Preparación farmacéutica en forma de polvo, granulado o comprimido sólida,

que contiene al menos un derivado de ácido propiónico que presenta sabor amargo o picante, preferiblemente dexibuprofeno o ibuprofeno racémico, como principio activo así como adicionalmente aditivos y excipientes farmacéuticos, para preparar una preparación bebible mediante dispersión en agua, caracterizada por que el sabor amargo o picante mencionado de la preparación bebible producida con la preparación de sólido se oculta, se enmascara o se evita, en la que el derivado de ácido propiónico contenido en cada caso en la preparación de sólido se encuentra en forma de partículas liberadas esencialmente de partículas de todas las demás fracciones de tamaños de grano, que pertenecen por lo menos al 95 % de la fracción de tamaños de grano de desde 100 hasta 1000 µm, y las partículas de derivados de ácido propiónico no presentan ninguna película de recubrimiento, especialmente ninguna, película de recubrimiento que impide su contacto o humectación con agua

Preparaciones farmacéuticas y procedimiento para su producción.

Campo de la invención

La invención se refiere al enmascaramiento del sabor de preparaciones farmacéuticas que como principio activo contienen al menos un derivado de ácido propiónico o profeno, para su aplicación por vía oral.

Especialmente la invención se refiere a nuevas preparaciones farmacéuticas, tales como polvos, granulados y comprimidos, que se convierten en una forma bebible inmediatamente antes de la aplicación mediante la introducción o adición de agua. Las preparaciones bebibles producidas de esta manera son útiles en el tratamiento del dolor, inflamaciones y fiebre. Aunque las ventajas de las preparaciones bebibles son convenientes para todo tipo de pacientes, son especialmente adecuadas para niños, para pacientes mayores y para pacientes con disfagia.

La invención se refiere además a la producción de nuevas preparaciones, a las preparaciones bebibles ya mencionadas y a su producción así como al uso de los principios activos en una forma específica.

Antecedentes de la invención

Los derivados de ácido propiónico o, mejor dicho, los derivados de ácido arilpropiónico representan un grupo de principios activos con un elevado efecto antiinflamatorio. En parte estos principios activos se denominan también como “profenos”. A estos importantes representantes pertenecen ibuprofeno, flurbiprofeno, ketoprofeno, naproxeno, fenprofeno, carprofeno, que pueden encontrarse tanto como racemato, como también como forma enantioméricamente pura, tal como por ejemplo dexibuprofeno, así como sus sales, ésteres y similares farmacéuticamente aceptables.

Uno de los importantes principios activos de este grupo es el dexibuprofeno [S (+) -ibuprofeno]; es el enantiómero dextrógiro del ibuprofeno. El enantiómero dextrógiro es responsable del efecto antiflogístico, antipirético y analgésico. Debido al mal sabor de muchos derivados de ácido propiónico y especialmente del dexibuprofeno y también del ibuprofeno racémico éstos se toman o administran por regla general en forma de comprimidos recubiertos. Sin embargo además de comprimidos que se administran como tales son deseables formulaciones bebibles, sobre todo para pacientes mayores, y/o niños, que prefieren disoluciones o suspensiones bebibles. Esto sirve especialmente también para personas que padecen disfagia.

El problema esencial de la formulación de preparaciones bebibles con derivados de ácido propiónico, tales como especialmente dexibuprofeno e ibuprofeno, son el sabor malo y desagradable mencionado de estas sustancias. Así, el ibuprofeno presenta un sabor muy amargo. El dexibuprofeno, el componente verdaderamente activo del ibuprofeno, no sólo es especialmente potente en su efecto terapéutico, sino también, lamentablemente, en la intensidad de su sabor desagradable. Durante la toma del principio activo solo o en una forma farmacéutica sin enmascaramiento del sabor, la sustancia se disuelve en la zona de la boca y de la faringe produciéndose en el esófago un fuerte ardor, que hasta el momento ha hecho imposible una toma sin protección. Esta irritación por el sabor es tanto más fuerte cuanto menos viscosas son las preparaciones bebibles preparadas con este principio activo, dado que las sustancias que aumentan la viscosidad usadas habitualmente actúan en la mayoría de los casos también como neutralizantes del sabor.

