PROCEDIMIENTO MEJORADO DE PREPARACION DE CEFIXIMA.
Un procedimiento para preparar cefixima, de fórmula I:
Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W05000094IN.
Solicitante: HETERO DRUGS LIMITED.
Nacionalidad solicitante: India.
Dirección: HETERO HOUSE, 8-3-166/7/1, ERRAGADDA,HYDERABAD 500 018, ANDHRAPRADE.
Inventor/es: PARTHASARADHI REDDY,BANDI, RATHNAKAR REDDY,KURA HETERO DRUGS LTD., RAJI REDDY,RAPOLU HETERO DRUGS LTD., MURALI,NAGABELLI,HETERO DRUGS LTD. , MURALIDHARA,REDDY,DASARI.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 14 de Octubre de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D501/00 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas cíclicos tia-5 aza-1 biciclo [4.2.0] octano, es decir, compuestos que contienen un sistema cíclico de fórmula: , p. ej. cefalosporinas; Estando estos sistemas cíclicos adicionalmente condensados, p. ej. condensados en posición 2, 3 con heterociclos que contienen oxígeno, nitrógeno o azufre.
Clasificación PCT:
- C07D501/06 C07D […] › C07D 501/00 Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas cíclicos tia-5 aza-1 biciclo [4.2.0] octano, es decir, compuestos que contienen un sistema cíclico de fórmula: , p. ej. cefalosporinas; Estando estos sistemas cíclicos adicionalmente condensados, p. ej. condensados en posición 2, 3 con heterociclos que contienen oxígeno, nitrógeno o azufre. › Acilación del ácido 7-aminocefalosporánico.
Fragmento de la descripción:
Procedimiento mejorado de preparación de cefixima.
Campo de la invención
La presente invención proporciona un procedimiento mejorado para la preparación de cefixima de elevada pureza.
Antecedentes de la invención
La patente estadounidense Nº 4.409.214 dio a conocer derivados del ácido y 7-acilamino-3-vinilcefalosporánico y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Estos compuestos son agentes antibacterianos. Entre ellos la cefixima, químicamente ácido 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(carboximetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico, es un antibiótico oralmente activo de cefalosporina y es más potente contra bacterias gramnegativas. La cefaxima está representada por la siguiente estructura:
Se dieron a conocer procedimientos para las preparaciones de cefixima y de compuestos relaciones en la patente estadounidense Nº 4.409.214, en J. Antibiotics (1985), 38, 1738 y en el documento WO 95/33753, en la solicitud de patente del Reino Unido Nº 2 330 140, en la solicitud de patente del Reino Unido Nº 2 330 141, en la patente estadounidense Nº 6.313.289, en el documento WO 98/06723 y en la patente estadounidense Nº 6.800.755 B2.
La solicitud de patente del Reino Unido Nº 2 330 141 describió el procedimiento para la preparación de cefaxima hidrolizando en un hidrocarburo alifático halogenado (por ejemplo, con dicloruro de metileno) el compuesto de éster de la fórmula A:
en la que R representa un grupo alquilo (C1-C4);
con carbonato potásico en presencia de un catalizador de transferencia de fase a temperatura ambiente durante 30-90 minutos.
La solicitud de patente del Reino Unido Nº 2 330 140 describió un procedimiento para la preparación de cefixima tratando el compuesto de la fórmula A con una base inorgánica en dimetilformamida y agua durante entre 1 hora y 30 minutos y 2 horas y aislando la cefixima.
La patente estadounidense Nº 6.800.755 B2 describió un procedimiento para la preparación de cefixima disolviendo el ester de alquilo de la fórmula A en agua y un disolvente inmiscible en agua, como el acetato de etilo, usando bicarbonato sódico, hidrolizando con hidróxido sódico a 0-25ºC y aislando la cefixima acidulando la masa de reacción.
