Procedimiento para la preparación de una sal de una 4-(bencimidazol-2-ilmetilamino)-benzamidina opcionalmente sustituida,

caracterizado porque (a) se condensa un diaminobenceno opcionalmente sustituido de manera correspondiente con ácido 2-[4-(1,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-fenilamino]-acético y (b) i) se hidrogena el producto, así obtenido, ii) opcionalmente se carbonila el grupo amidino, sin aislar previamente el producto intermedio de la hidrogenación, y iii) sin aislamiento previo del producto intermedio de la carbonilación se aísla la sal deseada

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

1. CAMPO TÉCNICO

La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de una sal de una 4-(bencimidazol-2-ilmetilamino)-benzamidina opcionalmente sustituida, en el que 5

(a) se condensa un diaminobenceno opcionalmente sustituido de manera correspondiente con ácido 2-[4-(1,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-fenilamino]-acético y

(b) i) se hidrogena el producto, así obtenido,

ii) opcionalmente se carbonila el grupo amidino, sin aislar previamente el producto intermedio de la hidrogenación. 10

2. TÉCNICA ANTERIOR

4-(bencimidazol-2-ilmetilamino)-benzamidinas sustituidas, en particular N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarboniletil)-amida del ácido 1-metil-2-[N-[4-(N-n-hexiloxicarbonilami-dino)fenil]-amino-metil]-bencimidazol-5-il-carboxílico son ya conocidas a partir de la solicitud de patente internacional WO 98/37075 como sustancias activas con un efecto inhibidor de trombina y prolongador del tiempo de trombina. 15

Sectores principales de indicación del compuesto de la fórmula química I son la profilaxis postoperatoria de trombosis venosas profundas y la profilaxis de la apoplejía (prevention of stroke due to atrial fibrillation, abreviada SPAF - prevención de apoplejía debida a la fibrilación atrial).

En el documento WO 98/37075 se propone preparar las (4-bencimidazol-2-ilmetilamino)-benzamidinas sustituidas mediante reacción de los correspondientes (4-bencimidazol-2-ilmetilamino)-benzonitrilos sustituidos con 20 amoniaco. Este procedimiento es muy complejo desde un punto de vista de técnica de producción y conduce a una elevada carga de ácidos a desechar.

El objetivo de la presente invención era indicar una variante de procedimiento para la preparación de las (4-bencimidazol-2-ilmetilamino)-benzamidinas sustituidas, en el que se pueda evitar esta etapa del procedimiento compleja desde un punto de vista de técnica de producción. 25

BREVE SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Sorprendentemente, se ha encontrado que las sales de las 4-(bencimidazol-2-ilmetilamino)-benzamidinas sustituidas pueden prepararse en elevados rendimientos y con el empleo de coadyuvantes económicos, si

(a) se condensa un diaminobenceno opcionalmente sustituido de manera correspondiente con ácido 2-[4-(1,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-fenilamino]-acético y 30

(b) i) se hidrogena el producto, así obtenido,

ii) opcionalmente se carbonila el grupo amidino, sin aislar previamente el producto intermedio de la hidrogenación, y

iii) sin aislamiento previo del producto intermedio de la carbonilación se aísla la sal deseada.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN 35

Se prefiere un procedimiento para la preparación de una sal de una 4-(bencimidazol-2-ilmetilamino)-benzamidina opcionalmente sustituida de la fórmula (I) con un ácido inorgánico u orgánico,

R2NNR1NHNH2NR3O(I)

en el cual

R1 representa un grupo alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7,

R2

(i) representa un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-3, en donde el grupo alquilo C1-3 puede estar sustituido adicionalmente con un grupo carboxilo o 5 con un grupo transformable in-vivo en un grupo carboxi,

o

(ii) representa un grupo R21NR22, en el que

R21 significa un grupo alquilo C1-6, que puede estar sustituido con un grupo carboxi, alcoxi C1-6-carbonilo, benciloxicarbonilo, alquil C1-3-sulfonilaminocarbonilo, fenilsulfonilaminocarbonilo, 10 trifluorosulfonil-amino, trifluorosulfonilaminocarbonilo ó 1H-tetrazolilo, un grupo alquilo C2-4 sustituido con un grupo hidroxi, fenil-alcoxi C1-3, carboxi-alquil C1-3-amino, alcoxi C1-3-carbonil-alquil C1-3-amino, N-(alquil C1-3)-carboxi-alquil C1-3-amino o N-(alquil C1-3)-alcoxi C1-3-carbonil-alquil C1-3-amino, en donde en los grupos precedentemente mencionados el átomo de carbono situado vecino al átomo de nitrógeno no puede estar sustituido, o 15

un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-3, y

R22 significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-7, opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-3, o un grupo alquenilo C3-6 o alquinilo C3-6, en donde la parte insaturada no puede estar enlazada directamente con el átomo de nitrógeno del grupo R21NR22, un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo, con 20 un grupo alquilo C1-3 o alcoxi C1-3, un grupo bencilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, tienilo o imidazolilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-3, o

