Procedimiento de desacetilación de alfa-aminoacetales.

Procedimiento para la preparación de α-aminoaldehídos N-protegidos, en la forma racémica u ópticamente activa, caracterizado por que comprende las etapas que consisten en:

- proteger el grupo funcional amina de los correspondientes α-aminoacetales, con un grupo arilalquiloxicarbonilo de fórmula general

(I):**Fórmula**

en la que:

- R representa un hidrógeno, un grupo fenilo o un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado,

- Ar representa un grupo fenilo, un grupo naftilo o un grupo antrilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, fenilo, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alcoxi C1-C6 lineal o ramificado, nitro, ciano o metilsulfinilo, y

- desacetilar el grupo funcional acetal de dichos α-aminoacetales N-protegidos utilizando ácido fórmico.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2008/053899.

Solicitante: WeylChem Lamotte.

Nacionalidad solicitante: Francia.

Dirección: Rue du Flottage, BP 1 60350 Trosly Breuil FRANCIA.

Inventor/es: VALLEJOS, JEAN-CLAUDE, WILHELM, DIDIER, ALBALAT,MURIEL, PRIMAZOT,GÉRALDINE.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Derivados del ácido carbámico, es decir, compuestos... > C07C271/22 (a átomos de carbono de radicales hidrocarbonados sustituidos por grupos carboxilo)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Derivados del ácido carbámico, es decir, compuestos... > C07C271/16 (a átomos de carbono de radicales hidrocarbonados sustituidos por átomos de oxígeno unidos por enlaces sencillos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Derivados del ácido carbámico, es decir, compuestos... > C07C271/18 (a átomos de carbono de radicales hidrocarbonados sustituidos por átomos de oxígeno unidos por enlaces dobles)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Preparación de derivados del ácido carbámico,... > C07C269/04 (a partir de aminas con formación de grupos carbamato)

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Fragmento de la descripción:

Procedimiento de desacetilación de alfa-aminoacetales

La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de a-aminoaldehídos N-protegidos mediante desacetilación del grupo funcional acetal de los correspondientes a-aminoacetales N-protegidos.

En particular, la invención se refiere a un procedimiento para la desacetilación del grupo funcional acetal de a- aminoacetales ópticamente activos sin una pérdida significativa del exceso enantiomérico con el fin de obtener los a- aminoaldehídos ópticamente activos correspondientes, al tiempo que se conserva la estabilidad óptica.

a-aminoacetales y, en particular, a-aminoacetales ópticamente activos son compuestos que son muy ventajosos como precursores directos, mediante desacetilación del grupo funcional acetal de a-aminoaldehídos ópticamente activos.

a-aminoaldehídos ópticamente activos son compuestos comúnmente utilizados como reaccionantes quirales en síntesis totales de productos biológicamente activos. Sin embargo, esta familia de productos no está comercialmente disponible.

Esto se debe, por un lado, a que los a-aminoaldehídos son compuestos que tienen estabilidades ópticas y químicas limitadas, lo que les hace difícil de sintetizar. Específicamente, la estabilidad de estos productos depende de la naturaleza del medio de reacción y de la temperatura de almacenamiento, pero, en particular, de la naturaleza del grupo protector para el grupo funcional amina. Estos compuestos son sólo accesibles en la forma N-protegida con el fin de aumentar su estabilidad durante su síntesis y las reacciones en las que están implicados. La elección de la naturaleza del grupo protector es esencial a este respecto.

Por otro lado, las vías de síntesis descritas con la mayor frecuencia para la preparación de a-aminoaldehídos utilizan a-aminoácidos (formación intermedia de una amida Wenreib, reducción parcial selectiva del grupo funcional ácido carboxílico o los correspondientes ásteres, o la reducción completa en alcoholes (3-aminoalcoholes y re-oxidación parcial). Estos métodos de preparación exhiben diversas desventajas tales como condiciones de reacción con un uso industrial limitado, reaccionantes caros, y similares. La principal limitación de estas síntesis es la limitada disponibilidad de los reaccionantes de partida, a saberlos ácidos a-aminoácidos naturales.