De manera interesante en el documento EP 0 753 296 A2 se describe para ibuprofeno un enmascaramiento del sabor de sustancias amargas mediante el solo uso de S (+) -ibuprofeno. Si bien S (+) -ibuprofeno no sabe tan amargo como el ibuprofeno racémico, en cambio deja el regusto picante descrito anteriormente, que se percibe aún más incómodo.

La mayoría de las invenciones del estado de la técnica se refieren sin embargo al enmascaramiento del sabor del racemato de ibuprofeno. El estado de la técnica general para el enmascaramiento del sabor de productos farmacéuticos de sabor desagradable es recubrir las partículas de sustancia. Para esta técnica del enmascaramiento del sabor de ibuprofeno se describen distintos polímeros, por ejemplo etilcelulosa (documento WO 00/727368) , ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (documento EP 0 366 101 A2) , o Eudragit L30D (documento WO 91/15194) .

También en las preparaciones farmacéuticas descritas en el documento EP 350701 A1 para preparar preparaciones bebibles de principios activos con efecto analgésico y antiinflamatorio está previsto que éstas se encuentren en forma finamente dividida, estando recubiertas las partículas finas de principio activo obligatoriamente con sustancias que enmascaran el sabor desagradable del principio activo.

Además de los materiales de recubrimiento clásicos se menciona además también la posibilidad de incrustar ibuprofeno en grasas farmacéuticas. Esto posibilitará la producción de comprimidos masticables de sabor neutro (documento WO 92/21328) .

El principio es similar en todos los métodos de enmascaramiento según los documentos conocidos hasta el momento: se envuelve el principio activo de mal sabor con un excipiente de sabor neutro. Sin embargo, esta envoltura es sólo posible mediante un procedimiento costoso y caro.

Otro método de enmascaramiento del sabor para una preparación de ibuprofeno bebible se describe en el documento EP 0 418 043 A1. Según este documento un enmascaramiento del sabor de sales de ibuprofeno solubles en agua (ibuprofenato de sodio) se consigue mediante la adición de bicarbonato de sodio, monohidrogenofosfato de sodio o tricitrato de sodio para disolución. También se describe arginina como componente alcalinizante, para llevar ibuprofeno a disolución y producir disoluciones bebibles (documento WO 95/00134) . No obstante, esta técnica de enmascaramiento del sabor no puede emplearse para dexibuprofeno. Si bien el sabor picante del dexibuprofeno “ácido” se reduce mediante neutralización, entre otros, con las sustancias mencionadas, sin embargo en su lugar aparece el sabor intensivamente alcalino de la sal de dexibuprofeno disuelta. Este sabor jabonoso es también extraordinariamente desagradable y no puede cubrirse.

El documento WO 00/59467 describe una suspensión bebible con ibuprofeno, que se caracteriza por la presencia de un excipiente que aumenta la viscosidad, de una sustancia cargada y de un agente conservante. Las sustancias que aumentan la viscosidad ralentizan sin embargo la dispersión de una preparación sólida en agua. Además los volúmenes de las preparaciones altamente dispersas ascienden sólo a aproximadamente 5-20 ml por aplicación (dosis individual) . Mayores volúmenes, es decir, de aproximadamente 150 - 250 ml, se aceptan por el paciente sólo en forma de disoluciones poco viscosas [0014] El documento EP 0 945 132 A2 indica la reducción del regusto picante de ibuprofeno mediante la adición de ácido fumárico. Contrariamente a las afirmaciones de los inventores en este documento el ácido fumárico es sin embargo toxicológicamente no inofensivo. Además no es adecuado para la supresión de la irritación por el sabor por dexibuprofeno.