R21 y R22, junto con el átomo de nitrógeno situado entremedias, representan un grupo cicloalquilenimino de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con un grupo carboxi o alcoxi 25 C1-4-carbonilo, al que adicionalmente puede estar condensado un anillo de fenilo, y

R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi C1-9-carbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, fenil-alcoxi C1-3-carbonilo, benzoílo, p-alquil C1-3-benzoílo o piridinoílo, en donde la parte de etoxi en la posición 2 del grupo alcoxi C1-9-carbonilo precedentemente mencionado puede estar sustituida adicionalmente con un grupo alquil C1-3-sulfonilo ó 2-(alcoxi C1-3)-etilo, 30

en donde en la etapa (a) una fenildiamina de la fórmula (II)

R2ONHNH2R1(II)

en donde R1 y R2 presentan el significado indicado para la fórmula (I),

se hace reaccionar con ácido 2-[4-(1,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-fenilamino]-acético, el producto obtenido de la fórmula (III) 35

R2ONNR1NHNHONO(III)

en donde R1 y R2 presentan el significado indicado para la fórmula (I),

se hidrogena en la etapa (b)i), a continuación, sin previo aislamiento del producto de hidrogenación, opcionalmente el compuesto de la fórmula (I), así obtenido, en donde R3 significa hidrógeno, se hace reaccionar en la etapa (b) ii) 5 con un compuesto de la fórmula (IV)

R3-X (IV)

en donde R3 presenta el significado indicado para la fórmula (I), y 10

X representa un grupo lábil adecuado

y luego, sin previo aislamiento del producto de carbonilación, en una etapa (b)iii), el compuesto de la fórmula (I), así obtenido, en el que R1, R2 y R3 están definidos como se menciona arriba, se transforma en la sal deseada, en particular en una sal farmacéuticamente aceptable.

Son particularmente preferidos los procedimientos de acuerdo con la invención para la preparación de las 15 sales de los compuestos de la fórmula (I), en los que

R1 representa un grupo alquilo C1-3,

R2 representa un grupo R21NR22, en el que

R21 significa un grupo alquilo C1-3, que puede estar sustituido con un grupo carboxi, alcoxi C1-3-carbonilo,

y 20

R22 significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-3, un grupo piridinilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-3, y

R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi C1-8-carbonilo.

Son los más preferidos los procedimientos de acuerdo con la invención para la preparación de las sales de los compuestos de la fórmula (I), en los que 25

R1 representa un grupo metilo,

R2 representa un grupo R21NR22, en el que

R21 significa un grupo etilo, que está sustituido con un grupo etoxicarbonilo,

y

R22 significa un grupo piridin-2-ilo, y 30

R3 representa un grupo n-hexiloxicarbonilo.

Sales preferidas son el metanosulfonato, cloruro, maleinato, tartrato, salicilato, citrato y malonato del compuesto de la fórmula (I). Una sal particularmente preferida es el metanosulfonato.

Se prefieren las siguientes formas de realización (A) a (F) del procedimiento de acuerdo con la invención:

(A) la condensación de la etapa (a) se lleva a cabo en presencia de un agente diluyente inerte y un 35 agente fijador de agua.

Los diaminobencenos...

1. Procedimiento para la preparación de una sal de una 4-(bencimidazol-2-ilmetilamino)-benzamidina opcionalmente sustituida, caracterizado porque

(a) se condensa un diaminobenceno opcionalmente sustituido de manera correspondiente con ácido 2-[4-(1,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-fenilamino]-acético y 5

(b) i) se hidrogena el producto, así obtenido,

ii) opcionalmente se carbonila el grupo amidino, sin aislar previamente el producto intermedio de la hidrogenación, y

iii) sin aislamiento previo del producto intermedio de la carbonilación se aísla la sal deseada.

