PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE VALSARTAN.
Un nuevo compuesto de sal de un ácido orgánico del éster de N-[(2''-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina con la fórmula (IV),
en la que R 1 representa alquilo C 1-C 4 seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, 2metilpropilo o bencilo; S representa un ácido orgánico seleccionado entre ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico, ácido málico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido ftálico, ácido tereftálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido trifluoroacético, ácido ascórbico
Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W06000220IN.
Solicitante: ALEMBIC LIMITED.
Nacionalidad solicitante: India.
Dirección: ALEMBIC ROAD,VADODARA 390003, GUJARAT.
Inventor/es: SONI,ROHIT,RAVIKANT, VASOYA,SANJAY,LAKHABHAI, GHOTIKAR,RAVINDRA,CHARUDATTA, PANDEY,ANAND,KUMAR, SHAH,HETAL,REMESHCHANDRA.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 2 de Septiembre de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07C255/58 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 255/00 Nitrilos de ácidos carboxílicos (cianógeno o sus compuestos C01C 3/00). › que contienen grupos ciano y átomos de nitrógeno unidos por enlaces sencillos y no estando unidos a otro heteroátomo, unidos a la estructura carbonada.
- C07D257/04 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 257/00 Compuestos heterocíclicos que contienen cuatro átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo. › Ciclos de cinco miembros.
Clasificación PCT:
- A61K31/395 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen el nitrógeno como heteroátomo de un ciclo, p. ej. guanetidina o rifamicina.
- C07C253/34 C07C […] › C07C 253/00 Preparación de nitrilos de ácidos carboxílicos (de cianógeno o sus compuestos C01C 3/00). › Separación; Purificación.
- C07C255/58 C07C 255/00 […] › que contienen grupos ciano y átomos de nitrógeno unidos por enlaces sencillos y no estando unidos a otro heteroátomo, unidos a la estructura carbonada.
- C07D257/04 C07D 257/00 […] › Ciclos de cinco miembros.
Fragmento de la descripción:
Procedimiento para la preparación de Valsartan.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un nuevo compuesto de la sal de un ácido orgánico del éster de N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina con la fórmula (IV), que es útil como compuesto intermedio para la preparación de Valsartan con la fórmula (I), conocido químicamente como (S)-N-(1-carboxi-2-metilprop-1-il)-N-pentanoil-N-[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]amina. El Valsartan es útil como antihipertensivo. La presente invención también se refiere a un procedimiento para la preparación de Valsartan usando un nuevo compuesto intermedio con la fórmula (IV)
en la que R1 representa alquilo C1-C4 seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, 2-metilpropilo o bencilo y S representa un ácido orgánico seleccionado entre ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico, ácido málico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido ftálico, ácido tereftálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido trifluoroacético, ácido ascórbico y similares.
Antecedentes de la invención y técnica anterior
El Valsartan pertenece al grupo de antagonistas de la angiotensina II que son útiles en el tratamiento de la hipertensión, ansiedad, glaucoma y ataques cardíacos. El Valsartan es un antagonista específico de la angiotensina II oralmente activo que actúa sobre el subtipo del receptor AT1. Es útil en la regulación de la presión sanguínea elevada y de la insuficiencia cardiaca.
(Esquema pasa a página siguiente)
El procedimiento para la preparación de Valsartan se describe en la patente de EE.UU. Nº 5.339.578 como se muestra con el diagrama esquemático en el Esquema I:
Esquema I
La síntesis supone la conversión de 4-bromometil-2'-cianobifenilo con la fórmula (A) al carbaldehído con la fórmula (C). Además, se condensa con el éster metílico de L-valina con la fórmula (D) en condiciones reductoras para dar el éster metílico de N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina con la fórmula (E), que se purifica por cromatografía súbita. La reacción del compuesto con la fórmula (E) con cloruro de n-valeroilo con la fórmula (F) en presencia de trietilamina da el éster metílico de N-valeril-N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valine con la fórmula (G). Después de la purificación por cromatografía súbita, el compuesto con la fórmula (G) se cicla en presencia de azida de tributilestaño en xileno y se convierte a Valsartan (I) en presencia de hidróxido sódico.
La condensación del éster metílico de L-valina y carbaldehído requiere un reactivo como cianoborohidruro sódico, que es caro. Además, el procedimiento implica la purificación de compuestos intermedios por cromatografía súbita, que es largo y tedioso y difícil de adoptar a escala comercial.
