La presente invención se dirige a un procedimiento para la obtención de ácido Zaragócico y derivados del mismo,

a los compuestos intermedios de esta síntesis y al uso de estos compuestos intermedios en la preparación del ácido Zaragócico

Procedimiento de obtención del ácido Zaragócico y derivados del mismo.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis del ácido Zaragócico y derivados del mismo, y a intermedios de dicha síntesis. También se refiere al uso de dichos intermedios en la síntesis del ácido Zaragócico.

Antecedentes de la invención

Los ácidos Zaragócicos [Nadin, A.; Nicolaou, K. C. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, 1622-1656] son una familia de productos naturales, de los cuales el primero que se aisló fue el ácido Zaragócico A (IA, Figura 1). Fue aislado simultáneamente entre los años 1991 y 1992 por tres grupos independientes: el grupo de Merck lo denominó ácido Zaragócico A, mientras que los grupos de Glaxo y de la Universidad de Tokio Noko/Mitsubishi Kasei Corporation lo denominaron escualestatina S1.

WO 93/16066 y WO 93/17557 describen el aislamiento de derivados de ácidos Zaragócicos a partir de distintos cultivos de hongos. Asimismo, se muestra la modificación química de los compuestos obtenidos y su utilidad como agentes reductores del nivel de colesterol. También en WO 94/04144 se divulgan diversos análogos de ácidos Zaragócicos, así como su actividad inhibitoria de la enzima escualeno sintasa.

Los ácidos Zaragócicos presentan en su estructura una agrupación bicíclica común 2,8-dioxabiciclo[3.2.1]octano (anillos A y B, Figura 1), la cual posee 6 estereocentros consecutivos (carbonos C3, C4, C5, C6, C7 y C1), tres de ellos cuaternarios (carbonos C1, C4 y C5). La diferencia estructural entre los miembros de la familia de los ácidos Zaragócicos radica en los diferentes sustituyentes R_y y R_x (ver Figura 2) que presentan en las posiciones C6 y C1, respectivamente, del esqueleto bicíclico común.

Debido a la importante actividad biológica que presentan, como agentes útiles en la reducción del colesterol, y a su elevada complejidad estructural, los ácidos Zaragócicos han atraído la atención de numerosos grupos de investigación. Hasta la fecha se han descrito en la literatura tres síntesis totales del ácido Zaragócico A (IA). Una desarrollada por Dr. Nicolaou [a) Nicolaou, K. C.; Yue, E. W.; Naniwa, Y.; De Riccardis, F.; Nadin, A.; Leresche, J. E.; La Greca, S.; Yang, Z. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1994, 33, 2184-2187; b) Nicolaou, K. C.; Nadin, A.; Leresche, J. E.; La Greca, S.; Tsuri, T.; Yue, E. W.; Yang, Z. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1994, 33, 2187-2190; c) Nicolaou, K. C.; Nadin, A.; Leresche, J. E.; Yue, E. W.; La Greca, S. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1994, 33, 2190-2191; d) Nicolaou, K. C.; Yue, E. W.; La Greca, S.; Nadin, A.; Yang, Z.; Leresche, J. E.; Tsuri, T.; Naniwa, Y. De Riccardis, F. Chem. Eur. J. 1995, 1, 467-494; e) Nicolaou, K. C.; Sorensen, E. J. Classics in Total Synthesis; VCH Publishers: New York, 1996. pp.: 673-709.], otra por el Dr. Heathcock [a) Stoermer, D.; Caron, S.; Heathcock, C. H. J. Org. Chem. 1996, 61, 9115-9125; b) Caron, S.; Stoermer, D.; Mapp, A. K.; Heathcock, C. H. J. Org. Chem. 1996, 61, 9126-9134]; y una del Dr. Tomooka [Tomooka, K.; Kikuchi, M.; Igawa, K.; Suzuki, M.; Keong, P. -H.; Nakai, T. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 4502-4505]. Del ácido Zaragócico C (IC) se han desarrollado cinco síntesis totales por los grupos del Dr. Carreira, [a) Carreira, E. M.; Du Bois, J. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 10825-10826; b) Carreira, E. M.; Du Bois, J. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 8106-8125], del Dr. Evans, [Evans, D. A.; Barrow, J. C.; Leighton, J. L.; Robichaud, A. J.; Sefkow, M. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 12111-12112], del Dr. Armstrong [a) Armstrong, A.; Jones, L. H.; Barsanti, P. A. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 3337-3340; b) Armstrong, A.; Barsanti, P. A.; Jones, L. H.; Ahmed, G. J. Org. Chem. 2000, 65, 7020-7032] y dos del Dr. Hashimoto [a) Kataoka, O.; Kitagaki, S.; Watanabe, N.; Kobayashi, J.; Nakamura, S.; Shiro, M.; Hashimoto, S. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2371-2374; b) Nakamura, S.; Hirata, Y.; Kurosaki, T.; Anada, M.; Kataoka, O.; Kitagaki, S.; Hashimoto, S. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5351-5355; a) Sato, H.; Nakamura, S.; Watanabe, N.; Hashimoto, S. Synlett 1997, 451-454; b) Nakamura, S.; Sato, H.; Hirata, Y.; Watanabe, N.; Hashimoto, S. Tetrahedron 2005, 61, 11078-11106; c) Nakamura, S. Chem. Pharm. Bull. 2005, 53, 1-10]).