Los procedimientos descritos en la solicitud de patente del reino unido Nº 2 330 141, en la solicitud de patente del reino unido Nº 2 330 140 y en la patente estadounidense Nº 6.800.755 B2 adolecen de cualquiera de los siguientes problemas: a) el color y la calidad son deficientes, b) la contaminación de la cefixima con disolvente con punto de ebullición elevado, como la dimetilformamida. La eliminación de los disolventes residuales es difícil, debido a la sensibilidad de la cefixima a la temperatura elevada.
J. Antibiotics (1985), 38, 1738 describió procedimientos para la preparación de cefixima que involucraban pasos de protección y de desprotección. Los procedimientos descritos requerían la purificación de la cefixima mediante cromatografía en columna. Los procedimientos que conllevan purificaciones cromatográficas en columna no pueden usarse para operaciones a gran escala, con lo que el procedimiento se hace comercialmente inviable.
Los procedimientos para la preparación de cefixima descritos en la patente estadounidense Nº 4.409.214 y en el documento WO 95/33753 llevan mucho tiempo, al involucrar muchos pasos de protección y de desprotección, y, por ello, comercialmente inviables.
La patente estadounidense Nº 6.313.289 B1 describió la purificación de cefixima mediante la formación de una sal de amina cristalina de cefixima cruda, convirtiendo la sal en una sal de cefixima de adición de ácido sulfúrico y recuperando cefixima de la sal de cefixima de adición de ácido sulfúrico.
El documento WO 98/06723 está relacionado con la sal de amina de diciclohexilo de cefixima y con la purificación de cefixima por medio de la sal de amina de diciclohexilo.
La purificación de la cefixima mediante los procedimientos descritos en la patente estadounidense Nº 6.313.289 B1 y el documento WO 98/06723 lleva mucho tiempo y es complicada, al involucrar muchas cristalizaciones, neutralizaciones y formaciones de sales.
El documento WO 98/31685 da a conocer ácido 2-(aminotiazol-4-il)-2-(tert-butoxicarbonilmetoxiimino)acético cristalino -S-mercapto-benzo-tiazoliléster en forma de un solvato de N,N-dimetilacetamida, una sal cristalina de un ácido 7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(carboximetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico con una amina de la fórmula N(R1)(R2)(R3), en la que R1, R2 y R3 tienen diversos significados, una sal cristalina de adición de ácido sulfúrico de un ácido 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-carboximetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico y el uso de estas sales en la producción de cefixima.
La presente invención es un procedimiento mejorado y comercialmente viable que resuelve los problemas anteriormente mencionados asociados con los procedimientos descritos en la técnica anterior.
Resumen de la invención
Conforme a la presente invención, se proporciona un procedimiento mejorado para la preparación de cefixima, de la fórmula I:
que comprende:
- a) hacer reaccionar ácido 7-amino-vinil-3-cefem-4-carboxílico, de la fórmula III:
- b) extraer la masa de reacción del paso (a) con acetato de etilo o dicloruro de metileno y separar la capa acuosa;
- c) hidrolizar la sal de la fórmula II presente en la capa acuosa separada usando una solución acuosa de hidróxido de metal alcalino a 0-15ºC;
- d) añadir un ácido inmediatamente después de la terminación de la reacción de hidrólisis para ajustar el pH a entre 4,5 y 8,0; y
- e) cristalizar cefixima de la fórmula I ajustando el pH de la solución resultante del paso (d) a entre 2,0 y 3,5 con un ácido y enfriamiento si hace falta.
Descripción detallada de la invención
Conforme a la presente invención, se proporciona un procedimiento mejorado para la preparación de cefixima, de la fórmula I:
Conforme a la presente invención, se hace reaccionar ácido 7-amino-vinil-3-cefem-4-carboxílico, de la fórmula III:
con un derivado del ácido tiazolilacético de la fórmula IV:
en la que R1 representa un alquilo C1 a C4 en una mezcla de agua y un disolvente aprótico miscible en agua en presencia...
