PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE PARTICULAS.

Procedimiento para la preparación de partículas.La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de partículas micrónicas que comprende introducir en el recipiente de formación de partículas una solución de un soluto en un disolvente,

y un fluido comprimido en condiciones supercríticas, en donde el recipiente en el que se forman las partículas se encuentra a una presión comprendida entre la presión atmosférica y 15 bares. Las partículas obtenidas presentan un tamaño reducido, una distribución de tamaño estrecha, y una baja aglomeración. Además se pueden preparar partículas con una buena fluidez a partir de productos, por ejemplo principios activos farmacéuticos y/o excipientes, con una temperatura de transición vítrea baja

Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P200702724.

Solicitante: ACTIVERY BIOTECH, S.L.

Nacionalidad solicitante: España.

Provincia: NAVARRA.

Inventor/es: KORDIKOWSKI,ANDREAS, SAEZ MUÑOZ,CRISTINA.

Fecha de Solicitud: 17 de Octubre de 2007.

Fecha de Publicación: .

Fecha de Concesión: 2 de Febrero de 2011.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • B01J2/04 TECNICAS INDUSTRIALES DIVERSAS; TRANSPORTES.B01 PROCEDIMIENTOS O APARATOS FISICOS O QUIMICOS EN GENERAL.B01J PROCEDIMIENTOS QUÍMICOS O FÍSICOS, p. ej. CATÁLISIS O QUÍMICA DE LOS COLOIDES; APARATOS ADECUADOS. › B01J 2/00 Procedimientos o dispositivos para la granulación de sustancias, en general; Tratamiento de materiales particulados para hacer que fluyan libremente, en general, p. ej. haciéndolos hidrófobos. › en un medio gaseoso.

Clasificación PCT:

  • B01J2/04 B01J 2/00 […] › en un medio gaseoso.
PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE PARTICULAS.

Fragmento de la descripción:

Procedimiento para la preparación de partículas.

Campo de la técnica

La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de partículas micrónicas en el que se emplea un fluido comprimido en condiciones supercríticas.

Estado de la técnica anterior

La tecnología de los fluidos en condiciones supercríticas se emplea desde hace décadas en muchos campos de la técnica como por ejemplo en la industria alimentaria, en la fabricación de pigmentos y polímeros, y en la industria farmacéutica.

En este último campo se ha empleado ampliamente para la extracción de principios activos naturales, en la esterilización de productos, y en la preparación de partículas de principios activos, solos o combinados con excipientes.

En el artículo de M. Perrut et al., Particle design using supercritical fluids: Literature and patent survey, J. Sup. Fluids, 2001, 20, 179-219, se describen diferentes métodos desarrollados para la preparación de partículas en los que se emplean fluidos en condiciones supercríticas.

A pesar de la existencia de procedimientos convencionales para la preparación de partículas de pequeño tamaño, por ejemplo la molienda, estos procedimientos basados en fluidos supercríticos han recibido una atención considerable porque generalmente permiten obtener partículas micrónicas o submicrónicas homogéneas, con un buen control del tamaño y de la morfología de los polvos, y además los polvos obtenidos están libres de disolventes.

El procedimiento RESS (del inglés Rapid Expansión of Supercritical Solutions) consiste en la disolución del producto en el fluido supercrítico y la despresurización rápida de la solución a través de una boquilla apropiada, que provoca una nucleación extremadamente rápida del producto, y la obtención de un material altamente disperso. Este procedimiento es conocido desde hace tiempo, y es atractivo debido a la ausencia de disolvente orgánico. No obstante, solamente es aplicable a compuestos poco polares que presentan una solubilidad razonable en el fluido supercrítico, y además la expansión rápida de la solución supercrítica a través de la boquilla puede producir la congelación del líquido supercrítico y la obstrucción de dicha boquilla.

El procedimiento GAS o SAS (del inglés Gas o Supercritical fluid Anti-Solvent) consiste en reducir el poder disolvente de un disolvente líquido polar en el cual se encuentra disuelto el sustrato mediante la saturación con un fluido en condiciones supercríticas, por ejemplo anhídrido carbónico, lo que provoca la recristalización o precipitación del sustrato.