Según otra forma de realización dada en la patente de EE.UU. Nº 5.339.578, el compuesto de carbaldehído (C) se condensa con la sal tosilato del éster bencílico de L-valina en presencia de cianoborohidruro sódico para dar el análogo del éster bencílico del compuesto con la fórmula (E).
Este compuesto se purifica convirtiéndolo en su sal de clorhidrato y a continuación rompiendo la sal de clorhidrato con bicarbonato sódico. A continuación el compuesto purificado se hace reaccionar con cloruro de n-valeroilo y se cicla con azida de tributilestaño en xileno. La hidrogenación posterior usando un catalizador de carbono sobre paladio da el Valsartan (I).
La otra aproximación para la síntesis de Valsartan se describe en la descripción general de Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4 (1), 1994 como se muestra a continuación en el Esquema II:
Esquema II
Síntesis de antagonistas de angiotensina II derivados de aminoácidos
en el que R es -CH(CH3)2 en el esquema anterior representa Valsartan (I). Así, la condensación del compuesto de halometilbifenilo derivado con el éster de L-valina es una de las etapas importantes para la síntesis de Valsartan. Nosotros observamos que la condensación del compuesto con la fórmula (II) con el éster de L-valina con la fórmula (III) genera el 6-10% en p/p aproximadamente de impureza dimérica no deseada con la fórmula (IVb) junto con el compuesto deseado con la fórmula (IVa) como se muestra en el Esquema III. Esto da como resultado un mal rendimiento y una mala calidad del producto y requiere una etapa de purificación adicional.
Esquema III
Por tanto, existe la necesidad de tener un procedimiento simple, fácil de manejar y rentable para la preparación de Valsartan y de sus compuestos intermedios. Además, también es necesario preparar su compuesto intermedio (IVa), sustancialmente exento de su impureza dimérica con la fórmula (IVb).
Los inventores de la presente invención han encontrado de manera sorprendente que la impureza dimérica con la fórmula (IVb) se puede eliminar fácilmente del compuesto deseado con la fórmula (IVa) convirtiéndolo en la sal orgánica con la fórmula (IV), que se puede condensar directamente con cloruro de n-valeroilo sin purificación adicional. Así, se puede evitar una técnica de separación tediosa como la cromatografía en columna. El compuesto con la fórmula (IV) es estable y de naturaleza no higroscópica. El uso del compuesto (IV) en la síntesis de Valsartan da como resultado una calidad de producto mejorada que contiene menos porcentaje de impurezas.
También observamos que sorprendentemente la condensación del compuesto con la fórmula (IV) con cloruro de n-valeroilo con la fórmula (F) tiene lugar fácil y rápidamente en presencia de una base y agua, opcionalmente en presencia de un disolvente orgánico para dar el compuesto con la fórmula (VI). El compuesto en bruto con la fórmula (VI) se puede usar sin purificación adicional para dar Valsartan (I).
Objetos de la invención
El objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento mejorado para la preparación de Valsartan con la fórmula (I).
Otro objeto de la invención es proporcionar un nuevo compuesto con la fórmula (IV) y el procedimiento de su preparación.
Otro objeto más de la presente invención es proporcionar un procedimiento para la preparación de Valsartan usando un nuevo compuesto intermedio, que es simple y fácil de manejar y rentable.
Resumen de la invención
Por consiguiente, el aspecto principal de la presente invención se refiere a un nuevo compuesto de la sal de un ácido orgánico del éster de N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina con la fórmula (IV),
en la que R1 representa alquilo C1-C4 seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, 2-metilpropilo o bencilo y S representa un ácido orgánico seleccionado entre ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico, ácido málico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido ftálico, ácido tereftálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido trifluoroacético, ácido ascórbico y similares.
Según otro aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de la sal de un ácido orgánico del éster de N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina con la fórmula (IV) que comprende:
(a) la reacción del 4-halometil-2'-cianobifenilo con la fórmula (II)
en la que X representa un halógeno seleccionado entre Cl o Br, con el derivado del éster...
Reivindicaciones:
1. Un nuevo compuesto de sal de un ácido orgánico del éster de N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina con la fórmula (IV),
en la que R1 representa alquilo C1-C4 seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, 2-metilpropilo o bencilo; S representa un ácido orgánico seleccionado entre ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico, ácido málico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido ftálico, ácido tereftálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido trifluoroacético, ácido ascórbico.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 representa metilo o etilo o bencilo; S representa ácido oxálico.