Por otro lado, el grupo de Johnson a partir de cicloheptatrieno elaboró el esqueleto común de los ácidos Zaragócicos [Xu, Y.; Johnson, C. R. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 1117-1120].

Todas ellas presentan desventajas a la hora de su aplicación debido al elevado número de etapas que requieren, el bajo rendimiento y al elevado número de grupos protectores que requieren. Existe por tanto la necesidad de proporcionar un procedimiento de obtención de ácido zaragócico y derivados del mismo, el cual preferiblemente reuniera las siguientes características:

- utilizase pocos grupos protectores;

- sustratos de partida comerciales, asequibles y baratos;

- un número de etapas razonable;

- procedimientos experimentales no sofisticados; o

- un buen rendimiento final.

Compendio de la invención

Se ha encontrado ahora que siguiendo la secuencia sintética de la invención es posible obtener compuestos de fórmula (I) a partir de compuestos de fórmula (II) o (III) en un número reducido de pasos y elevado rendimiento. Dichos compuestos de fórmula (I) son versátiles intermedios en la preparación del ácido zaragócico y derivados del mismo de fórmula (XXVI), ya que contiene la estructura bicíclica 2,8-dioxabiciclo[3.2.1]octano, común a todos los ácidos zaragócicos, lo cual permite, a través de esta estructura común, acceder a los distintos derivados del ácido zaragócico conocidos.

Por tanto, un primer aspecto de la presente invención se dirige a un procedimiento para la obtención de un compuesto de fórmula (I), sus enantiómeros o mezclas de los mismos, caracterizado porque comprende reaccionar en medio ácido un compuesto de fórmula (II), sus enantiómeros o mezclas de los mismos, o un compuesto de fórmula (III), sus enantiómeros o mezclas de los mismos, o una mezcla de compuestos de fórmula (II) y (III).

Aspectos adicionales de la invención se dirigen a compuestos de fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIII), (VIIa), (VIIIb), (IX), (IXa), (IXb) (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV) y (XV), sus estereoisómeros, especialmente enantiómeros, o mezclas de los mismos, así como a sus procedimientos de obtención.

Un aspecto adicional de la presente invención se dirige a un procedimiento para la preparación del ácido zaragócico y derivados del mismo de fórmula (XXVI), sus estereoisómeros, especialmente enantiómeros, o mezclas de los mismos, caracterizado porque comprende las etapas

Un aspecto adicional de la presente invención se dirige al uso de un compuesto de fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIII), (VIIa), (VIIIb), (IX), (IXa), (IXb), (X), (XI), (XII), (XIII),...

1. Procedimiento para la obtención de un compuesto de fórmula (I), sus enantiómeros o mezclas de los mismos

en donde

caracterizado porque comprende reaccionar en medio ácido un compuesto de fórmula (II), sus enantiómeros o mezclas de los mismos, o un compuesto de fórmula (III), sus enantiómeros o mezclas de los mismos, o una mezcla de compuestos de fórmula (II) y (III)

en donde

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en donde R³ y R⁴ son iguales.

3. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R³, R⁴ y R⁵ son iguales, preferiblemente metilo.

4. Compuesto de fórmula (II), sus enantiómeros o mezclas de los mismos, tal y como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.

5. Compuesto de fórmula (III), sus enantiómeros o mezclas de los mismos, tal y como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.

