PREPARACIONES DE LIBERACIÓN CONTROLADA DE OXCARBAZEPINA QUE TIENEN PERFIL DE LIBERACIÓN SIGMOIDAL.

Una formulación farmacéutica para administración una vez al día de oxcarbazepina constituida esencialmente por una matriz homogénea que comprende:

(a) una oxcarbazepina; (b) un polímero formador de matriz seleccionado entre un grupo que comprende polímeros de celulosa, alginatos, gomas, ácido poliacrílico reticulado, carragenano, polivinilpirrolidona, óxidos de polietileno y alcohol polivinílico; (c) al menos un agente que potencia la solubilidad de oxcarbazepina y se selecciona entre un grupo que comprende agentes tensioactivos, agentes complejantes, agentes de atrapamiento molecular, agentes modificadores del pH, y agentes promotores de hidratación; y (d) al menos un agente promotor de la liberación, en la que dicho agente promotor de la liberación comprende un polímero con una solubilidad dependiente del pH seleccionado entre un grupo que comprende acetato ftalato de celulosa, acetato succinato de celulosa, ftalato de metilcelulosa, ftalato de etilhidroxicelulosa, polivinilacetato ftalato, polivinilbutirato acetato, copolímero de acetato de vinilo-anhídrido maleico, copolímero de estireno-monoéster maleico y copolímero de acrilato de metilo-ácido metacrílico

Campo de la invención

La presente invención se refiere a preparaciones de liberación controlada de oxcarbazepina y derivados de la mismapara administración una vez al día.

Antecedentes de la invención

La oxcarbazepina pertenece a la clase de fármacos de la benzodiazepina y está registrada en todo el mundo comoun fármaco antiepiléptico. La oxcarbazepina está aprobada como adjunto o monoterapia para el tratamiento deataques parciales y ataques tónicos-clónicos generalizados en adultos y niños. Una formulación de liberación inmediata (IR) de oxcarbazepina está actualmente en el mercado con el nombre comercial Trileptal y se administrados veces al día para controlar los ataques epilépticos. Dichas composiciones de liberación inmediata proporcionanel fármaco al paciente de una manera que da como resultado un aumento rápido de la concentración del fármaco enplasma seguido de un rápido descenso. Este brusco aumento de la concentración de fármaco puede provocarefectos secundarios, y hacer necesaria la administración múltiple diaria del fármaco para mantener un nivel terapéutico del fármaco en el cuerpo. La necesidad de una forma de dosificación de liberación controlada para fármacos que se toman de forma crónica tales como oxcarbazepina y derivados es evidente. El cumplimientoterapéutico mejora enormemente con formas de dosificación de liberación controlada (CR) que se toman, porejemplo, una vez al día. Además, existen significativas ventajas clínicas tales como una mejor eficacia terapéutica así como efectos secundarios reducidos con formas de dosificación de liberación controlada.

La oxcarbazepina y sus derivados contemplados en esta invención son poco solubles en agua. Debido a su mala solubilidad, su liberación de una forma de dosificación de liberación sostenida es bastante incompleta. Mientras quela liberación in vitro de oxcarbazepina depende del método de disolución, incluyendo los medios de disoluciónusados, se ha descubierto a través de la creación de modelos in silico que la liberación de oxcarbazepina in vivo de una forma de dosificación de liberación sostenida tradicional es relativamente baja. Esto da como resultado unareducida biodisponibilidad del fármaco, lo que hace a la forma de dosificación ineficaz para proporcionar una concentración terapéuticamente eficaz en el cuerpo. Esto plantea un serio desafío para el desarrollo con éxito deformas de dosificación de liberación sostenida para oxcarbazepina y sus derivados.

La velocidad de liberación del fármaco de una forma de dosificación tiene un impacto significativo sobre la utilidadterapéutica del fármaco y sus efectos secundarios. Por lo tanto, hay que adaptar los perfiles de liberación delfármaco para satisfacer las necesidades terapéuticas del paciente. Un ejemplo de un perfil de liberación adaptado es uno que muestra un patrón de liberación sigmoidal, caracterizado por una liberación lenta inicial seguida deliberación rápida que es seguida a continuación por liberación lenta, hasta que todo el fármaco ha sido liberado de laforma de dosificación.