3. Un procedimiento para la preparación de la sal de un ácido orgánico del éster de N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina con la fórmula (IV) que comprende:
(a) la reacción del 4-halometil-2'-cianobifenilo con la fórmula (II)
en la que X representa un halógeno seleccionado entre Cl o Br, con el derivado del éster de L-valina con la fórmula (III)
en la que R1 representa alquilo C1-C4 seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, 2-metilpropilo o bencilo; en presencia de una base y un disolvente, opcionalmente en presencia de un catalizador; para formar el derivado del éster de N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina con la fórmula (IVa)
en la que R1 representa alquilo C1-C4 seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, 2-metilpropilo o bencilo.
(b) el tratamiento del derivado del éster de N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina con la fórmula (IVa) con un ácido orgánico para obtener un compuesto con la fórmula (IV)
en la que R1 representa alquilo C1-C4 seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, 2-metilpropilo o bencilo; S representa un ácido orgánico seleccionado entre ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico, ácido málico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido ftálico, ácido tereftálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido trifluoroacético, ácido ascórbico.
4. Un procedimiento según la reivindicación 3, en el que R1 representa metilo o etilo o bencilo; X representa Br, y S representa ácido oxálico.
5. Un procedimiento según la reivindicación 3, en el que la base en la etapa (a) se selecciona entre una base orgánica, una base inorgánica o sus mezclas.
6. Un procedimiento según la reivindicación 5, en el que la base se selecciona entre hidróxido sódico, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio, bicarbonato sódico, bicarbonato de potasio, carbonato sódico, carbonato de potasio, carbonato de cesio, metóxido sódico, metóxido de potasio, etóxido sódico, etóxido de potasio, terc-butóxido de potasio, amoniaco, trietilamina, piridina.
7. Un procedimiento según la reivindicación 6, en el que la base es preferentemente carbonato sódico o carbonato de potasio.
8. Un procedimiento según la reivindicación 3, en el que el catalizador en la etapa (a) es un haluro de un metal alcalino seleccionado entre yoduro sódico o yoduro de potasio.
9. Un procedimiento según la reivindicación 3, en el que el disolvente en la etapa (a) se selecciona entre dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, xileno, tolueno, un hidrocarburo halogenado tal como dicloruro de metileno, dicloruro de etileno o cloroformo, un alcohol tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terc-butanol, alcohol n-amílico, alcohol isoamílico o alcohol terc-amílico.
10. Un procedimiento según la reivindicación 9, en el que el disolvente es acetonitrilo.
11. Un procedimiento según la reivindicación 3, en el que el ácido orgánico en la etapa (b) se selecciona entre ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico, ácido málico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido ftálico, ácido tereftálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido trifluoroacético, ácido ascórbico.
12. Un procedimiento según la reivindicación 11, en el que el ácido orgánico es ácido oxálico.
13. Un procedimiento según la reivindicación 3, en el que la etapa (b) se lleva a cabo opcionalmente en presencia de un disolvente seleccionado entre agua, metanol, etanol, propanol, isopropanol, terc-butanol, tolueno, n-hexano, o-xileno, n-heptano, dicloruro de metileno, dicloruro de etileno, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo o sus mezclas.
14. Un procedimiento según la reivindicación 13, en el que dicho disolvente es o-xileno, agua o sus mezclas.
15. Un procedimiento para la preparación de (S)-N-(1-carboxi-2-metilprop-1-il)-N-pentanoil-N-[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]amina (Valsartan) con la fórmula I que comprende:
(a) la reacción del 4-halometil-2'-cianobifenilo con la fórmula (II)
en la que X representa un halógeno seleccionado entre Cl o Br, con el derivado del éster de L-valina con la fórmula (III)
en la que R1 representa alquilo C1-C4 seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, 2-metilpropilo o bencilo; en presencia de una base y un disolvente, opcionalmente en presencia de un catalizador; para formar el derivado del éster de N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina con la fórmula (IVa)
en la que R1 representa alquilo C1-C4 seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, 2-metilpropilo o bencilo;
(b) el tratamiento del derivado del éster de N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina con la fórmula (IVa) con un ácido orgánico para obtener un compuesto con la fórmula (IV)
en la que R1 representa alquilo C1-C4 seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, 2-metilpropilo o bencilo; S representa un ácido orgánico seleccionado entre ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico, ácido málico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido ftálico, ácido tereftálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido trifluoroacético, ácido ascórbico;
(c) la acilación del compuesto con la fórmula (IV) con el haluro de valeroilo con la fórmula (V)
en la que X es un halógeno seleccionado entre Cl o Br, en presencia de una base y agua, opcionalmente en un disolvente orgánico; para obtener el compuesto con la fórmula (VI)
en la que R1 representa alquilo C1-C4 seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, 2-metilpropilo o bencilo;
(d) la conversión del compuesto con la fórmula (VI) para obtener el compuesto con la fórmula (I) mediante un procedimiento tal como se describe en el presente documento o mediante el procedimiento convencional.