6. Procedimiento para la síntesis de un compuesto de fórmula (II), sus enantiómeros o mezclas de los mismos, o de un compuesto de fórmula (III), sus enantiómeros o mezclas de los mismos, tal y como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque comprende la dihidroxilación de un compuesto de fórmula (IV), sus enantiómeros o mezclas de los mismos

en donde

7. Procedimiento según la reivindicación 6, en donde la dihidroxilación tiene lugar en presencia de OsO₄ o de RuCl₃.

8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 6 y 7, en donde un compuesto de fórmula (IVa), sus enantiómeros o mezclas de los mismos, se dihidroxila en presencia de RuCl₃ para dar un compuesto de fórmula (II), sus enantiómeros o mezclas de los mismos

en donde

9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 6 y 7, en donde un compuesto de fórmula (IVb), sus enantiómeros o mezclas de los mismos, se dihidroxila en presencia de RuCl₃ para dar un compuesto de fórmula (III), sus enantiómeros o mezclas de los mismos

en donde

10. Compuesto de fórmula (IV), (IVa) o (IVb) sus estereoisómeros, especialmente sus enantiómeros, o mezclas de los mismos tal y como se define en cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9.

11. Procedimiento para la síntesis de un compuesto de fórmula (IV), sus estereoisómeros, especialmente sus enantiómeros, o mezclas de los mismos, que comprende el tratamiento en medio ácido de un compuesto de fórmula (V), sus estereoisómeros, especialmente sus enantiómeros, o mezclas de los mismos

en donde

12. Procedimiento según la reivindicación 11, en donde un compuesto de fórmula (V), sus estereoisómeros, especialmente sus enantiómeros, o mezclas de los mismos, reacciona en presencia de ácido p-toluensulfónico.

13. Compuesto de fórmula (V), sus estereoisómeros, especialmente sus enantiómeros, o mezclas de los mismos, tal y como se define en la reivindicación 11.

14. Procedimiento para la síntesis de un compuesto de fórmula (V), sus estereoisómeros, especialmente sus enantiómeros, o mezclas de los mismos, caracterizado porque comprende

(i) la eliminación del grupo trialquilsililo de un compuesto de fórmula (VII), sus estereoisómeros, especialmente sus enantiómeros, o mezclas de los mismos, para dar un compuesto de fórmula (VI), sus estereoisómeros, especialmente sus enantiómeros, o mezclas de los mismos

en donde

y

(ii) la oxidación del grupo hidroxilo de un compuesto de fórmula (VI), sus estereoisómeros, especialmente sus enantiómeros, o mezclas de los mismos.

15. Procedimiento según la reivindicación 14, en donde la oxidación se realiza en presencia de PCC o IBX.

16. Compuesto de fórmula (VI), sus estereoisómeros, especialmente sus enantiómeros, o mezclas de los mismos, tal y como se define en la reivindicación 14.

17. Compuesto de fórmula (VII), sus estereoisómeros, especialmente sus enantiómeros, o mezclas de los mismos, tal y como se define en la reivindicación 14.

18. Procedimiento para la síntesis de un compuesto de fórmula (VII), tal y como se define en la reivindicación 17, sus estereoisómeros, especialmente sus enantiómeros, o mezclas de los mismos, que comprende reaccionar un compuesto de fórmula (VIII), sus enantiómeros, o mezclas de los mismos, con un compuesto de fórmula (XX)

en donde

19. Procedimiento según la reivindicación 18, en donde dicho compuesto de fórmula (VIII), sus enantiómeros, o mezclas de los mismos, se obtiene oxidando, preferiblemente en presencia de IBX, un compuesto de fórmula (IX), sus enantiómeros, o mezclas de los mismos

en donde

20. Procedimiento según las reivindicaciones 18 y 19, en donde la transformación de un compuesto de fórmula (IX), sus enantiómeros, o mezclas de los mismos, en un compuesto de fórmula (VII), sus estereoisómeros, especialmente sus enantiómeros, o mezclas de los mismos, se realiza sin aislar dicho compuesto de fórmula (VIII).

21. Compuesto de fórmula (VIII), sus enantiómeros, o mezclas de los mismos, tal y como se define en la reivindicación 18.