En la técnica se han descrito formas de dosificación de liberación sostenida para oxcarbazepina y derivados. Porejemplo, Katzhendler et al. (Patente de Estados Unidos Nº 6.296.873) describe sistemas de administración de liberación sostenida para carbamazepina y sus derivados. Katzhendler et al., enseña que un perfil de liberación deorden cero se consigue para carbamazepina y derivados mediante el uso de polímeros hidrófilos e hidrófobos. Laliberación de orden cero (constante) se consiguió usando hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) de alto peso molecular junto con algunos excipientes hidrófobos opcionales. Un enfoque similar es enseñado por Shah et al., (Solicitud dePatente de Estados Unidos Nº 20020169145). Franke et al. (Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº 20040142033) describe formulaciones de liberación sostenida de oxcarbazepina que se caracterizan por laliberación del 55%-85% del fármaco en 15 minutos, y hasta el 95% en 30 minutos. De acuerdo con los autores,dichos perfiles de liberación proporcionan una liberación sostenida adecuada para conseguir la administración unavez al día de oxcarbazepina. Sin embargo, la solubilidad y biodisponibilidad del fármaco a partir de estaspreparaciones potenciadas adecuadas para administración una vez al día. La técnica anterior no enseña como fabricar preparaciones de oxcarbazepina y derivados caracterizadas por perfiles de liberación sigmoidales.

Sumario de la invención

Es un objeto de esta invención proporcionar formulaciones de liberación controlada de oxcarbazepina paraadministración una vez al día. La composición de esta invención se administra una vez al día y ya satisface lanecesidad terapéutica del paciente. Es otro objeto de esta invención mejorar la biodisponibilidad de oxcarbazepina y sus derivados. Es otro objeto más de esta invención satisfacer la necesidad terapéutica del paciente sin causar“picos” de concentración del fármaco en sangre que puedan conducir a toxicidad. Es otro objeto más de esta invención mantener la concentración en sangre del fármaco dentro de la ventana terapéutica. Es otro objeto más deesta invención minimizar la fluctuación entre la Cmax y la Cmin que es típica de muchas preparaciones de liberación inmediata y de liberación sostenida.

Muchos, si no todos, de estos objetivos pueden conseguirse en esta invención a través de formulaciones quecomprenden tanto agentes potenciadores de la solubilidad como agentes promotores de la liberación, y se caracterizan por perfiles de liberación que cumplen el requisito para administración una vez al día. Los objetivostambién pueden conseguirse a través de la combinación de una multiplicidad de unidades con diferentes perfiles deliberación en una unidad de dosificación. Minipastillas/gránulos/comprimidos, que pueden mezclarse a una cierta proporción, proporcionan una forma de dosificación que cumple los objetivos terapéuticos indicados anteriormente.

Esta invención también se refiere a comprimidos de múltiples capas. Los comprimidos de múltiples capas puedenprepararse con cada capa liberando el fármaco con una velocidad que es diferente de la velocidad de liberación deotra capa. En los comprimidos de múltiples capas, cada capa puede estar o no recubierta.

Todas las ventajas que se derivan de la administración una vez al día de un fármaco se aplican a las composicionesde esta invención. Algunas de las ventajas específicas de esta invención pueden ser: fluctuación reducida entre Cmax y Cmin durante el curso del tratamiento y, por lo tanto, mejor perfil terapéutico, efectos secundarios reducidos,cumplimiento terapéutico por parte del paciente mejorado, y biodisponibilidad del fármaco mejorada.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 muestra los perfiles de disolución para las tres formulaciones de oxcarbazepina ejemplares (CR-F, CR-M,y CR-S) que no contienen potenciador de solubilidad/liberación. Los perfiles muestran una liberación no de ordencero con un retraso. El T80S (tiempo para que se libere el 80% de la dosis in vitro) para las formulaciones CR-F, CRM, y CR-S era de 2 horas, 5 horas y 11 horas, respectivamente. Se uso un aparato USP Apparatus Il a 60 rpm. Elmedio de disolución era SLS al 1% en agua.

La figura 2 muestra los perfiles farmacocinéticos (PK) humanos con respecto a oxcarbazepina para las tresformulaciones de liberación controlada ejemplares del ejemplo 1 frente a un producto de referencia de liberacióninmediata (Trileptal 600 mg). La potencia de cada formulación es de 600 mg de oxcarbazepina por comprimido.

