Prevención y tratamiento de pcvd subclínica.

Uso de una proteína ORF2 del circovirus porcino de tipo 2 (PCV2) o una composición inmunogénica que comprende una proteína ORF2 del PCV2 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una infección subclínica por PCV2 en un cerdo,

en donde una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho medicamento administrada a dicho cerdo reduce la deficiencia en el desarrollo o reduce la exceción nasal del virus y/o la duración de la viremia, y en donde dicha infección subclínica por PCV2 se caracteriza porque la carga vírica en un cerdo subclínicamente infectado es inferior a 106 copias genómicas de PCV2 por ml de suero y porque una muestra de 1 ml de suero o 1 mg de tejido de dicho cerdo comprende una cantidad detectable de equivalentes del genoma de PCV2.

Prevención y tratamiento de PCVD subclínica

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Campo de la invención La presente invención se refiere al uso de una composición inmunogénica que comprende un antígeno de circovirus porcino de tipo 2 (PCV2) para la prevención y tratamiento de infecciones subclínicas (crónicas) por PCV2 en animales, es decir, en cerdos.

Descripción de la técnica anterior

El circovirus porcino de tipo 2 (PCV2) es un virus pequeño (17 - 22 nm de diámetro) , icosaédrico, de ADN sin cubierta, que contiene un genoma circular de cadena sencilla. El PCV2 comparte una identidad de secuencia de aproximadamente 80% con el circovirus porcino de tipo 1 (PCV1) . Sin embargo, a diferencia del PCV1, que generalmente no es virulento, la infección de suidos con PCV2 se ha asociado recientemente con varios síndromes patológicos que se han denominado colectivamente Enfermedades por Circovirus Porcino (PCVD) (también denominadas Enfermedades asociadas con el Circovirus Porcino (PCVAD) ) (Allan et al, 2006, IPVS Congress) . El síndrome de adelgazamiento multisistémico posterior al destete (PMWS) se considera generalmente la manifestación clínica más importante de la PCVD (Harding et al., 1997, Swine Health Prod; 5: 201-203; Kennedy et al., 2000, J. Comp. Pathol.; 122: 9-24) . Otros trastornos potencialmente relacionados referidos en la bibliografía incluyen el complejo respiratorio porcino (PRDC) , el síndrome de dermatopatía y nefropatía porcino (PDNS) , la insuficiencia reproductora, la enteritis granulomatosa y, potencialmente, los temblores congénitos (CT-AII) y la miocarditis perinatal (Chae, Veterinar y J., 2005, 169: 326-336) .

La PCVD afecta a cerdos entre 5-22 semanas de edad. Clínicamente, la PCVD se caracteriza por un adelgazamiento, palidez de la piel, un desarrollo poco vigoroso, insuficiencia respiratoria, diarrea, ícterus e ictericia. En algunos suidos afectados, resultará evidente una combinación de todos los síntomas, mientras que otros suidos afectados solamente tendrán uno o dos de estos síntomas (Muirhead, 2002, Vet. Rec.; 150: 456) . La tasa de mortalidad para suidos infectados con el PCV2 puede aproximarse a 50%. Durante la necropsia, también aparecen lesiones microscópicas y macroscópicas en varios tejidos y órganos, siendo los órganos linfoides el sitio más común para las lesiones (Allan y Ellis, 2000; J Vet. Diagn. Invest., 12: 3-14) . Se ha observado una fuerte correlación entre la cantidad de ácidos nucleicos o antígenos del PCV2 y la gravedad de las lesiones linfoides microscópicas (Brunborg, 2004) . Además, también se ha encontrado una correlación entre la cantidad de ácido nucleico o antígeno en la sangre y la gravedad de los síntomas clínicos (Brunborg, 2004; Liu, 2000; Olvera, 2004) . Se ha demostrado que los cerdos afectados por PCVD presentan cargas víricas mayores que 106 equivalentes genómicos por ml.

El documento WO 2006/072065 A2 describe el uso médico de una proteína recuperada que ha sido expresada por el marco de lectura abierto 2 de PCV2 en células infestadas con un virus que contiene dicho marco de lectura abierto 2. Los Ejemplos 4 y 5 (páginas 54-106) del documento WO 06/072065 A2 muestran ensayos de eficacia de siete y ocho vacunas candidato contra PCV2, respectivamente, en lechones derivados por cesárea y desprovistos de calostro (CDCD) , en donde los títulos IFA de PCV2 de las cerdas eran : 1000 y el estado serológico de las cerdas era de una piara PRRS-negativa.