22. Compuesto de fórmula (IX), sus enantiómeros, o mezclas de los mismos, tal y como se define en la reivindicación 19.

23. Procedimiento para la síntesis de un compuesto de fórmula (IX), sus enantiómeros, o mezclas de los mismos, caracterizado porque comprende la dihidroxilación, preferiblemente en presencia de OsO₄, de un compuesto de fórmula (X), sus enantiómeros, o mezclas de los mismos

en donde

24. Compuesto de fórmula (X), sus enantiómeros, o mezclas de los mismos, tal y como se define en la reivindicación 23.

25. Procedimiento para la síntesis de un compuesto de fórmula (X), sus enantiómeros, o mezclas de los mismos, caracterizado porque comprende la acetalización o hemiacetalización, de un compuesto de fórmula (XI), sus enantiómeros, o mezclas de los mismos

en presencia de un compuesto de fórmula (R₇)(R₈)C=O o hidratos o aril o alquil acetales o hemiacetales del mismo

en donde

26. Compuesto de fórmula (XI), sus enantiómeros, o mezclas de los mismos, tal y como se define en la reivindicación 25.

27. Procedimiento para la síntesis de un compuesto de fórmula (XI), sus enantiómeros, o mezclas de los mismos, caracterizado porque comprende las siguientes etapas

(i) reaccionar un compuesto de fórmula (XXI) en presencia de un compuesto de fórmula PY₃, y la posterior adición de un compuesto de fórmula (XVI), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, para dar un compuesto de fórmula (XV), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos

en donde

(ii) epoxidar, preferiblemente con ácido metacloroperbenzóico (m-CPBA), dicho compuesto de fórmula (XV), para obtener un compuesto de fórmula (XIV), sus estereoisómeros, especialmente sus enantiómeros, o mezclas de los mismos,

en donde

(iii) isomerizar en presencia de una base, preferiblemente DBU, dicho compuesto de fórmula (XIV), para obtener un compuesto de fórmula (XIII), sus estereoisómeros, especialmente sus enantiómeros, o mezclas de los mismos,

en donde

(iv) introducir un grupo trialquilsililo en dicho compuesto de fórmula (XIII) para obtener un compuesto de fórmula (XII), sus estereoisómeros, especialmente sus enantiómeros, o mezclas de los mismos

en donde

y

(v) dihidroxilar dicho compuesto de fórmula (XII).

28. Compuesto de fórmula (XV), tal y como se define en la reivindicación 27, sus estereoisómeros, o mezclas de los mismos.

29. Compuesto de fórmula (XIV), tal y como se define en la reivindicación 27, sus estereoisómeros, especialmente enantiómeros, o mezclas de los mismos.

30. Compuesto de fórmula (XIII), tal y como se define en la reivindicación 27, sus estereoisómeros, especialmente enantiómeros, o mezclas de los mismos.

31. Compuesto de fórmula (XII), tal y como se define en la reivindicación 27, sus estereoisómeros, especialmente enantiómeros, o mezclas de los mismos.

32. Procedimiento para la preparación del ácido zaragócico y derivados del mismo de fórmula (XXVI), sus estereoisómeros, especialmente enantiómeros, o mezclas de los mismos, caracterizado porque comprende las etapas

(i) reaccionar en medio ácido un compuesto de fórmula (II), sus enantiómeros o mezclas de los mismos, o un compuesto de fórmula (III), sus enantiómeros o mezclas de los mismos, o una mezcla de compuestos de fórmula (II) y (III), tal y como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3; para obtener un compuesto de fórmula (I), sus enantiómeros o mezclas de los mismos, tal y como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3;

(ii) hidrolizar en medio básico los grupos éster de dicho compuesto de fórmula (I), sus enantiómeros o mezclas de los mismos, para proporcionar un compuesto de fórmula (XXV), sus enantiómeros o mezclas de los mismos

en donde

y

(iii) reaccionar dicho compuesto de fórmula (XXV), sus enantiómeros o mezclas de los mismos, con un compuesto de fórmula (XXII) en presencia de una base, para obtener un compuesto de fórmula (XXVI), sus enantiómeros o mezclas de los mismos

en donde

33. Uso de un compuesto de fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIII), (VIIa), (VIIIb), (IX), (IXa), (IXb), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV) y/o (XVI), sus estereoisómeros, especialmente enantiómeros, o mezclas de los mismos, para la síntesis del ácido zaragócico y derivados del mismo de fórmula (XXVI), sus estereoisómeros, especialmente enantiómeros, o mezclas de los mismos.