El uso de a-aminoacetales N-protegidos, en forma racémica o en la forma ópticamente activa, como precursores de a-aminoaldehídos N-protegidos haría posible superar un gran número de los problemas arriba mencionados.

Una etapa de desacetilación del grupo funcional acetal en N-Boc-a-aminoacetales con 3 equivalentes molares de yoduro de trimetilsilMo se ha descrito en S.E. Denmark et al., Synlett, 1993, 5, 359-361. Sin embargo, se observa una pérdida de actividad óptica para la mayoría de los productos sometidos a ensayo.

Del mismo modo, K.R. Muralidharan et al., Tetrahedron Lett., 1994, 35, 7489-7492 desacetilaron el grupo funcional acetal de N-benciloxicarbonil-a-aminoacetales quirales en DMSO acuoso para acceder a N-benciloxicarbonil-a- aminoaldehídos ópticamente activos. La desacetalización tiene lugar sin racemización, pero en condiciones de funcionamiento rigurosas (reflujo en DMSO acuoso, purificación en una columna de resolución instantánea).

Las condiciones de funcionamiento descritas en la técnica anterior para acceder a a-aminoaldehídos ópticamente activos mediante desacetilación del grupo funcional acetal de a-aminoacetales ópticamente activos, por lo tanto, no son satisfactorios para la obtención de estos productos a escala industrial.

Por lo tanto, el problema técnico a resolver consiste en proporcionar un procedimiento para la preparación de a- aminoaldehídos N-protegidos, en forma racémica o en la forma ópticamente activa, a partir de los correspondientes a-aminoacetales, al tiempo que se conserva la protección del grupo funcional amino y, si es apropiado, al tiempo que se mantiene la actividad óptica en el caso de a-aminoacetales ópticamente activos, que pueden emplearse en la industria.

Se ha encontrado ahora que mediante la combinación de la elección de un grupo protector específico para el grupo funcional amina con un agente de desacetilación adecuado, es posible llevar a cabo la desacetilación del grupo funcional acetal bajo condiciones suaves y sin una pérdida significativa del exceso enantiomérico, por una parte, y sin desproteger el grupo funcional amina, por otra parte, lo que hace posible obtener compuestos estables.

De hecho, se ha encontrado que el uso de otros grupos protectores para la protección del grupo funcional amina tales como, por ejemplo, bencilo o terc.-butoxicarbonilo (f-Boc) no permite obtener este resultado.

La materia objeto de la invención es, por lo tanto, en un primer aspecto, un procedimiento para la preparación de a- aminoaldehídos N-protegidos, en la forma racémica u ópticamente activa, que comprende las etapas de:

proteger el grupo funcional amina de los correspondientes a-aminoacetales, con un grupo arilalquiloxicarbonilo de fórmula general (I):

R representa un hidrógeno, un grupo fenilo o un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado,

Ar representa un grupo fenilo, un grupo naftilo o un grupo antrilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, fenilo, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alcoxi C1-C6 lineal o ramificado, nitro, ciano o metilsulfinilo, y

desacetilar el grupo funcional acetal de dichos a-aminoacetales N-protegidos utilizando ácido fórmico. Preferiblemente, Ar representa un grupo fenilo y R representa un hidrógeno.

La expresión "alquilo CrC6 lineal o ramificado" se entiende que quiere dar a entender, por ejemplo, un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, terc.-butilo, ¡sobutilo, pentilo o hexilo.

La expresión "alcoxi CrC6 lineal o ramificado" se entiende que quiere dar a entender, por ejemplo, un grupo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, ferc.-butoxi, isobutoxi, pentoxi o hexoxi.

El término "halógeno" se entiende que quiere dar a entender los átomos de flúor, cloro, bromo o yodo.

