PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DE LAS LESIONES RENALES ASOCIADAS A LA LITIASIS RENAL DE LA VÍA URINARIA.

Uso de la Coenzima Q-1O y de sus composiciones en la elaboración de un medicamento para la prevención y el tratamiento de las lesiones renales asociadas a la litiasis de la vía urinaria.

Prevención y tratamiento de las lesiones renales asociadas a la litiasis renal de la vía urinaria.

La presente invención se encuentra dentro del campo de la Medicina y la Farmacia, y

se refiere al uso de la Coenzima Q10 y a las composiciones farmacéuticas que comprenden Coenzima Q10 en la elaboración de un medicamento para la prevención y el tratamiento de las lesiones renales asociadas a la litiasis de la vía urinaria, y que administrado previamente a la litotricia extracorpórea, preacondiciona y reduce las lesiones asociadas a la aplicación de ondas de choque.

ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR

La litiasis, una de las afecciones más comunes de la sociedad moderna y de la que se conocen descripciones desde la antigüedad, ha sufrido algunas modificaciones con la occidentalización de la cultura mundial. El sitio de formación de los cálculos se desplazó de las vías urinarias inferiores a las superiores y la enfermedad ha dejado de afectar solamente a los varones para comprometer a ambos sexos con una frecuencia creciente. La enfermedad litiásica es una patología importante en frecuencia,

constituyendo tras las infecciones urinarias y la patología prostática, la tercera afección más frecuente en las vías urinarias.

La incidencia de litiasis renal se ha incrementado en la mayoría de los países, sobre todo en los más industrializados, probablemente debido al exceso de proteínas en la dieta, mientras que la litiasis vesical sigue siendo más frecuente en los países pobres y en vías de desarrollo.

La prevalencia de la litiasis renal durante toda la vida oscila entre el 1 y el 15%, con variaciones acordes con la edad, el sexo, la etnia y la localización geográfica. En 30 España, según el Registro del Grupo de urololitiasis de la Asociación Española de Urología la prevalencia es del 4, 6%. Los cálculos en las vías urinarias superiores se presentan con mayor frecuencia en los varones con una relación de 3:1, excepto en el caso de la litiasis infectiva, que es más frecuente en la mujer, y los cálculos de cistina, en los que no aparecen diferencias por sexo. Estas cifras de frecuencia explican el

porqué del enorme gasto en recursos sanitarios.

La enfermedad litiásica se manifiesta sobre todo a partir de la tercera o cuarta década de la vida. La distribución de la enfermedad litiásica en ambos sexos varía en función de la etnia. En los individuos blancos la incidencia de cálculos en las vías urinarias superiores es mayor que en los asiáticos, los hispanos y los afroamericanos. La prevalencia de la litiasis revela variabilidad geográfica y la prevalencia más alta se observa en el sudeste. La prevalencia y el riesgo de litiasis se correlacionan de forma directa con el peso y el índice de masa corporal.

Clasificación de la litiasis El componente más frecuente de los cálculos urinarios es el calcio, que es un constituyente principal en casi el 75% de ellos, siendo predominantes los de oxalato cálcico. Los cálculos de ácido úrico y de estruvita (fosfato amónico magnésico) se desarrollan en un 10% de los pacientes, mientras que los de cistina son raros (Tabla

1) .

Nombre común Aspecto Consistencia Frecuencia

Oxalatos cálcicos Monohidrato Dihidrato Gris-pardo rugoso Amarillo Dura Blanda 30% a 70%

Fosfatos cálcicos Fosfato dihidrato Marrón, radial Dura 6% a 20%

Litiasis infectivas Fosfato amónico magnésico Blanco-gris rugoso Frágil/Blanda 6% a 20%

Ácido úrico Amarillo liso, ámbar Dura 6% a 17%

Litiasis cistínica Color miel Muy dura 1% a 3%

Mecanismos fisiopatogénicos de lesión renal asociados a litiasis Los cálculos renales se asocian con un mayor riesgo de enfermedad renal crónica, sin embargo, los mecanismos por los que se desarrolla no están bien definidos.