En función de la morfología de las partículas deseada, este procedimiento GAS se puede implementar de distintas formas:

- En el procedimiento ASES (del inglés Aerosol Solvent Extraction System) se pulveriza una solución de un sustrato o sustratos en un disolvente orgánico en el interior de un recipiente que contiene un fluido en condiciones supercríticas. Mediante este procedimiento se obtienen micro- o nanopartículas.

- El procedimiento SEDS (del inglés Solution Enhanced Dispersión by Supercritical fluids) consiste en la co-pulverización de la solución de sustrato y de una corriente de fluido supercrítico a través de unas boquillas apropiadas. De este modo se obtiene una mezcla íntima entre el fluido supercrítico y la solución, que conduce a la formación de las partículas.

La operación crucial del procedimiento GAS es la mezcla de la solución y del fluido supercrítico. Para obtener una mezcla íntima y rápida se requiere una dispersión de la solución en forma de pequeñas gotitas en el fluido supercrítico. En el estado de la técnica se han propuesto dispositivos diferentes para inyectar la solución y el fluido supercrítico en un recipiente de formación de partículas con objeto de obtener una buena mezcla.

En el procedimiento PGSS (del inglés Particles from Gas-Saturated Solutions o Suspensions) se añade un líquido supercrítico a una mezcla de sustrato y polímero fundido, y a continuación la mezcla se despresuriza rápidamente a través de una boquilla, con lo que se provoca la formación de partículas.

En la solicitud de patente ES-A-2170008 se describe el procedimiento DELOS (del inglés Depressurization of an Expanded Liquid Orgartic Solution) empleado para la preparación de partículas sólidas finamente divididas de un sustrato. En dicho procedimiento se prepara una solución homogénea del sustrato en una mezcla de un disolvente y anhídrido carbónico a una presión y a una temperatura elevada, que actúa como co-solvente. Las partículas se forman al despresurizar la solución a presión atmosférica, debido a la evaporación del anhídrido carbónico y al consiguiente enfriamiento brusco de la solución, que conduce a una nucleación en toda la masa.

Se ha observado que el procedimiento DELOS no resulta apropiado para aquellos sustratos que presentan una solubilidad insuficiente en la mezcla de disolvente y fluido supercrítico en las condiciones de presión y temperatura requeridas para llevar a cabo dicho procedimiento (por ejemplo una combinación de nifedipino y polivinilpirrolidona). También se ha observado que habitualmente el rendimiento es insuficiente, ya que la recuperación de las partículas se ve dificultado por las bajas temperaturas alcanzadas durante la despresurización.

En la solicitud de patente WO-A-02/068107 se describe un método para la preparación de micropartículas, particularmente de proteínas, que se basa en el procedimiento GAS, es decir, se emplean las propiedades anti-solvente del fluido supercrítico para producir la precipitación de las partículas. Dicho procedimiento comprende la introducción separada de una solución de un sustrato en un disolvente y de un fluido supercrítico en un recipiente que se encuentra a una presión comprendida entre 80 y 120 bares y a una temperatura comprendida entre 35ºC y 50ºC.

En la solicitud de patente WO-A-03/008082 se describe una modificación del procedimiento SEDS que comprende la introducción en el recipiente de formación de partículas, a través de conductos separados de una solución del sustrato en un disolvente, y un fluido anti-solvente en estado comprimido, en un recipiente de formación de partículas cuya presión es superior a 74 bares.

Se ha observado que las partículas obtenidas con este procedimiento SEDS modificado están fuertemente aglomeradas y presentan una distribución de tamaño poco uniforme. Además, dicho procedimiento no resulta apropiado para aquellas substancias plastificables, como por ejemplo la polivinilpirrolidona, que licua a presiones moderadamente elevadas.

Por tanto, es necesario disponer de un procedimiento mejorado que supere los inconvenientes de los procedimientos descritos en el estado de la técnica y que permita preparar partículas con una distribución más homogénea del tamaño, y con una aglomeración reducida, así como preparar productos con una buena fluidez a partir de principios activos y/o excipientes con una baja temperatura de transición vítrea en estado amorfo, que en condiciones de procedimientos descritos en el estado de la técnica resultan productos plastificados. Entre dichos principios activos se pueden mencionar griseofulvina, ibuprofeno, lovastatina y simvastatina, entre otros. Así como los excipientes: polivinilpirrolidona (PVP), polietilenglicol, aspartamo, maltitol, dipalmitoilfosfatidilcolina, diestearilfosfatidilcolina, o vitamina E entre otros.