Se puede hacer mención, como ejemplos de grupo arilalquiloxicarbonilo de fórmula general (I), a benciloxicarbonilo, 4-fenilbenciloxicarbonilo, 2-metilbenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 4-etoxibenciloxicarbonilo, 4-

fluorobenciloxicarbonilo, 4-clorobenciloxicarbonilo, 3-clorobenciloxicarbonilo, 2-clorobenciloxicarbonilo, 2,4-

diclorobenciloxicarbonilo, 4-bromobenciloxicarbonilo, 3-bromobenciloxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, 4- cianobenciloxicarbonilo, 4-metilsufinilbenciloxicarbonilo, 9-antrilmetiloxicarbonilo o difenilmetiloxicarbonilo.

De acuerdo con un aspecto preferido, el grupo arilalquiloxicarbonilo de fórmula general (I) es un grupo benciloxicarbonilo (Cbz).

De acuerdo con una primera alternativa del procedimiento de acuerdo con la invención, se hace uso de a- aminoacetales N-protegidos, en forma racémica, de fórmula (II):

R o

**(Ver fórmula)**

(i)

en la que:

R3 OR

**(Ver fórmula)**

PHN OR2

en la que

Ri y R2, que son idénticos o diferentes, representan un grupo alquilo C1-C12 lineal o ramificado o bien R1 y R2 se unen para formar un grupo de 1,3-dioxolan-2-ilo que está no sustituido o está sustituido en las posiciones 4 y/o 5 con uno o más sustituyentes alquilo C1-C6 lineales o ramificados o un grupo 1,3-dioxan-2- ilo que está no sustituido o está sustituido en las posiciones 4 y/o 5 y/o 6 con uno o más sustituyentes 5 alquilo C1-C6 lineales o ramificados;

R3 representa un hidrógeno; un grupo alquilo C1-C12 lineal o ramificado; un grupo alquenilo C2-C12; un grupo... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Procedimiento para la preparación de a-aminoaldehídos N-protegidos, en la forma racémica u ópticamente activa, caracterizado porque comprende las etapas que consisten en:

proteger el grupo funcional amina de los correspondientes a-aminoacetales, con un grupo 5 arilalquiloxicarbonilo de fórmula general (I):

**(Ver fórmula)**

(i)

en la que:

R representa un hidrógeno, un grupo fenilo o un grupo alquilo CrC6 lineal o ramificado,

Ar representa un grupo fenilo, un grupo naftilo o un grupo antrilo, opcionalmente sustituido con uno o más 1 grupos halógeno, fenilo, alquilo CrC6 lineal o ramificado, alcoxi CrC6 lineal o ramificado, nitro, ciano o

metilsulfinilo, y

desacetilar el grupo funcional acetal de dichos a-aminoacetales N-protegidos utilizando ácido fórmico.

2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que el grupo arilalcoxicarbonilo se elige de benciloxicarbonilo, 4-fenilbenciloxicarbonilo, 2-metilbenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 4-

etoxibenciloxicarbonilo, 4-fluorobenciloxicarbonilo, 4-clorobenciloxicarbonilo, 3-clorobenciloxicarbonilo, 2- clorobenciloxicarbonilo, 2,4-diclorobenciloxicarbonilo, 4-bromobenciloxicarbonilo, 3-bromobenciloxicarbonilo, 4- nitrobenciloxicarbonilo, 4-cianobenciloxicarbonilo, 4-metilsufinilbenciloxicarbonilo, 9-antrilmetiloxicarbonilo y difenilmetiloxicarbonilo.

3. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado por que se hace uso de a- 2 aminoacetales N-protegidos, en forma racémica, de fórmula (II):

R3 OFL

>-<

PHN OR2

(II)

en la que

Ri y R2, que son idénticos o diferentes, representan un grupo alquilo C1-C12 lineal o ramificado o bien R1 y R2 se unen para formar un grupo de 1,3-dioxolan-2-ilo que está no sustituido o está sustituido en las 25 posiciones 4 y/o 5 con uno o más sustituyentes alquilo CrC6 lineales o ramificados o un grupo 1,3-dioxan-2-

ilo que está no sustituido o está sustituido en las posiciones 4 y/o 5 y/o 6 con uno o más sustituyentes alquilo CrC6 lineales o ramificados;