El proceso físico de formación de cálculos es una compleja cascada de sucesos que se desarrollan a medida que el filtrado glomerular atraviesa la nefrona. Al principio del trayecto, la orina se sobresatura de sales formadoras de cálculos, como iones disueltos o moléculas que precipitan en la solución y constituyen cristales o núcleos. Una vez formados los cristales pueden desplazarse con la orina o quedar retenidos en el riñón en sitios de anclaje que promueven su crecimiento y agregación, para luego formarse los cálculos.

En la orina, a pesar de que los productos de la concentración de los componentes formadores de cálculos, como el oxalato de calcio, superan el producto de la solubilidad, la cristalización no se produce en forma necesaria debido a la presencia de inhibidores y otras moléculas que permiten mantener concentraciones más altas de oxalato de calcio en la solución antes de la precipitación o la cristalización. En este estado de saturación, la orina se considera metaestable con respecto a la sal. A medida que las concentraciones de la sal aumentan, se alcanza el punto en el que no se puede mantener la sal en solución y se forman cristales.

La teoría del crecimiento fijo de las partículas presupone un sitio de anclaje donde se unen los cristales, lo que prolonga el tiempo durante el cual quedan expuestos a la orina sobresaturada y se facilita su crecimiento y su agregación. Sin embargo, la presencia de moléculas que aumentan la sobresaturación necesaria para desencadenar la nucleación de los cristales o reducir la velocidad de su crecimiento o de su agregación inhibe la formación de cálculos en forma sistemática. El citrato, el magnesio y el pirofosfato son responsables en forma conjunta de alrededor del 20% de la actividad inhibidora de la orina completa, siendo el citrato el factor más importante de los tresi; actúa como inhibidor de la formación de cálculos de oxalato de calcio y fosfato de calcio a través de varias acciones. En primer lugar, el citrato forma complejos con el calcio y reduce la disponibilidad del calcio iónico para que interactúe con oxalato o fosfato. En segundo lugar, esta sustancia inhibe directamente la precipitación espontánea del oxalato de calcio y previene la aglomeración de los cristales de oxalato de calcio. Por último, el citrato inhibe la nucleación heterogénea de oxalato de calcio estimulada por urato monosódico.

Existen trabajos que demuestran que el depósito de cristales causa atrofia tubular, fibrosis intersticial e infiltrado inflamatorio. Khan y col. encontraron una elevación de marcadores de daño celular cuando administraron cargas de oxalato a animales de experimentación. El mecanismo exacto por el que se produce la lesión celular inducida por el oxalato es desconocido pero algunos estudios experimentales sugieren que los radicales libres jugarían un papel importante, asociados a citoquinas proinflamatorias de fase aguda (IL-1, IL-6 y TNF-α) que, mediando de forma sinérgica en la lesión renal, generan daño a nivel microvascular y lesiones morfológicas añadidas con alteración de la permeabilidad y la hemodinamia glomerular. Los radicales libres generan daño celular al peroxidar los lípidos de la membrana, alterando la capacidad de transporte celular y la producción de energía.

Pacifici et al., 1990 (J Clin Endocrinol Metab 71 (1) : 138-45) demostraron que los monocitos sanguíneos aislados de pacientes con hipercalciuria idiopática producen una mayor cantidad de citocinas, tales como la interleucina-1α (IL-1α) , el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos o el factor de necrosis tumoral α (TNF-α) . Estas citocinas tienen la capacidad de incrementar la actividad osteoclástica, con la consecuencia de reducción de la densidad mineral ósea. Actualmente se desconoce la causa que estimula la producción de citocinas por parte de las células monocitarias en pacientes con hipercalciuria idiopática. Weisinger postuló una teoría que aúna los diferentes hallazgos previamente descritos. Mediadores inflamatorios como IL-1 y TNF reducen el transporte epitelial de sodio a través de un incremento de la síntesis de PGE2 y de una reducción de la expresión y la función del canal epitelial de sodio y/o de la bomba de Na/K-ATPasa de la membrana basolateral. En el trabajo de Toblli, se encontró un aumento en la lipoperoxidación lipídica junto a una reducción del glutatión en las ratas con depositos de cristales de oxalato calcico. Cuando se les administró un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) , mostraron una reducción del estrés oxidativo así como una elevación en las concentraciones enzimas antioxidantes, tanto de glutatión como de superoxido dismutasa.