Documentos que muestran el estado de la técnica en el campo del enmascaramiento del sabor de preparaciones farmacéuticas que contienen profenos se mencionan en este caso como distintos modos para conseguir este objetivo, los documento WO 95/01321 A1, WO 94/10994 A1, WO 00/59467 A1, WO 99/17748 A1 así como el documento EP 390369 A2, que se tratarán posteriormente aún con más detalle.

Adicionalmente ha de mencionarse el documento US 5904937 A1:

Este documento no se refiere a una preparación prevista para una suspensión bebible, en primer lugar presente en forma sólida, luego en cambio forzosamente para una dispersión en agua, sino a un comprimido masticable, en el que el principio activo de profeno se encuentra con un tamaño de partícula en el intervalo de desde 100 hasta 1000 !m, consiguiéndose un enmascaramiento del sabor de manera controlada mediante la incorporación de celulosa microcristalina.

Este documento no contiene ninguna declaración sobre el tamaño de las propias partículas del principio activo, sino que las indicaciones de ese documento del tamaño de partícula se refieren a las partículas de la mezcla de partículas de principio activo más celulosa microcristalina y sus componentes. En esta mezcla, las partículas de principio activo en sí pueden tener un tamaño de por ejemplo únicamente 1 !m.

Este documento no... [Seguir leyendo]

1. Preparación farmacéutica en forma de polvo, granulado o comprimido sólida, que contiene al menos un derivado de ácido propiónico que presenta sabor amargo o picante, preferiblemente dexibuprofeno o ibuprofeno racémico, como principio activo así como adicionalmente aditivos y excipientes farmacéuticos, para preparar una preparación bebible mediante dispersión en agua, caracterizada por que el sabor amargo o picante mencionado de la preparación bebible producida con la preparación de sólido se oculta, se enmascara o se evita, en la que el derivado de ácido propiónico contenido en cada caso en la preparación de sólido se encuentra en forma de partículas liberadas esencialmente de partículas de todas las demás fracciones de tamaños de grano, que pertenecen por lo menos al 95 % de la fracción de tamaños de grano de desde 100 hasta 1000 !m, y las partículas de derivados de ácido propiónico no presentan ninguna película de recubrimiento, especialmente ninguna, película de recubrimiento que impide su contacto o humectación con agua.

2. Preparación farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada por que las partículas de derivado de ácido propiónico contenidas en la misma pertenecen por lo menos al 95 % de la fracción de tamaños de grano de desde 125 hasta 500 !m, y especialmente de desde 200 hasta 400 !m.

3. Preparación farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada por que en la misma está contenido por lo menos un excipiente que impide una disolución del ácido propiónico al contacto con agua, que reduce o ajusta el valor de pH de la preparación bebible preparada con la preparación a un valor de menos de 7, preferiblemente a un valor en el intervalo de 2 a 4, tal como especialmente al menos un ácido orgánico sólido, preferiblemente ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido fumárico y/o ácido succínico, y/o también al menos una sustancia (tampón) que reacciona en ácido, tal como especialmente dihidrogenofosfato de sodio.

4. Preparación farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por que contiene al menos un edulcorante y/o al menos un aromatizante para mejorar el sabor.

5. Preparación farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada por que para la formación de fármacos y la producción de polvos, granulados y comprimidos contiene excipientes habituales, tales como especialmente aglutinantes, cargas, lubricantes y/o agentes de regulación del flujo.

6. Preparación farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada por que contiene por lo menos un aditivo que promueve la humectación, especialmente del grupo de los tensioactivos y emulsionantes de aceite en agua farmacéuticamente aceptables.

7. Preparación farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada por que contiene al menos un coloide hidrófilo, preferiblemente con bajo peso molecular.

8. Preparación farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque en la misma, para preparar preparaciones bebibles efervescentes, está contenido al menos carbonato que libera dióxido de carbono con la sustancia que reacciona en ácido o el ácido contenido en la preparación.