16. Un procedimiento según la reivindicación 15, en el que dicha base en la etapa (a) se selecciona entre una base orgánica, una base inorgánica o sus mezclas.
17. Un procedimiento según la reivindicación 16, en el que la base se selecciona entre hidróxido sódico, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio, bicarbonato sódico, bicarbonato de potasio, carbonato sódico, carbonato de potasio, carbonato de cesio, metóxido sódico, metóxido de potasio, etóxido sódico, etóxido de potasio, terc-butóxido de potasio, amoniaco, trietilamina, piridina.
18. Un procedimiento según la reivindicación 17, en el que la base en la etapa (a) es preferentemente carbonato sódico o carbonato de potasio.
19. Un procedimiento según la reivindicación 15, en el que dicho catalizador en la etapa (a) es un haluro de un metal alcalino seleccionado entre yoduro sódico o yoduro de potasio.
20. Un procedimiento según la reivindicación 15, en el que dicho disolvente en la etapa (a) se selecciona entre dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, xileno, tolueno, un hidrocarburo halogenado tal como dicloruro de metileno, dicloruro de etileno o cloroformo, un alcohol tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terc-butanol, alcohol n-amílico, alcohol isoamílico o alcohol terc-amílico.
21. Un procedimiento según la reivindicación 20, en el que el disolvente es acetonitrilo.
22. Un procedimiento según la reivindicación 15, en el que dicho ácido orgánico en la etapa (b) se selecciona entre ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico, ácido málico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido ftálico, ácido tereftálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido trifluoroacético, ácido ascórbico.
23. Un procedimiento según la reivindicación 22, en el que el ácido orgánico es ácido oxálico.
24. Un procedimiento según la reivindicación 15, en el que la etapa (b) se lleva a cabo opcionalmente en presencia de un disolvente seleccionado entre agua, metanol, etanol, propanol, isopropanol, terc-butanol, tolueno, n-hexano, o-xileno, n-heptano, dicloruro de metileno, dicloruro de etileno, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo o sus mezclas.
25. Un procedimiento según la reivindicación 24, en el que dicho disolvente es o-xileno, agua o sus mezclas.
26. Un procedimiento según la reivindicación 15, en el que dicha base en la etapa (c) se selecciona entre hidróxido sódico, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio, bicarbonato sódico, bicarbonato de potasio, carbonato sódico, carbonato de potasio, carbonato de cesio, metóxido sódico, metóxido de potasio, etóxido sódico, etóxido de potasio, terc-butóxido de potasio, amoniaco, trietilamina, piridina.
27. Un procedimiento según la reivindicación 26, en el que la base es bicarbonato sódico o bicarbonato de potasio.
28. Un procedimiento según la reivindicación 15, en el que dicho disolvente orgánico en la etapa (c) se selecciona del grupo constituido por dicloruro de metileno, cloroformo, dicloruro de etileno, o-xileno, tolueno, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido.
29. Un procedimiento según la reivindicación 28, en el que dicho disolvente orgánico es o-xileno.
30. Una sal de un ácido orgánico del éster de N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina con la fórmula (IV), sustancialmente exenta de la impureza dimérica con la fórmula (IVb).
31. Uso de una nueva sal de un ácido orgánico del éster de N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina con la fórmula (IV)
en la que R1 representa alquilo C1-C4 seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, 2-metilpropilo o bencilo;
S representa un ácido orgánico seleccionado entre ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico, ácido málico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido ftálico, ácido tereftálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido trifluoroacético, ácido ascórbico; en la síntesis de Valsartan (I).
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