El documento US 6.703.023 B1 describe un protocolo de vacunación, en el que se utilizaron lechones con la enfermedad de la pérdida de peso de lechones (PWD) para evaluar la eficacia de la composición de la vacuna, que comprende fragmentos nucleicos de circovirus de tipo B de PWD (Ejemplo 5 del documento US 6.703.023 B1) . Tal como se describe en dicho documento, se demostróq ue los animales que recibieron una primera y una segunda inyección de plásmido pcDNA3ORF1+, plásmido pcDNA3ORF2+ y plásmido GMCSF+ y una tercera inyección de células transformadas mediante baculovirus recombinantes BAC ORF1+ y BAC ORF2+ no exhibían hipertermia. Adicionalmente, estos animales no experimentaban una disminución en su desarrollo, siendo los dmgs equiparables a los de animales testigo no infectados, y no exhibían síntoma clínico particular alguno.

A diferencia de las manifestaciones de enfermedad clínicamente evidentes de la infección por PCV2, se cree que las infecciones sublínicas por PCV2 están presentes en los animales que están infectados con el PCV2 pero son clínicamente asintomáticos. En general, existe una relación entre estas formas de infección por el PCV2, ya que las infecciones subclínicas pueden evolucionar fácilmente a PCVD y ya que los animales convalecientes pueden permanecer infectados de forma persistente (crónica) (véase la figura 1) .

Observaciones recientes han demostrado que las infecciones subclínicas por PCV2 son acontecimientos frecuentes. La existencia de infecciones subclínicas ha sido demostrada tanto en estudios experimentales como en estudios de campo. Mediante estudios de laboratorio se puede demostrar que la infección por PCV2 en cerdos individuales no está siempre asociada con signos o lesiones clínicas (Harms et al., 2001, Vet. Pathol., 38:528-539) . Además, distintos estudios de campo han demostrado que la incidencia de piaras seropositivas infectadas por el PCV2 es mayor que la incidencia de piaras afectadas por la PCVD (Olvera et al., 2004, J. Virol. Methods, 117: 75-80) . A menudo las piaras que han padecido un brote agudo de PCVD permanecen infectadas con el PCV2 sin mostrar ningún signo clínico evidente. Según la bibliografía, esta forma de infección subclínica (persistente) en una piara también se denomina infección "crónica" (Burch D., 2006, Pig International) .

No se conoce, si es que existe, el impacto económico del PCV2 en piaras infectadas subclínicamente y nunca ha sido descrito hasta ahora. En particular, no se conocía y nunca se había dado ninguna indicación sobre si los casos subclínicos de infecciones por el PCV2 tienen algún impacto sobre el rendimiento del crecimiento de los animales o, en general, sobre la salud global de los animales afectados.

En la patente de EE.UU. nº 6.703.023 se describen estrategias para tratar las infecciones por PCV2 basadas en una vacuna de ADN. En el documento WO 03/049703 se describe la producción de una vacuna quimérica viva, que comprende un esqueleto de PCV1 en el que un gen inmunogénico de una cepa patógena de PCV2 sustituye a un gen del esqueleto del PCV1. El documento WO99/18214 ha proporcionado varias cepas de PCV2 y procedimientos para la preparación de una vacuna muerta de PVC2. Sin embargo, no se ha mostrado ningún dato de eficacia. En el documento WO06/072065 se ha mostrado una vacuna de subunidades eficaz basada en la ORF-2. Se pretende que estas dos vacunas se utilicen para la vacunación/tratamiento de suidos o cerdos mayores de 3 semanas de edad. Ninguna de estas vacunas ha sido nunca descrita para la profilaxis y el tratamiento de animales infectados subclínicamente con el PCV2. Además, no se ha descrito que tales vacunas confieran inmunidad frente a la infección del PCV2 en grupos de animales infectados subclínicamente ni que aumenten el rendimiento del crecimiento.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