9. Procedimiento para la producción de una preparación farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 8, en el que se mezclan partículas del derivado de ácido propiónico con excipientes y aditivos farmacéuticos y se lleva a una forma sólida prevista para una rápida dispersión en agua, especialmente en forma de polvos, granulados o comprimidos, caracterizado por que el contenido en granos finos con tamaños de grano inferiores a 100 !m, así como un posible contenido en granos gruesos superior a 1000 !m hasta la existencia de como máximo un 5 % de partículas de principio activo que se encuentran fuera de los límites de intervalo de tamaño de partícula mencionados de como máximo un 5 % de partículas que se encuentran fuera de los límites de intervalo de tamaños de partícula de la fracción de tamaños de grano de desde 100 hasta 1000 !m, se elimina del principio activo respectivo que se encuentra en forma de partícula mediante clasificación de tamaños de grano, tamizado y/o selección y las partículas de derivado de ácido propiónico se mezclan de forma homogénea con aditivos y excipientes farmacéuticos previstos en cada caso mediante mezclado suave evitando fracturas, preferiblemente mediante mezclado de caída libre.

10. Procedimiento según la reivindicación 9, caracterizado por que se utilizan partículas de derivado de ácido propiónico que pertenecen por lo menos al 95 % de la fracción de tamaños de grano de desde 125 hasta 500 !m, preferiblemente de la fracción de desde 200 hasta 400 !m, y liberadas a partir de partículas con tamaños fuera de estos límites de intervalo.

11. Preparación farmacéutica bebible con sabor organolépticamente aceptable o bueno, que contiene al menos un derivado de ácido propiónico o profeno, preferiblemente dexibuprofeno o ibuprofeno racémico, como principio activo, caracterizada por que se prepara en agua inmediatamente antes de la toma o administración mediante dispersión de la preparación farmacéutica que se encuentra en forma sólida según una de las reivindicaciones 1 a 8 o de la

preparación farmacéutica producida según la reivindicación 9 ó 10, en la que el derivado de ácido propiónico respectivo no se disuelve, y en la que el tamaño de grano de las partículas de principio activo suspendidas en la preparación bebible se encuentra por lo menos al 95 % entre 100 !m y 1000 !m.

12. Preparación bebible según la reivindicación 11, caracterizada por que el tamaño de grano de las partículas de derivado de ácido propiónico suspendidas se encuentra en cada caso por lo menos al 95 % entre 125 !m y 500 !m, preferiblemente entre 200 !m y 400 !m.

13. Preparación bebible según la reivindicación 11 ó 12, caracterizada por que presenta una baja viscosidad, de hasta como máximo 75 mPa·s, preferiblemente en el intervalo de 1 a 15 mPa·s.

14. Preparación bebible según una de las reivindicaciones 11 a 13, caracterizada por que su valor de pH se encuentra por debajo de 7, y preferiblemente entre 2 y 4.

15. Procedimiento para la producción de una preparación farmacéutica bebible o preparación bebible según una de las reivindicaciones 11 a 14, caracterizado por que una preparación farmacéutica presente en una forma sólida según una de las reivindicaciones 1 a 8, o una preparación de este tipo producida según la reivindicación 9 ó 10 se convierte en una suspensión bebible inmediatamente antes de la toma o administración mediante dispersión rápida y agitando y removiendo en de 100 a 250 ml de agua por 200, 300 o 400 g del principio activo dexibuprofeno en la preparación bebible.

16. Uso de partículas de al menos un principio activo del grupo de los derivados de ácido propiónico o profenos, preferiblemente dexibuprofeno o ibuprofeno racémico, como principio activo con un tamaño de partícula que se encuentra por lo menos al 95 % dentro de la fracción de tamaños de grano de desde 100 hasta 1000 !m para la producción de preparaciones farmacéuticas en forma sólida según una de las reivindicaciones 1 a 10, que van a convertirse en preparaciones bebibles, para ocultar, enmascarar o evitar el sabor inaceptablemente amargo o picante que aparece con la conversión de las preparaciones farmacéuticas presentes en forma sólida, que contienen derivados de ácido propiónico o profenos, en preparaciones bebibles según una de las reivindicaciones 11 a 15, de estos principios activos.