PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE HIDROXITIROSOL.

Procedimiento para la preparación de hidroxitirosol, caracterizado por hacer reaccionar 4cloroacetil-catecol con un formiato metálico y ácido fórmico en una disolución acuosa,

e hidrogenar catalíticamente el 4-hidroxiacetil-catecol obtenido en presencia de un catalizador de metal precioso, preferiblemente sobre un soporte sólido

El 2-(3,4-dihidroxifenil)-etanol (hidroxitirosol) es el miembro principal del grupo de compuestos fenólicos presentes en el aceite de oliva en una cantidad de alrededor de 4,2 mg/100 g de aceite virgen extra, y de alrededor de 0,5 mg/100 g de aceite refinado. Los compuestos fenólicos actúan sinérgicamente con respecto a sus propiedades antioxidantes, y contribuyen en un grado elevado a las propiedades nutritivas valiosas del aceite de oliva.

El hidroxitirosol ha atraído un gran interés durante los últimos años a la vista de sus efectos farmacológicos interesantes. Tiene un posible papel favorable en enfermedades cardiovasculares, podría reducir la peroxidación lipídica en microsomas hepáticos, y puede tener un potente efecto antiinflamatorio. Estos efectos lo hacen, así como a sus ésteres farmacológicamente aceptables, ingredientes valiosos de las composiciones farmacéuticas y alimentarias (documento EP 1 516 866).

Hasta ahora, el hidroxitirosol se produce a partir de olivos, particularmente sus frutos o sus hojas, y está en el mercado como extractos líquidos o en polvo de oliva, por ejemplo con la marca HIDROX™. Se puede preparar sintéticamente por reducción de ácido (3,4-dihidroxifenil)-acético con, por ejemplo, LiAlH4 (Baraldi, P.G. et al., Liebigs Ann. Chem. 83, 684-686, [1983]), con (trimetilsilil)diazometano y NaBH4 (Bai, C. et al., J. Agric. Food Chem. 46, 3998-4001 [1998]) o con boronato de tetrabutilamonio (Tuck, K. L. et al., J. Agric. Food Chem. 48, 4087-4090 [2000]), o de su éster metílico con LiAlH4 (Verhe, R. et al., Bull. de Liaison - Groupe Polyphenols 16(2), 237-244 [1992]) que nuevamente se puede obtener mediante esterificación de ácido (3,4-dihidroxifenil)-acético (véase Bai, más arriba). El ácido (3,4-dihidroxifenil)-acético se puede preparar a partir de ácido 3,4-dihidroximandélico, el cual es obtenible a partir del catecol y ácido glioxílico, como se describe, por ejemplo, por Bjørsvik et al. (Org. Process Res. & Development 49, 537-543 [2000]).

Ahora se ha encontrado un nuevo enfoque técnicamente atractivo y económicamente eficaz para el hidroxitirosol partiendo de 4-cloroacetil-catecol vía 4-hidroxiacetil-catecol. El 4-cloroacetil-catecol está comercialmente disponible, o se puede obtener a partir de catecol según, por ejemplo, Schayer, R.W.

(J. Am. Chem. Soc. 74, 2441 [1952]) o Levin, N. y Hartung, W.H. (J. Org. Chem. 7,408-415 [1942]).

Aunque la hidrogenación catalítica de grupos oxo bencílicos a grupos metilénicos es bien conocida, es interesante señalar que aunque el hidroxitirosol es un compuesto de gran interés, hasta ahora su preparación a partir de 4-hidroxiacetil-catecol mediante hidrogenación catalítica no ha sido descrita y hasta ahora no se ha tenido en cuenta.

La preparación de 4-hidroxiacetil-catecol a partir de 4-cloroacetil-catecol se ha descrito por Tozuka, H. et al. (J. Wood Sci. 51, 48-59 [2005]). Sin embargo, esta reacción se lleva a cabo en dos etapas, vía el triacetato, en más de 40 horas, y con un rendimiento de sólo 65%. En consecuencia, el propio 4-cloroacetil-catecol no es recomendable como material de partida para una síntesis técnicamente atractiva de hidroxitirosol. Según la presente invención, ahora se ha encontrado que el 4-hidroxiacetilcatecol se puede obtener con un rendimiento de alrededor de 95% en un período de tiempo más corto a partir de 4-cloroacetil-catecol en una reacción de una sola etapa, haciendo reaccionar este último con un formiato de metal y ácido fórmico en una disolución acuosa que puede contener opcionalmente un alcanol inferior. La posibilidad de hidrogenación de 4-hidroxiacetil-catecol en presencia de cantidades catalíticas de un catalizador de metal precioso representa un nuevo enfoque atractivo para la síntesis química de hidroxitirosol, en comparación con el uso de cantidades estequiométricas más un exceso de hidruros metálicos complejos caros, tales como NaBH4, LiBH4 o LiAlH4, en la síntesis de la técnica anterior.

Por lo tanto, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de hidroxitirosol haciendo reaccionar 4-cloroacetil-catecol con un formiato metálico y ácido fórmico en una disolución acuosa hasta 4-hidroxiacetil-catecol, seguido de la hidrogenación catalítica del 4-hidroxiacetilcatecol obtenido en presencia de un catalizador de metal precioso en un soporte.

Sin embargo, la presente invención también se refiere a las dos etapas de reacción separadamente, es decir, por un lado al proceso para la preparación de hidroxitirosol mediante hidrogenación catalítica de 4-hidroxiacetil-catecol con un catalizador de metal precioso sobre un soporte, y por otro lado a la reacción de 4-cloroacetil-catecol con un formiato metálico y ácido fórmico en un disolvente acuoso para dar 4-hidroxiacetil-catecol.