Objeto de la invención

Los autores de esta invención han descubierto un nuevo procedimiento para preparar partículas micrónicas que permite obtener las con unas características mejoradas, y que resulta apropiado para preparar partículas con una buena fluidez a partir de principios activos y/o excipientes con una baja temperatura de transición vítrea.

El objeto de la invención es un procedimiento para la preparación de partículas.

Descripción de las figuras

Figura 1

En la Figura 1 se presenta un diagrama esquemático de un equipo apropiado para llevar a cabo el procedimiento de invención, y que incluye los siguientes elementos técnicos:

- (1) recipiente que contiene el fluido comprimido en estado líquido.

- (2) intercambiador de calor para refrigerar el fluido comprimido.

- (3) bomba de alta presión.

...

 


Reivindicaciones:

1. Procedimiento para la preparación de partículas de la invención comprende introducir en el recipiente de formación de partículas a través de conductos separados:

1) un flujo de un fluido comprimido en condiciones supercríticas, y

2) un flujo de una solución de un soluto en un disolvente,

y recoger las partículas formadas,

en donde:

i.la presión de entrada del fluido comprimido en el recipiente de formación de partículas está comprendida entre 1,01 y 9 veces la presión crítica del mismo expresada en bares, ii.la temperatura de entrada del fluido comprimido en el recipiente de formación de partículas está comprendida entre 1,01 y 4 veces la temperatura crítica del mismo expresada en grados Kelvin, iii.el ángulo formado por los ejes de cada uno de los flujos está comprendido entre 0º y 180º, iv.la entrada de la solución de soluto tiene lugar dentro de la línea central del chorro del fluido comprimido, v.la temperatura en el recipiente de formación de las partículas está comprendida entre 0,8 y 1,25 veces la temperatura crítica del fluido comprimido expresada en grados Kelvin,

caracterizado porque el recipiente de formación de partículas se encuentra a una presión comprendida entre la presión atmosférica y 15 bares.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el fluido comprimido se selecciona entre el grupo formado por anhídrido carbónico, nitrógeno, óxido nitroso, propano, pentano, acetona, éter dietílico, trifluorometano, clorodifluorometano, agua, amoníaco, y etanol.

3. Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado porque el fluido comprimido es anhídrido carbónico.

4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la presión de entrada del fluido comprimido en el recipiente de formación de partículas está comprendida entre 1,1 y 7 veces su presión crítica expresada en bares.

5. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque la presión está comprendida entre 1,3 y 5 veces su presión crítica expresada en bares.

6. Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque la presión está comprendida entre 1,5 y 2,5 veces su presión crítica expresada en bares.

7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la temperatura de entrada del fluido comprimido en el recipiente de formación de partículas está comprendida entre 1,05 y 2,5 veces su temperatura crítica expresada en grados Kelvin.

8. Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque la temperatura está comprendida entre 1,1 y 1,5 veces su temperatura crítica expresada en grados Kelvin.

9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el soluto es un principio activo farmacéutico, un excipiente farmacéuticamente aceptable, una combinación de principios activos, una combinación de excipientes, o una mezcla de ellos.

10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque el ángulo formado por los ejes de cada uno de los flujos está comprendido entre 0º y 100º.

11. Procedimiento según la reivindicación 11, caracterizado porque el ángulo está comprendido entre 85º y 95º.

12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque la temperatura en el recipiente de formación de partículas está comprendida entre 0,96 y 1,12 veces la temperatura crítica del fluido comprimido expresada en grados Kelvin.

13. Procedimiento según la reivindicación 13, caracterizado porque la temperatura está comprendida entre 1,0 y 1,09 veces la temperatura crítica del fluido comprimido expresada en grados Kelvin.

14. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque la presión en el recipiente de formación de partículas está comprendida entre la presión atmosférica y 10 bares.

15. Procedimiento según la reivindicación 15, caracterizado porque la presión está comprendida entre la presión atmosférica y 5 bares.


 

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