Una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo para A y un vehículo o diluyente no tóxico farmacéuticamente aceptable para su uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad caracterizada por depósito amiloide en un paciente,

en la que el isotipo del anticuerpo es IgG1 humana

CAMPO TÉCNICO

La invención se refiere a los campos técnicos de inmunología y medicina.

ANTECEDENTES 5

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad progresiva que da como resultado demencia senil. Véanse generalmente Selkoe, TINS 16, 403-409 (1993); Hardy et al., documento WO 92/13069; Selkoe, J. Neuropathol. Exp. Neurol. 53, 438-447 (1994); Duff et al., Nature 373, 476-477 (1995); Games et al., Nature 373, 523 (1995). En líneas generales, la enfermedad cae dentro de dos categorías: comienzo tardío, que se produce en ancianos (65 o más años de edad) y comienzo temprano, que se desarrolla mucho antes del periodo senil, es decir, 10 entre los 35 y los 60 años de edad. En ambos tipos de enfermedad, la patología es la misma, pero las anomalías tienden a ser más graves y extendidas en los casos que comienzan en una edad más temprana. La enfermedad está caracterizada por dos tipos de lesiones en el cerebro, placas seniles y ovillos neurofibrilares. Las placas seniles son zonas de neurópilos desorganizados de hasta 150 µm de ancho con depósitos amiloides extracelulares en el centro visibles mediante análisis microscópico de cortes de tejido cerebral. Los ovillos neurofibrilares son depósitos 15 intracelulares de la proteína tau que consiste en dos filamentos enrollados uno alrededor del otro en pares.

El constituyente principal de las placas es un péptido denominado péptido Aβ o β-amiloide. El péptido Aβ es un fragmento interno de 39-43 aminoácidos de una proteína precursora denominada proteína precursora de amiloide (APP). Varias mutaciones dentro de la proteína APP se han correlacionado con la presencia de la enfermedad de Alzheimer. Véanse, por ejemplo, Goate et al., Nature 349, 704 (1991) (de valina717 a isoleucina); Chartier Harlan et 20 al. Nature 353, 844 (1991)) (de valina717 a glicina); Murrell et al., Science 254, 97 (1991) (de valina717 a fenilalanina); Mullan et al., Nature Genet. 1, 345 (1992) (una mutación doble que cambia de lisina595-metionina596 a asparagina595-leucina596). Se cree que tales mutaciones producen la enfermedad de Alzheimer aumentando o alterando el procesamiento de APP en Aβ, particularmente el procesamiento de APP a cantidades crecientes de la forma larga de Aβ (es decir, Aβ1-42 y Aβ1-43). Se cree que las mutaciones en otros genes, tales como los genes de presenilina, 25 PS1 y PS2, afectan indirectamente al procesamiento de APP para generar cantidades crecientes de la forma larga Aβ (véase Hardy, TINS 20, 154 (1997)). Estas observaciones indican que Aβ, y particularmente su forma larga, es un elemento causante de la enfermedad de Alzheimer.

El documento EP-A-0683234 describe anticuerpos que tienen especificidad de unión para el amiloide . La combinación de estos anticuerpos proporciona un método de ensayo por el que el amiloide  se puede determinar 30 específicamente con una alta sensibilidad. Este método es útil para diagnosticar enfermedades en las que participa el amiloide  o un derivado del mismo, tal como la enfermedad de Alzheimer y los anticuerpos son útiles para desarrollar agentes preventivos o terapéuticos para la enfermedad de Alzheimer.

McMichael, documento EP 526.511, propone la administración de dosificaciones homeopáticas (inferiores a o iguales a 10-2 mg/día) de Aβ a pacientes con EA establecida previamente. En un ser humano típico con 35 aproximadamente 5 litros de plasma, podría esperarse que incluso el límite superior de esta dosificación generase una concentración no superior a 2 pg/ml. La concentración normal de Aβ en el plasma humano normalmente está en el intervalo de 50-200 pg/ml (Seubert et al., Nature 359, 325-327 (1992)). Dado que la dosificación propuesta del documento EP 526.511 apenas alteraría el nivel de Aβ circulante endógeno y dado que el documento EP 526.511 no recomienda el uso de un adyuvante, no parece plausible que pudiera resultar ningún beneficio terapéutico. 40