2. Procedimiento según la reivindicación 1 para la preparación de una sal de una 4-(bencimidazol-2-10 ilmetilamino)-benzamidina opcionalmente sustituida de la fórmula (I) con ácidos orgánicos o inorgánicos,

en el cual 15

R1 representa un grupo alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7,

R2

(i) representa un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-3, en donde el grupo alquilo C1-3 puede estar sustituido adicionalmente con un grupo carboxilo o con un grupo transformable in-vivo en un grupo carboxi, 20

o

(ii) representa un grupo R21NR22, en el que

R21 significa un grupo alquilo C1-6, que puede estar sustituido con un grupo carboxi, alcoxi C1-6-carbonilo, benciloxicarbonilo, alquil C1-3-sulfonilaminocarbonilo, fenilsulfonilaminocarbonilo, trifluorosulfonil-amino, trifluorosulfonilaminocarbonilo ó 1H-tetrazolilo, 25

un grupo alquilo C2-4, sustituido con un grupo hidroxi, fenil-alcoxi C1-3, carboxi-alquil C1-3-amino, alcoxi C1-3-carbonil-alquil C1-3-amino, N-(alquil C1-3)-carboxi-alquil C1-3-amino o N-(alquil C1-3)-alcoxi C1-3-carbonil-alquil C1-3-amino, en donde en los grupos precedentemente mencionados el átomo de carbono vecino al átomo de nitrógeno no puede estar sustituido, o

un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-3, y 30

R22 significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-7, opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-3, un grupo alquenilo C3-6 o alquinilo C3-6, en donde la parte insaturada no puede estar enlazada directamente con el átomo de nitrógeno del grupo R21NR22, un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo, con un grupo alquilo C1-3 o alcoxi C1-3, o un grupo bencilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 35 pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, tienilo o imidazolilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-3, o

R21 y R22, junto con el átomo de nitrógeno situado entremedias, representan un grupo cicloalquilenimino de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con un grupo carboxi o alcoxi C1-4-carbonilo, al que adicionalmente puede estar condensado un anillo de fenilo, 40

y

R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi C1-9-carbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, fenil-alcoxi C1-3-carbonilo, benzoílo, p-alquil C1-3-benzoílo o piridinoílo, en donde la parte de etoxi en la posición 2 del grupo alcoxi C1-9-carbonilo precedentemente mencionado puede estar sustituida adicionalmente con un grupo alquil C1-3-sulfonilo ó 2-(alcoxi C1-3)-etilo, en donde en la etapa (a) una fenildiamina de la fórmula (II)

5

en donde R1 y R2 presentan el significado indicado para la fórmula (I),

se hace reaccionar con ácido 2-[4-(1,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-fenilamino]-acético, el producto resultante de la fórmula (III)

10 R2ONNR1NHNHONO(III)

en donde R1 y R2 presentan el significado indicado para la fórmula (I),

se hidrogena en la etapa (b)i) y, a continuación, sin previo aislamiento del producto de hidrogenación, opcionalmente el compuesto de la fórmula (I), así obtenido, en donde R3 significa hidrógeno, se hace reaccionar en la etapa (b) ii) con un compuesto de la fórmula (IV) 15

R3-X (IV)

en donde R3 presenta el significado indicado para la fórmula (I), y

X representa un grupo lábil adecuado. 20

3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, para la preparación de una sal de un compuesto de la fórmula (I), en el que

R1 representa un grupo alquilo C1-3,

R2 representa un grupo R21NR22, en el que 25

R21 significa un grupo alquilo C1-3, que puede estar sustituido con un grupo carboxi, alcoxi C1-3-carbonilo,

y

R22 significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-3, un grupo piridinilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-3, y

R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi C1-8-carbonilo. 30

4. Procedimiento según la reivindicación 3, para la preparación de una sal del compuesto de la fórmula (I), en el que

R1 representa un grupo metilo,

R2 representa un grupo R21NR22, en el que

R21 significa un grupo etilo, que está sustituido con un grupo etoxicarbonilo, 5

y

R22 significa un grupo piridin-2-ilo,

y

R3 representa un grupo n-hexiloxicarbonilo.

5. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el compuesto 10 de la fórmula (I), así obtenido, se transforma a continuación en una sal fisiológicamente compatible.

6. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque la sal fisiológicamente compatible es el metanosulfonato, hidrocloruro, maleinato, tartrato, salicilato, citrato o malonato.

7. Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque la sal fisiológicamente compatible es el metanosulfonato. 15

8. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la condensación de la etapa (a) se lleva a cabo en presencia de un agente diluyente inerte y de un agente fijador de agua.

9. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la hidrogenación de la etapa (b)i) se lleva a cabo en presencia de un agente diluyente inerte y de catalizador de 20 hidrogenación.

10. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque para la preparación de ácido 2-[4-(1,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-fenilamino]-acético, 2-[4-(1,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-anilina se hace reaccionar con un éster 2-halogenoacético en presencia de una base débil, y se saponifica el éster de ácido 2-[4-(1,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-fenilamino]-acético obtenido. 25

11. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque para la preparación de 2-[4-(1,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-anilina se hace reaccionar 4-aminofenil-amidoxima con un carbonato de dialquilo en presencia de una base.