Procedimiento mejorado para la preparación de un intermedio de rufinamida.

Procedimiento de una única etapa para la preparación del compuesto de fórmula 1H-I que comprende isómero 3H-I en una cantidad inferior a aproximadamente 0,

2% de área medida por un método de cromatografía

que comprende:

a) reacción de un compuesto de fórmula IX:

en donde LG es un grupo saliente

con azida sódica en presencia de un catalizador de transferencia de fase y un disolvente no polar o un disolvente aprótico dipolar con un punto de ebullición por debajo de 100°C,

b) reacción de la mezcla resultante con un ácido propiólico; y

c) aislamiento del compuesto 1H-I.

Procedimiento mejorado para la preparación de un intermedio de rufinamida

CAMPO DE LA INVENCIÓN 5

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación del compuesto ácido 1- (2, 6-difluorobencil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-carboxílico (1H-I) sustancialmente libre de su isómero 3H. La invención también se refiere a la utilización del intermedio para la preparación de Rufinamida y para la obtención de una nueva forma polimórfica de Rufinamida. 10

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La Rufinamida presenta una actividad antiepiléptica y se utiliza en epilépticos con convulsiones tónico-clónicas parciales y generalizadas. Su nombre químico es 1- (2, 6-difluorobencil) -1H-1, 2, 3-triazol-carboxamida que 15 tiene la siguiente estructura:

NNNFFNH2O

Rufinamida 20

La Rufinamida se describió por primera vez en la patente americana US 4.789.680 de Ciba-Geigy. El esquema 1 muestra la preparación de Rufinamida descrito ahí. Las enseñanzas describen que la Rufinamida se prepara a partir del intermedio del ácido 1- (2, 6-difluorobencil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-carboxílico (1H-I) por tratamiento con cloruro de tionilo seguido de la adición de una solución acuosa de amoníaco concentrado. Finalmente, la 25 Rufinamida se recristalizó de etanol (Esquema1)

Rufinamida Esquema 1 30

El compuesto 1H-I se prepara a partir de la azida 2, 6-difluorobencil (IV) y ácido propiólico.

Esquema 2

Se ha encontrado que el procedimiento del Esquema 2, es decir, la preparación del intermedio ácido 1- (2, 6-difluorobencil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-carboxílico (1H-I) presenta varios inconvenientes tales como elevados tiempos de 5 reacción y el uso de disolventes de elevado punto de ebullición como el dimetil sulfóxido (DMSO) .

Zheshan y otros en Progress in Natural Science, 16, 9, 925-929 describen la preparación de bencil-N-substituido-1, 2, 3-triazol-4-formamidas 1-substituidas a través de la reacción del cloruro de benzoilo substituido y azida sódica, posterior ciclación con etil propiolato y, finalmente, la amidación del derivado éster resultante (Esquema 2) . 10

Esquema 3

El proceso del Esquema 3 requiere elevadas temperaturas, largos tiempos de reacción y el uso de un disolvente de elevado punto de ebullición tipo DMF. Todos estos aspectos son inconvenientes de proceso que 15 deben tenerse en cuenta al analizar un proceso en una planta piloto o en equipos de fabricación a escala industrial.

Todos los procedimientos anteriores purifican la alquilazida vía destilación o bajo presión lo que es extremadamente peligroso y puede terminar en explosión.

La solicitud de patente internacional WO 2010/043849 describe un procedimiento para la preparación de Rufinamida que se caracteriza por el hecho de que no es necesario el aislamiento de los intermedios químicos. El 20 procedimiento comprende la reacción entre 2, 6-difluorobencilbromuro y azida sódica. El disolvente de reacción es agua y la reacción se completa después de aproximadamente 30 horas a 70-75º C. A continuación, se añade metil propiolato. Una vez completada la reacción se añade amoníaco acuoso para obtener Rufinamida. La formación de 2, 6-difluorobencilazida en presencia de agua y a 70-75º C produce el producto después de 30 horas de reacción. Estas condiciones no son adecuadas para una producción a escala industrial debido a la formación del ácido 25 hidrazóico que es extremadamente explosivo.

En todos estos procedimientos, la formación del anillo de treazol inevitablemente produce mezclas de isómeros 1H y 3H. Sin embargo, sólo el isómero -1H produce Rufinamida.

Existe la necesidad de proporcionar un procedimiento para la preparación del compuesto 1H-I substancialmente libre de su isómero-3H que sea ecológico, fácil de usar, que produzca rendimientos elevados del 30 producto requerido, menos costoso y que pueda escalarse a escala industrial. El ácido carboxílico resultante se utilizará para preparar Rufinamida.

Por otro lado, las patentes europeas EP0994863 y EP0994864 describen formas polimórficas de Rufinamida, denominadas, modificación cristalina A, Aâ?, B y C. De acuerdo con las enseñanzas de estas patentes, las modificaciones cristalinas A o Aâ? tienen mejor estabilidad termodinámica comparada con la de las modificaciones 35 cristalinas B y C. La modificación cristalina C, el menos estable de las tres modificaciones cristalinas, puede obtenerse sólo bajo condiciones muy específicas.