R3 representa un hidrógeno; un grupo alquilo C1-C12 lineal o ramificado; un grupo alquenilo C2-C12; un grupo alquinilo C2-C12; un grupo cicloalquilo C3-C1; un grupo cicloalquenilo C3-C1; un grupo cicloalquilalquilo en 3 el que los grupos cicloalquilo y alquilo son como se definen arriba; un grupo heterocicloalquilo que incluye 3

a 1 átomos; un grupo heterocicloalquilalquilo en el que los grupos heterocicloalquilo y alquilo son como se definen arriba; un grupo arilo C6-C14 monocíclico, bicíclico o tricíclico; un grupo heteroarilo que incluye 5 a 14 átomos; un grupo arilalquilo o un grupo heteroarilalquilo, en el que los grupos arilo, heteroarilo y alquilo son como se definen arriba; un grupo C(=)R4, en el que R4 representa un grupo alquilo C1-C12 lineal o

ramificado, un grupo cicloalquilo C3-C1, un grupo cicloalquenilo C3-C1, un grupo heterocicloalquilo que incluye 3 a 1 átomos, un grupo arilo o un grupo heteroarilo como se definen arriba, o R4 representa un grupo OR5, en que R5 representa un hidrógeno, un grupo alquilo C1-C12 lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo C3-C1, un grupo cicloalquenilo C3-C1, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo o un grupo 5 heteroarilo como se define arriba, o R4 representa un grupo NHR6, en que R6 representa un hidrógeno, un

grupo alquilo C1-C12 lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo C3-C1, un grupo cicloalquenilo C3-C1, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo como se define arriba; estando todos los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo no sustituidos o sustituidos;

- P representa un grupo de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1,

y el grupo funcional acetal se desacetila utilizando ácido fórmico con el fin de obtener los a-aminoaldehídos N protegidos, en forma racémica, de fórmula (III):

**(Ver fórmula)**

en la que R3 y P son como se definen arriba.

4. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado por que se hace uso de

aminoacetales N-protegidos, en forma ópticamente activa, de fórmula (R)-(ll) o (S)-(ll)

R3

OR1

PHN OR2 (R)-(ll) o (S)-(ll)

en la que:

el asterisco * indica que el átomo de carbono es un carbono asimétrico,

- R1 y R2, que son idénticos o diferentes, representan un grupo alquilo C1-C12 lineal o ramificado o bien R1 y

R2 se unen para formar un grupo de 1,3-dioxolan-2-ilo que está no sustituido o está sustituido en las posiciones 4 y/o 5 con uno o más sustituyentes alquilo C1-C6 lineales o ramificados o un grupo 1,3-dioxan-2- ilo que está no sustituido o está sustituido en las posiciones 4 y/o 5 y/o 6 con uno o más sustituyentes alquilo C1-C6 lineales o ramificados;

- R3 representa un grupo alquilo C1-C12 lineal o ramificado; un grupo alquenilo C2-C12; un grupo alquinilo C2-

C12; un grupo cicloalquilo C3-C1; un grupo cicloalquenilo C3-C1; un grupo cicloalquilalquilo en el que los grupos cicloalquilo y alquilo son como se definen arriba; un grupo heterocicloalquilo que incluye 3 a 1 átomos; un grupo heterocicloalquilalquilo en el que los grupos heterocicloalquilo y alquilo son como se definen arriba; un grupo arilo Ce-Ci4 monocíclico, bicíclico o tricíclico; un grupo heteroarilo que incluye 5 a 3 14 átomos; un grupo arilalquilo o un grupo heteroarilalquilo, en el que los grupos arilo, heteroarilo y alquilo

son como se definen arriba; un grupo C(=)R4, en el que R4 representa un grupo alquilo C1-C12 lineal o

ramificado, un grupo cicloalquilo C3-C1, un grupo cicloalquenilo C3-C1, un grupo heterocicloalquilo, un

grupo arilo o un grupo heteroarilo como se definen arriba, o R4 representa un grupo OR5, en que R5 representa un hidrógeno, un grupo alquilo C1-C12 lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo C3-C1, un grupo 35 cicloalquenilo C3-C1, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo como se define

arriba, o R4 representa un grupo NHR6, en que R6 representa un hidrógeno, un grupo alquilo C1-C12 lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo C3-C1, un grupo cicloalquenilo C3-C1, un grupo heterocicloalquilo, un

grupo arilo o un grupo heteroarilo como se define arriba; estando todos los radicales alquilo, alquenilo,

alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo no sustituidos o sustituidos;