Figura 1: Diferentes formas de infecciones por el PCV2. Figura 2: Tasa de mortalidad y aumento de peso diario medio durante el engorde en la granja de estudio antes y después del inicio del estudio. Figura 3: Desarrollo de la diferencia relativa en el peso corporal (IVP-CP) y de la carga viral media (log10) a lo largo del estudio. Figura 4: Comparación del porcentaje de animales con una carga viral > 106 equivalentes genómicos/ml de suero en ambos grupos de tratamiento. Figura 5: Comparación del porcentaje de animales con una carga viral de 104-106 equivalentes genómicos/ml de suero en ambos grupos de tratamiento.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Las infecciones por PCV2 evidentes clínicamente se asocian con varios síndromes patológicos. Dependiendo de la forma de expresión de la enfermedad relacionada con el PCV2, los signos clínicos de una infección por PCV2 puede ser uno o más de los siguientes síntomas: a) una tasa de mortalidad aumentada significativamente (4-20% mayor) , b) un aumento significativo en la frecuencia de cerdos retrasados (5-50% mayor) y c) otros signos clínicos evidentes, tales como síntomas respiratorios, diarrea, palidez de la piel, un desarrollo poco vigoroso (tasa de morbilidad de 460%) . Además, títulos virales elevados de más de 106 o 107 por ml de suero o tejido son un resultado característico en la mayoría de los animales con signos agudos de PCVD.... [Seguir leyendo]

1. Uso de una proteína ORF2 del circovirus porcino de tipo 2 (PCV2) o una composición inmunogénica que comprende una proteína ORF2 del PCV2 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una infección subclínica por PCV2 en un cerdo, en donde una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho medicamento administrada a dicho cerdo reduce la deficiencia en el desarrollo o reduce la exceción nasal del virus y/o la duración de la viremia, y en donde dicha infección subclínica por PCV2 se caracteriza porque la carga vírica en un cerdo subclínicamente infectado es inferior a 106 copias genómicas de PCV2 por ml de suero y porque una muestra de 1 ml de suero o 1 mg de tejido de dicho cerdo comprende una cantidad detectable de equivalentes del genoma de PCV2.

2. El uso según la reivindicación 1, en donde se reduce la deficiencia en el desarrollo debida a la infección subclínica por PCV2.

3. El uso según la reivindicación 1 ó 2, en donde se reduce la exceción nasal del virus y/o la duración de la viremia en un cerdo subclínicamente infectado con PCV2.

4. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicha proteína ORF2 del PCV2 es una proteína ORF-2 de PCV2 expresada en baculovirus recombinante.

5. Proteína ORF2 del circovirus porcino de tipo 2 (PCV2) o una composición inmunogénica que comprende una proteína ORF2 del PCV2 para uso en un método para el tratamiento de una infección subclínica por PCV2, en donde dicha infección subclínica por PCV2 se caracteriza porque la carga vírica en un cerdo subclínicamente infectado es inferior a 106 copias genómicas de PCV2 por ml de suero y porque una muestra de 1 ml de suero o 1 mg de tejido de dicho cerdo comprende una cantidad detectable de equivalentes del genoma de PCV2, y en donde en dicho uso una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha proteína ORF2 de PCV2 o dicha composición inmunogénica que comprende proteína ORF2 de PCV2 administrada a dicho cerdo reduce la deficiencia en el desarrollo o reduce la exceción nasal del virus y/o la duración de la viremia

6. La proteína ORF2 del circovirus porcino de tipo 2 (PCV2) o composición inmunogénica que comprende proteína ORF2 del PCV2 para uso en un método según la reivindicación 5, en donde se reduce la deficiencia en el desarrollo debida a infección subclínica por PCV2.

7. La proteína ORF2 del circovirus porcino de tipo 2 (PCV2) o composición inmunogénica que comprende proteína ORF2 del PCV2 para uso en un método según la reivindicación 5 ó 6, en donde se reduce la exceción nasal del virus y/o la duración de la viremia en un cerdo subclínicamente infectado con PCV2.

8. La proteína ORF2 del circovirus porcino de tipo 2 (PCV2) o composición inmunogénica que comprende proteína ORF2 del PCV2 para uso en un método según una cualquiera de las reivindicación 5 a 7, en donde dicha proteína ORF2 de PCV-2 es una proteína ORF-2 de PCV2 expresada en un baculovirus recombinante.