Sin embargo, se ha encontrado experimentalmente que la modificación cristalina C se convierte rápidamente a la modificación B a temperatura ambiente en unas pocas semanas. La modificación C también se convierte en la modificación A o Aâ? o bien en la modificación B, dependiendo de las condiciones experimentales. Además, la 40 modificación A o Aâ? presenta una velocidad de disolución muy lenta en agua o en un fluido gástrico (llamado "efecto de liberación controlada") .

Una de las propiedades más deseables de un compuesto farmacéutico, que puede formar diferentes formas polimórficas (este es el caso de la Rufinamida) , es su solubilidad en solución acuosa, en particular la solubilidad de dicho compuesto en los jugos gástricos de un paciente. Otra propiedad importante está relacionada con la facilidad de procesamiento de la forma polimórfica en formas farmacéuticas, tal como la tendencia de una forma en polvo o granulada de fluir, así como las propiedades superficiales, determinan si los cristales de dicha forma polimórfica se 5 adherirán entre ellos cuando se compacten en un comprimido.

El descubrimiento de nuevas formas polimórficas y solvatos de un compuesto útil farmacéuticamente proporciona una nueva oportunidad para mejorar las características de rendimiento de un producto farmacéutico tal como estabilidad, solubilidad y/o un perfil de impurezas mejorados. Se amplia el repertorio de materiales que un científico de formulación tiene disponible para el diseño, por ejemplo, de una forma de dosificación farmacéutica de 10 un fármaco con un perfil de liberación específico u otras características deseadas.

DESCRIPCIÓN RESUMIDA DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un procedimiento mejorado para la preparación de ácido 1- (2, 6-15 difluorobencil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-carboxílico (I) substancialmente libre de su isómero-3H y su utilización así preparado para la obtención de Rufinamida.

Por lo tanto, un primer aspecto de la presente invención es proporcionar un proceso de una etapa para la preparación del compuesto de fórmula 1H-I substancialmente libre de isómero 3H-I

NFFNNOHO

1H-I

NFFNNOHO

3H-I

que comprende:

a) reacción de un compuesto de fórmula IX:

LGFF

IX 25

en donde LG es un grupo saliente

con azida sódica en presencia de un catalizador de transferencia de fase y un disolvente no polar o un disolvente aprótico dipolar con un punto de ebullición por debajo de 100º C, b) reacción de la mezcla resultante con un ácido propiólico; y 30

c) aislamiento del compuesto 1H-I.

Un segundo aspecto de la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de Rufinamida que comprende el uso del compuesto 1H-I preparado tal y como se ha indicado en el primer aspecto.

Un tercer aspecto de la invención es un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica que comprende Rufinamida, cuyo procedimiento comprende la Rufinamida preparada a partir del compuesto 35 intermedio de fórmula 1H-I obtenido de acuerdo con el procedimiento de la invención.

Un cuarto aspecto de la presente invención es proporcionar un procedimiento para la obtención de una nuevo forma polimórfica de Rufinamida con buenos rendimientos, denominada R-5, que comprende la utilización del compuesto 1H-I preparado tal y como se ha indicado en el primer aspecto.

DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

La Figura 1 muestra el patrón de difracción de rayos X (XRPD) de la forma polimórfica R-5 de Rufinamida.

La Figura 2 muestra la calorimetría diferencial de barrido (DSC) y el análisis termogravimétrico (TGA) de la forma 45 polimórfica R-5 de Rufinamida.

La Figura 3 muestra el espectro de infrarrojos (IR) de la forma polimórfica R-5 de Rufinamida.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Cuando dos etapas químicas están implicadas en la fabricación de un nuevo compuesto siempre es deseable, desde el punto de vista económico, realizar ambas etapas al mismo tiempo sin el aislamiento del intermedio. Sin embargo, es difícil, en la mayoría de casos, obtener... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento de una única etapa para la preparación del compuesto de fórmula 1H-I que comprende isómer.

3. I en una cantidad inferior a aproximadamente 0, 2% de área medida por un método de cromatografía

1H-I

3H-I

que comprende: 5

a) reacción de un compuesto de fórmula IX:

IX

en donde LG es un grupo saliente

con azida sódica en presencia de un catalizador de transferencia de fase y un disolvente no polar o un disolvente 10 aprótico dipolar con un punto de ebullición por debajo de 100º C, b) reacción de la mezcla resultante con un ácido propiólico; y c) aislamiento del compuesto 1H-I.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en donde el disolvente no polar en la etapa a) se selecciona entre 15 heptano, metil ciclohexano, hexano, pentano, tolueno y mezclas de los mismos.

3. Procedimiento según la reivindicación 1, en donde el disolvente dipolar en la etapa a) se selecciona entre etil acetato, isopropil acetato, acetona, tetrahidrofurano y mezclas de los mismos.