La escisión de un enlace de oxígeno de carbono bencílico es bien conocida para una persona de pericia en la técnica. Tal hidrogenolisis se efectúa normalmente con un catalizador de paladio soportado, por ejemplo Pd/C en un disolvente polar como agua, alcohol, o incluso ácido acético, y se afirma que está promovida por ácido (por ejemplo ácido perclórico) como se publica (P. N. Rylander: Catalytic hydrogenation over Platinum Metals, Academic Press 1967, página 449 y siguientes; o “The catalyst technical handbook” © 2005 Johnson Matthey Plc, página 29; o Ph. M. Manoury et al., J Med.

Comparada con los procedimientos publicados, la presente hidrogenación comprende varias diferencias

(1) En agua y otros disolventes polares como alcohol, la hidrogenolisis no tiene lugar. Ahora se ha encontrado que los disolventes no próticos de baja polaridad son muy adecuados, por ejemplo tbutil metil éter (TBME) o acetato de etilo. Pero también las condiciones estrictamente anhidras no son ideales. Los mejores resultados se encuentran cuando está presente una pequeña cantidad (por ejemplo alrededor de 1 mol) de agua.

(2) En presencia de ácidos fuertes, por ejemplo HClO4, H2SO4 o HCl, se forman grandes cantidades de subproductos. Los mejores resultados se obtuvieron en condiciones estrictamente libres de ácidos. Pero la presencia de base libre, por ejemplo, NaOH o bicarbonato sódico, retrasa

o incluso evita la reacción.

(3) La hidrogenolisis del oxígeno carbonilo también es posible con un catalizador de rutenio.

La hidrogenación de 4-hidroxiacetil-catecol se puede llevar a cabo en presencia de un disolvente húmedo de manera conocida per se, y se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un éster alquílico líquido de un ácido carboxílico, por ejemplo acetato de etilo, o un éter, por ejemplo un éter de di-alquilo de C1-5 o un éter cíclico con un anillo de 5 a 6 miembros, como THF, lo más preferible tercbutil-metil o terc-butil-etil éter, y en presencia de un catalizador de metal precioso, por ejemplo Pd o Ru, preferiblemente sobre un soporte sólido, lo más preferible en presencia de Pd/C o Ru/C, a una temperatura de 0 a 60ºC, preferiblemente de 30-50ºC, preferiblemente después de la evacuación a una presión de hidrógeno de al menos mayor que la presión de vapor del disolvente a la temperatura de hidrogenación. No es importante que el material de partida esté completamente disuelto al comienzo de la hidrogenolisis. La conversión completa también es posible cuando se trata una suspensión de 4hidroxiacetil-catecol en un disolvente con hidrógeno en presencia de un catalizador de metal precioso. La presión es preferiblemente desde la normal, es decir, presión atmosférica, hasta 10 bares o superior.

La transformación de 4-cloroacetil-catecol en 4-hidroxiacetil-catecol se logra fácilmente con rendimiento elevado mediante la reacción de 4-cloroacetil-catecol con un formiato metálico, preferiblemente un metal alcalino o alcalino-térreo, lo más preferible formiato de sodio, y ácido fórmico en una disolución acuosa, que contiene opcionalmente un alcanol inferior, es decir, un alcanol de C1-5, preferiblemente etanol. Sin embargo, el disolvente más preferido es agua. El 4-hidroxiacetil-catecol se puede aislar de la mezcla de reacción mediante filtración, opcionalmente tras la acidificación con ácido clorhídrico hasta un pH de alrededor de 1 a 0 y cristalización a partir de la disolución enfriada. Para mejorar el rendimiento y pureza, se recomienda el tratamiento del licor madre y la recristalización en agua. Un aislamiento alternativo del producto se puede lograr mediante extracción de la mezcla de reacción enfriada (aprox. 30ºC) opcionalmente tras la acidificación con ácido clorhídrico... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de hidroxitirosol, caracterizado por hacer reaccionar 4cloroacetil-catecol con un formiato metálico y ácido fórmico en una disolución acuosa, e hidrogenar catalíticamente el 4-hidroxiacetil-catecol obtenido en presencia de un catalizador de metal precioso,

5 preferiblemente sobre un soporte sólido.

2. Procedimiento para la preparación de hidroxitirosol, caracterizado por hidrogenar catalíticamente 4-hidroxiacetil-catecol en presencia de un catalizador de metal precioso, preferiblemente sobre un soporte sólido.

3. Procedimiento para la preparación de 4-hidroxiacetil-catecol, caracterizado por hacer 10 reaccionar 4-cloroacetil-catecol con un formiato metálico y ácido fórmico en una disolución acuosa.

4. Un procedimiento según la reivindicación 1 o reivindicación 2, en el que el metal precioso es paladio o rutenio.

5. Un procedimiento según la reivindicación 1 o reivindicación 2, en el que el catalizador de metal precioso en un soporte es Pd/C o Ru/C.

15 6. Un procedimiento según la reivindicación 4 o reivindicación 5, en el que la hidrogenación se lleva a cabo en un éter de dialquilo de C1-5, preferiblemente terc-butil-metil o terc-butil-etil éter.

7. Un procedimiento según la reivindicación 4 o reivindicación 5, en el que la hidrogenación se lleva a cabo en un éster alquílico líquido, preferiblemente acetato de etilo.

8. Un procedimiento según la reivindicación 1 o reivindicación 3, en el que el disolvente es una 20 disolución acuosa de un alcanol de C1-5, o es agua.