La figura 3 muestra los perfiles de PK con respecto al metabolito de oxcarbazepina (MHD) para las tresformulaciones de liberación controlada ejemplares del ejemplo 1 frente a un producto de referencia de liberacióninmediata (Trileptal 600 mg). La potencia de cada formulación es de 600 mg de oxcarbazepina por comprimido.

La figura 4 muestra los resultados de solubilidad de oxcarbazepina con excipientes seleccionados.

La figura 5 muestra los perfiles de disolución de formulaciones CR de oxcarbazepina con potenciador de solubilidad(CRe), sin potenciador de solubilidad (CR) y una “formulación rápida” (CR-F) desarrollada en el ejemplo 1. El tiempopara disolver el 80% del fármaco (T80) para CRe, CR, y CR-F es de 5-6 horas, 8 horas, y 1,5 horas, respectivamente.

La figura 6 muestra los perfiles... [Seguir leyendo]

1. Una formulación farmacéutica para administración una vez al día de oxcarbazepina constituida esencialmente poruna matriz homogénea que comprende: (a) una oxcarbazepina; (b) un polímero formador de matriz seleccionadoentre un grupo que comprende polímeros de celulosa, alginatos, gomas, ácido poliacrílico reticulado, carragenano,5 polivinilpirrolidona, óxidos de polietileno y alcohol polivinílico; (c) al menos un agente que potencia la solubilidad de oxcarbazepina y se selecciona entre un grupo que comprende agentes tensioactivos, agentes complejantes, agentesde atrapamiento molecular, agentes modificadores del pH, y agentes promotores de hidratación; y (d) al menos un agente promotor de la liberación, en la que dicho agente promotor de la liberación comprende un polímero con una solubilidad dependiente del pH seleccionado entre un grupo que comprende acetato ftalato de celulosa, acetatosuccinato de celulosa, ftalato de metilcelulosa, ftalato de etilhidroxicelulosa, polivinilacetato ftalato, polivinilbutirato acetato, copolímero de acetato de vinilo-anhídrido maleico, copolímero de estireno-monoéster maleico y copolímerode acrilato de metilo-ácido metacrílico.

2. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, en la que dichos agentes tensioactivos se seleccionan entre ungrupo que comprende docusato sódico, lauril sulfato sódico, estearil fumarato sódico, monoésteres de sorbitánmodificados con óxido de polietileno (PEO), ésteres de sorbitán de ácidos grasos y copolímeros de bloque de óxido de polietileno-óxido de polipropileno-óxido de (poli)etileno.

3. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la cantidad del agente promotor de la liberación esdel 10% al 90% en peso, y la cantidad del agente solubilizante es del 1% al 80% en peso de la formulación.

4. La formulación farmacéutica de la reivindicación 3, en la que la cantidad del agente promotor de la liberación es20 del 30% al 70% en peso, y la cantidad del agente solubilizante es del 1% al 50% en peso de la formulación.

5. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la cantidad de oxcarbazepina es eficaz para producirun nivel en sangre en situación de equilibrio de derivado monohidroxi de oxcarbazepina en el intervalo de aproximadamente 2 g/ml a aproximadamente 10 g/ml.

6. La formulación farmacéutica de la reivindicación 5, eficaz para minimizar fluctuaciones entre Cmin y Cmax de25 derivado monohidroxi de oxcarbazepina.

7. La formulación farmacéutica de la reivindicación 6, en la que los niveles de Cmax de MHD están en el intervalo de aproximadamente 6 g/ml a aproximadamente 10 g/ml y los niveles de Cmin de MHD están en el intervalo de aproximadamente 2 g/ml a aproximadamente 5 g/ml.

8. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, que posibilita velocidades variables de liberación de 30 oxcarbazepina en el tracto gastrointestinal.

9. La formulación farmacéutica de la reivindicación 8, que posibilita una baja velocidad de liberación de oxcarbazepina seguida de una velocidad aumentada.

10. La formulación farmacéutica de la reivindicación 8, que posibilita un modo de liberación inmediata inicial de oxcarbazepina seguido de un modo de liberación modificada.

35 11. La formulación farmacéutica de la reivindicación 8, que combina múltiples unidades con modos de liberación modificada en una unidad de dosificación.

12. La formulación farmacéutica de la reivindicación 11, en la que dichas unidades están en forma de minipastillas,minigránulos, minicomprimidos y capas.

13. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, en forma de pastillas, comprimidos, gránulos o cápsulas.