4. Procedimiento según la reivindicación 1, en donde la etapa a) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 0-100º C.

5. Procedimiento según la reivindicación 1, en donde el catalizador de transferencia de fase en la etapa a) se selecciona entre sales de tetralquioamonio, 18-corona-6, sales de fosfonio, criptandos y arcillas dopadas. 25

6. Procedimiento según la reivindicación 5, en donde el catalizador de transferencia de fase es bromuro de tetra-n-butilamonio.

7. Procedimiento según la reivindicación 1, en donde el grupo saliente se selecciona entre halógenos y alcoholes 30 activados.

8. Procedimiento según la reivindicación 1, en donde la etapa b) el ácido propiólico se añade directamente o en forma de una solución con agua o con un disolvente orgánico o con mezclas de los mismos.

9. Procedimiento según la reivindicación 8, en donde el disolvente orgánico es un disolvente polar seleccionado entre metanol, etanol, isopropanol, butanol y mezclas de los mismos.

10. Procedimiento según la reivindicación 1, en donde la etapa b) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entr.

2. 65º C, preferiblemente.

5. 55º C. 40

11. Procedimiento según la reivindicación 1, en donde la etapa c) comprende la precipitación del compuesto 1H-I a un valor de pH comprendido entre 3, 0 y 4, 5, preferiblemente entre 3, 2 y 4, 0.

12. Procedimiento según la reivindicación 1, en donde se lleva a cabo una purificación del compuesto 1H-I aislado 45 de la etapa c) en una etapa subsiguiente d) disolviendo dicho compuesto 1H-I aislado, que es una mezcla de los compuestos 1H-I .

3. I, a un pH ⥠12 y precipitación del mismo a pH 3, 2-4, 0.

13. Procedimiento para la preparación de Rufinamida que comprende la utilización de los compuestos de fórmula 1H-I preparados de acuerdo con la reivindicación 1.

14. Procedimiento para la obtención de un polimorfo de Rufinamida, designado Forma R-5, que comprende:

(a) proporcionar una solución de cloruro de 1- (2, 6-difluorobencil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-carbonilo preparada a partir de 1-5 (2, 6-difluorobencil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-carboxílico según la reivindicación 1 en un disolvente orgánico aprótico;

(b) generar amoníaco in-situ manteniendo el pH de la mezcla por debajo de 9 para obtener un precipitado; y (c) recuperar la forma cristalina del polimorfo de Rufinamida, en donde el polimorfo tiene un espectro de patrón de difracción en polvo de rayos-X que comprende picos en aproximadamente: 9, 4, 17, 0, 17, 7, 18, 9, 19, 0, 19, 2, 19, 7, 20, 0, 20, 5, 20, 7, 21, 1, 23, 7, 26, 1, 26, 2, 27, 3 grados 2Î (ï±0, 2) . 10

15. Procedimiento según la reivindicación 14, en donde la generación de amoníaco in-situ se lleva a cabo combinando una sal de amonio con una base con la condición de que dicha base tenga un pKb inferior al del pKb del amoníaco.

16. Procedimiento según la reivindicación 15, en donde dicha sal de amonio es cloruro de amonio y dicha base es bicarbonato sódico.

17. Procedimiento según la reivindicación 14, en donde el polimorfo de Rufinamida, designado por la Forma R-5, tiene un patrón de difracción de rayos X que incluye los siguientes picos a aproximadamente: 20

Ã?ngulo 2Î (º ) (±0, 2)

(cont.)

Ã?ngulo 2Î (º ) (±0, 2)

6, 4

20, 7

9, 4

21, 0

13, 0

21, 1

16, 0

21, 6

17, 0

22, 0

17, 7

22, 5

18, 9

23, 7

19, 0

25, 2

19, 2

26, 2

19, 7

26, 6

20, 0

27, 3

20, 5

18. Procedimiento según la reivindicación 14, en donde el polimorfo de Rufinamida, designado por la Forma R-5, tiene en el termograma obtenido por DSC un pico exotérmico débil con un máximo .

20. 206º C, un pico endotérmico pronunciado con un onset a 239º C y un máximo a 240º C. 25

19. Procedimiento según la reivindicación 14, en donde el polimorfo de Rufinamida, designado por la Forma R-5, tiene las siguientes bandas de absorción en el espectro IR: 3404, 3185, 3130, 1651, 1629, 1617, 1557, 1473, 1394, 1286, 1237, 1049, 1035, 796 and 640 (cm-1) .

20. Procedimiento para la preparación de Rufinamida según la reivindicación 13, que comprende:

a) preparación de un compuesto de fórmula 1H-1 según el procedimiento de la reivindicación 1;

b) activación del compuesto de fórmula 1H-1 en forma de un haluro de ácido;

c) reacción del producto de la etapa b) con amoníaco o una solución que comprende amoníaco; y d) aislamiento de la Rufinamida. 35