En contraposición, la presente invención se refiere al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y de otras enfermedades amiloidogénicas mediante la administración de un anticuerpo para Aβ a un paciente en condiciones que generen una respuesta inmunitaria beneficiosa en el paciente. La invención cumple así una necesidad que viene de antiguo de regímenes terapéuticos para evitar o mejorar la neuropatología de la enfermedad de Alzheimer.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN REIVINDICADA 45

En un aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo para Aβ y un vehículo o diluyente no tóxico farmacéuticamente aceptable, para el uso en métodos de prevención o tratamiento de una enfermedad caracterizada por depósito amiloide en un paciente, donde el isotipo del anticuerpo es IgG2 humana. Tales métodos incluyen inducir una respuesta inmunitaria contra un componente peptídico de un depósito amiloide en el paciente mediante la administración de un anticuerpo que tiene el isotipo de IgG1 humana. 50 En algunos pacientes, el depósito amiloide es el péptido Aβ agregado y la enfermedad es la enfermedad de Alzheimer. En algunos métodos, el paciente es asintomático. En algunos métodos, el paciente es menor de 50 años de edad. En algunos métodos, el paciente tiene factores de riesgo heredados que indican propensión a la enfermedad de Alzheimer. Tales factores de riesgo incluyen alelos variantes en el gen de la presenilina PS1 o PS2 y formas variantes de APP. En algunos métodos, el paciente no tiene factores de riesgo conocidos para la enfermedad 55 de Alzheimer.

En algunos métodos, la respuesta inmunitaria se dirige al péptido Aβ agregado sin dirigirse al péptido Aβ disociado. Por ejemplo, los anticuerpos se unen al péptido Aβ agregado sin unirse al péptido Aβ disociado. La respuesta inmunitaria se induce por la administración de un anticuerpo para Aβ al paciente.

El anticuerpo normalmente se administra por vía oral, intranasal, intradérmica, subcutánea, intramuscular, tópica o intravenosa. En algunos métodos, el paciente se controla tras la administración para evaluar la respuesta 5 inmunitaria. Si el control indica una reducción de la respuesta inmunitaria a lo largo del tiempo, puede administrarse al paciente una o más dosis adicionales del anticuerpo.

Un método in vitro de control de la enfermedad de Alzheimer o propensión a la misma en un paciente comprende detectar un anticuerpo que se une específicamente al péptido Aβ en una muestra del paciente, donde al paciente se le ha administrado una composición farmacéutica de acuerdo con el primer aspecto eficaz para tratar o 10 evitar la enfermedad de Alzheimer, y el nivel del anticuerpo detectado determina el régimen de tratamiento futuro del paciente.

Un método in vivo de evaluación de la eficacia de un procedimiento de tratamiento para la enfermedad de Alzheimer en un paciente comprende determinar un valor para una cantidad de anticuerpo específico para el péptido Aβ en una muestra de tejido de un paciente que se ha tratado con una composición farmacéutica de acuerdo con el 15 primer aspecto. El valor se compara con un valor control determinado a partir de una población de pacientes que experimentan mejoría de, o ausencia de, síntomas de la enfermedad de Alzheimer debido al tratamiento con el anticuerpo del primer aspecto. Un valor en el paciente al menos igual al valor control indica una respuesta positiva al tratamiento.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS 20

Figura 1: Título de anticuerpos tras la inyección a ratones transgénicos con Aβ1-42.

Figura 2: Carga de amiloide en el hipocampo. Se determinó el porcentaje de la zona de la región del hipocampo ocupada por placas amiloides, definido mediante la reactividad con el mAβ 3D6 específico para Aβ, mediante el análisis de imágenes cuantitativo asistido por ordenador de cortes de cerebro inmunorreactivo. Se muestran los valores para los ratones individuales clasificados por grupo de tratamiento. 25 La línea horizontal para cada agrupación indica el valor de mediana de la distribución.