- P representa un grupo de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1,

y el grupo funcional acetal se desacetila utilizando ácido fórmico con el fin de obtener los a-aminoaldehídos N- 5 protegidos, en forma ópticamente activa, de fórmula (R)-(III) o (S)-(III):

**(Ver fórmula)**

- el asterisco * significa que el átomo de carbono es un carbono asimétrico,

- R3 y P son como se definen arriba.

5. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado por que se hace uso de a-

aminoacetales N-protegidos, en forma ópticamente activa, de fórmula (R)-(IV) o (S)-(IV):

R7 OR

**(Ver fórmula)**

PHN OR2 (R)-(IV) o (S)-(IV)

en la que:

el asterisco * significa que el átomo de carbono es un carbono asimétrico,

- Ri y R2, que son idénticos o diferentes, representan un grupo alquilo C1-C12 lineal o ramificado o bien Ri y

R2 se unen para formar un grupo de 1,3-dioxolan-2-ilo que está no sustituido o está sustituido en las posiciones 4 y/o 5 con uno o más sustituyentes alquilo C1-C6 lineales o ramificados o un grupo 1,3-dioxan-2- ilo que está no sustituido o está sustituido en las posiciones 4 y/o 5 y/o 6 con uno o más sustituyentes alquilo C1-C6 lineales o ramificados;

- R7 representa un grupo alquilo C1-C12, lineal o ramificado; un grupo alquenilo C2-C12; un grupo alquinilo C2-

C12; un grupo cicloalquilo C3-C1; un grupo cicloalquenilo C3-C1; un grupo cicloalquilalquilo en el que los grupos cicloalquilo y alquilo son como se define arriba; un grupo heterocicloalquilo que incluye 3 a 1 átomos; un grupo heterocicloalquilalquilo, en el que los grupos heterocicloalquilo y alquilo son como se define arriba; un grupo arilalquilo o un grupo heteroarilalquilo, en el que el grupo heteroarilo incluye 5 a 14 25 átomos, el grupo monocíclico, bicíclico o tricíclico es un grupo arilo C6-C14, y el grupo alquilo es como se

define arriba; estando todos los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo anteriores no sustituidos o sustituidos;

- P representa un grupo de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1,

y el grupo funcional acetal se desacetila utilizando ácido fórmico con el fin de obtener los a-aminoaldehídos N- protegidos, en la forma ópticamente activa, de fórmula (R)-(V) o (S)-(V):

R7 O

m:

PHN H

R-(V) o S-(V)

en la que:

- el asterisco * indica que el átomo de carbono es un carbono asimétrico;

- R7 y P son como se definen arriba.

6. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por que en la etapa de

desacetilación, el ácido fórmico se utiliza en una proporción de 1 a 3 equivalentes molares, preferiblemente 2 a 25 equivalentes molares.

7. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por que la etapa de desacetilación se lleva a cabo en presencia de agua en una cantidad entre ,1 y ,1 equivalentes en peso,

preferiblemente ,5 equivalentes en peso, con respecto al ácido fórmico.

8. Un compuesto de fórmula (II), (R)-(II) o (S)-(II):

R3 OR

PHN OR2

(II)

**(Ver fórmula)**

- R1 y R2, que son idénticos o diferentes, representan un grupo alquilo C1-C12 lineal o ramificado;

- R3 representa un grupo cicloalquilalquilo, en el que el grupo cicloalquilo es un grupo cicloalquilo C3-C1 y el grupo alquilo lineal o ramificado es un grupo alquilo C1-C12;

- P representa un grupo benciloxicarbonilo, y

- el asterisco * indica que el átomo de carbono es un carbono asimétrico.