Reivindicaciones:
1. Un procedimiento para preparar cefixima, de fórmula I:
que comprende:
- a) hacer reaccionar ácido 7-amino-vinil-3-cefem-4-carboxílico, de fórmula III:
- b) extraer la masa de reacción del paso (a) con acetato de etilo o dicloruro de metileno y separar la capa acuosa;
- c) hidrolizar la sal de la fórmula II presente en la capa acuosa separada usando una solución acuosa de hidróxido de metal alcalino a 0-15ºC;
- d) añadir un ácido inmediatamente después de la terminación de la reacción de hidrólisis para ajustar el pH entre 4,5 y 8,0; y
- e) cristalizar cefixima de fórmula I ajustando el pH de la solución resultante del paso (d) entre 2,0 y 3,5 con un ácido y enfriamiento si hace falta.
2. El procedimiento conforme a la reivindicación 1 en el que la reacción del paso (a) se lleva a cabo por debajo de 15ºC.
3. El procedimiento conforme a la reivindicación 2 en el que la reacción se lleva a cabo a 0-10ºC.
4. El procedimiento conforme a la reivindicación 1 en el que el disolvente aprótico miscible en agua se selecciona entre tetrahidrofurano, acetona, dimetilsulfóxido y una mezcla de los mismos.
5. El procedimiento conforme a la reivindicación 4 en el que el disolvente aprótico miscible en agua es tetrahidrofurano.
6. El procedimiento conforme a la reivindicación 1 en el que R2, R3 y R4 de fórmula V, con independencia de los demás, representan hidrógeno, alquilo o cicloalquilo.
7. El procedimiento conforme a la reivindicación 1 en el que la base se selecciona entre trietilamina, trimetilamina, tributilamina y n-butilamina.
8. El procedimiento conforme a la reivindicación 1 en el que la cantidad usada de la base de fórmula V es de al menos 1 mol por mol del compuesto de la fórmula III.
9. El procedimiento conforme a la reivindicación 8 en el que la cantidad usada de la base de la fórmula V es de 1 a 1,4 moles por mol del compuesto de fórmula III.
10. El procedimiento conforme a la reivindicación 1 en el que el disolvente usado en el paso (b) es acetato de etilo.
11. El procedimiento conforme a la reivindicación 1 en el que la reacción de hidrólisis del paso (c) se lleva a cabo a 0-10ºC.
12. El procedimiento conforme a la reivindicación 1 en el que el hidróxido de metal alcalino es hidróxido sódico o hidróxido potásico.
13. El procedimiento conforme a la reivindicación 1 en el que la cantidad de hidróxido de metal alcalino es al menos de 2 moles por mol del compuesto de la fórmula III.
14. El procedimiento conforme a la reivindicación 13 en el que la cantidad de hidróxido de metal alcalino es de 2,5 a 4,0 moles por mol del compuesto de la fórmula III.
15. El procedimiento conforme a la reivindicación 14 en el que la cantidad de hidróxido de metal alcalino es de 2,8 a 3,5 moles por mol del compuesto de la fórmula III.
16. El procedimiento conforme a la reivindicación 1 en el que el pH de la masa de reacción en el paso (d) es ajustado entre 4,5 y 6,0 con un ácido.
17. El procedimiento conforme a la reivindicación 1 en el que el ácido usado en el paso (d) se selecciona entre el ácido clorhídrico acuoso, el ácido sulfúrico acuoso y el ácido fosfórico acuoso.
18. El procedimiento conforme a la reivindicación 17 en el que el ácido es ácido clorhídrico acuoso.
19. El procedimiento conforme a la reivindicación 1 en el que el ácido en el paso (e) se selecciona entre el ácido clorhídrico acuoso y el ácido sulfúrico acuoso.
20. El procedimiento conforme a la reivindicación 19 en el que el ácido es ácido clorhídrico acuoso.
21. El procedimiento conforme a la reivindicación 1 en el que la cefixima cristalizada en el paso (e) es trihidrato de cefixima de fórmula Ia:
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