Figura 3: Distrofia neurítica en el hipocampo. Se determinó el porcentaje de la zona de la región del hipocampo ocupada por neuritas distróficas, definido por su reactividad con el mAβ 8E5 específico para la APP humana mediante el análisis de imágenes cuantitativo asistido por ordenador de cortes de cerebro inmunorreactivo. Se muestran los valores para los ratones individuales... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo para A y un vehículo o diluyente no tóxico farmacéuticamente aceptable para su uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad caracterizada por depósito amiloide en un paciente, en la que el isotipo del anticuerpo es IgG1 humana.

2. La composición farmacéutica para su uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad caracterizada 5 por depósito amiloide en un paciente de la reivindicación 1, en la que el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal.

3. La composición farmacéutica para su uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad caracterizada por depósito amiloide en un paciente de la reivindicación 1, en la que el anticuerpo es un anticuerpo humanizado o un anticuerpo humano.

4. La composición farmacéutica para su uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad caracterizada 10 por depósito amiloide en un paciente de cualquier reivindicación precedente, en la que el anticuerpo se une específicamente a la forma agregada del péptido A sin unirse a la forma disociada.

5. La composición farmacéutica para su uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad caracterizada por depósito amiloide en un paciente de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que el anticuerpo se une específicamente a la forma disociada del péptido A sin unirse a la forma agregada. 15

6. La composición farmacéutica para su uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad caracterizada por depósito amiloide en un paciente de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que el anticuerpo se une a las formas tanto agregada como disociada del péptido A.

7. La composición farmacéutica para su uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad caracterizada por depósito amiloide en un paciente de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el depósito 20 amiloide comprende péptido A agregado.

8. La composición farmacéutica para su uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad caracterizada por depósito amiloide en un paciente de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el paciente es un ser humano.

9. La composición farmacéutica para su uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad caracterizada 25 por depósito amiloide en un paciente de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la enfermedad es enfermedad de Alzheimer.

10. La composición farmacéutica para su uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad caracterizada por depósito amiloide en un paciente de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el paciente es asintomático opcionalmente en la que el pacientes tiene menos de 50 y/o tiene factores de riesgos hereditarios que 30 indican susceptibilidad a la enfermedad de Alzheimer.

11. La composición farmacéutica para su uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad caracterizada por depósito amiloide en un paciente de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el anticuerpo se administra por vía oral, por vía subcutánea, por vía intramuscular, por vía tópica o por vía intravenosa.

12. La composición farmacéutica para su uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad caracterizada 35 por depósito amiloide en un paciente de cualquier reivindicación precedente, en la que el anticuerpo se administra a una dosificación de aproximadamente 0,01 a 5 mg/kg del peso corporal del hospedador.

13. La composición farmacéutica para su uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad caracterizada por depósito amiloide en un paciente de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes que se administra mediante una primera inmunización seguida de refuerzos a intervalos de 6 semanas o que se administra 40 mediante una primera inmunización seguido de refuerzos 1, 2 y 12 meses más tarde o que se administra cada dos meses a lo largo de la vida.

14. Un método in vitro de control de la enfermedad de Alzheimer o propensión a la misma en un paciente, que comprende: detectar un anticuerpo que se une específicamente al péptido A en una muestra del paciente, donde una composición farmacéutica como se indica en cualquiera de las reivindicaciones 1-6 eficaz para tratar o prevenir 45 la enfermedad de Alzheimer se ha administrado al paciente y el nivel del anticuerpo detectado determina el régimen del tratamiento futuro del paciente.

14. Un método in vitro de evaluación de la eficacia de un método de tratamiento de Alzheimer en un paciente, que comprende determinar un valor para una cantidad de anticuerpo específico para péptido A en una muestra de tejido en un paciente que se ha tratado con una composición farmacéutica como se indica en cualquiera de las 50 reivindicaciones 1-6;

comparar el valor con un valor control determinado de una población de pacientes que experimentan mejoría de, o

ausencia de, síntomas de la enfermedad de Alzheimer debido al tratamiento con el anticuerpo como se indica en cualquiera de las reivindicaciones 1-6; donde un valor en el paciente al menos igual al valor control indica una respuesta positiva al tratamiento.