La renina cataliza la producción de angiotensina I (Ang I) , la cual es convertida en en angiotensina II (Ang II) por la acción de la ECA. Es conocido que el depósito de cristales... [Seguir leyendo]

1. Uso de la Coenzima Q-10 en la elaboración de un medicamento para la prevención y el tratamiento de las lesiones renales asociadas a la litiasis de la vía urinaria.

2. Uso de una composición que comprende Coenzima Q-10 en la elaboración de un medicamento para la prevención y el tratamiento de las lesiones renales asociadas a la litiasis de la vía urinaria.

3. El uso de la composición según la reivindicación anterior, donde la composición es una composición farmacéutica.

4. El uso de la composición según cualquiera de las reivindicaciones 2-3, que además comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.

5. El uso de la composición según cualquiera de las reivindicaciones 2-4, que además comprende otro principio activo.

6. El uso de la Coenzima Q-10 según la reivindicación 1, o de la composición que comprende Coenzima Q-10 según cualquiera de las reivindicaciones 2-5, donde el tratamiento de las lesiones renales asociadas a la litiasis de la vía urinaria tiene lugar tras la aplicación de litotricia extracorpórea 7. El uso de la Coenzima Q-10 según la reivindicación 1, o de la composición que comprende Coenzima Q-10 según cualquiera de las reivindicaciones 2-6, caracterizado porque la Coenzima Q-10 se administra en concentraciones superiores a 100 mg/día durante 14 días.

8. El uso de la Coenzima Q-10 según la reivindicación 1, o de la composición que comprende Coenzima Q-10 según cualquiera de las reivindicaciones 2-6, caracterizado porque la Coenzima Q-10 se administra en concentraciones superiores a 150 mg/día durante 10 días.

9. El uso de la Coenzima Q-10 según la reivindicación 1, o de la composición que comprende Coenzima Q-10 según cualquiera de las reivindicaciones 2-6, caracterizado porque la Coenzima Q-10 se administra en concentraciones de aproximadamente 200 mg/día durante una semana.

10. El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores 2 a 9, donde las lesiones renales asociadas a la litiasis de la vía urinaria se seleccionan de la lista que consiste en: reducción del aclaramiento de creatinina, reducción del filtrado glomerular (MDRD o Cokroft-Gault ) , incremento del cociente proteina/creatinina, expresión de proteinuria, incremento del cociente albúmina/creatinina, expresión de microalbuminuria, incremento de β2microglobulina como expresión de lesión glomerular, incremento de la Fracción de excreción de sodio como expresión de la afectación tubular, si bien traduce afectación glomerular, o cualquiera de sus combinaciones.

11. El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores 2 a 10, donde la lesión renal asociada a la litiasis de la vía urinaria es reducción del aclaramiento de creatinina, reducción del filtrado glomerular (MDRD o Cokroft-Gault )

o el incremento de los cocientes albúmina/creatinina y proteina/creatinina, expresión de microalbuminuria y proteinuria respectivamente, .

12. Una composición que comprende más de 90 mg de Coenzima Q-10.

13. La composición según la reivindicación anterior, que comprende más de 150 mg de Coenzima Q-10.

14. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 12-13, que comprende aproximadamente 200 mg Coenzima Q-10

15. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 12-14, donde la Coenzima Q-10 se encuentra en una concentración entre 90 y 390 mg

16. La composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores 12 a 15, donde la composición es una composición farmacéutica.

17. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 12-16, que además comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.

18. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 12-17, que además comprende otro principio activo.

FIG.2

FIG.3

1950 1900 1850 1800 1750 1700 1650 1600 1550 1500 1450 1400 1350

GC CoQ10

FIG.4

15 10 5

GC CoQ10

Basal Prelito 2h 24h 7 días FIG.5

FIG.6

FIG.8