Preparaciones estables de laquinimod.
Un procedimiento para validar un lote de un producto farmacéutico que contiene N-etil-N-fenil-1,
2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxoquinolin-3-carboxamida o una de sus sales y un vehículo farmacéuticamente aceptablepara distribución, que comprende
a) someter una muestra del lote a un ensayo de estabilidad;
b) determinar la cantidad total de un producto de descomposición por oxidación en la muestra del lote despuésdel ensayo de estabilidad; y
c) validar el lote para distribución solamente si la muestra del lote después del ensayo de estabilidad nocontiene más de un total de 0,5 % p/p con respecto a la N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxoquinolin-3-carboxamida, de los productos de descomposición por oxidación de la N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxoquinolin-3-carboxamida.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2008/013890.
Solicitante: TEVA PHARMACEUTICAL INDUSTRIES LTD..
Nacionalidad solicitante: Israel.
Dirección: 5 BASEL STREET, P.O. BOX 3190 49131 PETACH-TIKVA ISRAEL.
Inventor/es: EYAL, AHARON, M., JANSSON,KARL, FRISTEDT,Tomas, Safadi,Muhammad, Licht,Daniella, LOVINGER,IOANA.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A01N43/42 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A01 AGRICULTURA; SILVICULTURA; CRIA; CAZA; CAPTURA; PESCA. › A01N CONSERVACION DE CUERPOS HUMANOS O ANIMALES O DE VEGETALES O DE PARTES DE ELLOS (conservación de alimentos o productos alimenticios A23 ); BIOCIDAS, p. ej. EN TANTO QUE SEAN DESINFECTANTES, PESTICIDAS O HERBICIDAS (preparaciones de uso médico, dental o para el aseo que eliminan o previenen el crecimiento o la proliferación de organismos no deseados A61K ); PRODUCTOS QUE ATRAEN O REPELEN A LOS ANIMALES; REGULADORES DEL CRECIMIENTO DE LOS VEGETALES. › A01N 43/00 Biocidas, productos que atraen o repelen a los animales perjudiciales, o reguladores del crecimiento de los vegetales, que contienen compuestos heterocíclicos (que contienen anhídridos cíclicos, imidas cíclicas A01N 37/00; que contienen compuestos de fórmula , que no tienen más que un heterociclo en los que m≥1 y n≥0 y es una pirrolidina, una piperidina, una morfolina, una tiomorfolina, una piperazina o una polimetilenoimina, no sustituida o sustituida por un alcoilo, que tiene al menos cuatro grupos CH 2 A01N 33/00 - A01N 41/12; que contienen ácidos ciclopropanocarbhoxílicos o sus derivados, p. ej. ésteres con heterociclos, A01N 53/00). › condensados con ciclos carbocíclicos.
- A61K31/47 A […] › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Quinoleínas; Isoquinoleínas.
PDF original: ES-2445451_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Preparaciones estables de laquinimod
Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud provisional de Estados Unidos Nº 61/008.698, presentada el 20 de diciembre de 2007.
Antecedentes de la invención Laquinimod es un compuesto que ha demostrado ser eficaz en el modelo de encefalomielitis autoinmune experimental aguda (aEAE) (Patente de Estados Unidos Nº 6.077.851) . Su nombre químico es N-etil-N-fenil-1, 2dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxoquinolin-3-carboxamida, y su número de Registro Químico es 248281-84-7. Los procedimientos de síntesis de laquinimod y la preparación de su sal de sodio están descritos en la patente de Estados Unidos Nº 6.077.851. Un procedimiento adicional de síntesis de laquinimod está descrito en la patente de Estados Unidos Nº 6.875.869.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden laquinimod sódico se describen en la Publicación de solicitud internacional PCT Nº WO 2005/074899.
El documento US 2005/192315 describe un método para investigar la degradación de laquinimod midiendo la desaparición del derivado de 3-quinolin-carboxamida o la formación de un éster propílico.
Compendio de la invención La descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende N-etil-N-fenil-1, 2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro1-metil-2-oxoquinolin-3-carboxamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, un agente que reduce la oxidación, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La descripción proporciona también un envase sellado que comprende la composición farmacéutica descrita en esta memoria o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un agente que absorbe oxígeno.
La descripción proporciona también un procedimiento para la fabricación de un envase sellado que comprende una composición farmacéutica de N-etil-N-fenil-1, 2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxoquinolin-3-carboxamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que comprende preparar una composición farmacéutica que comprende una composición farmacéutica de N-etil-N-fenil-1, 2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxoquinolin-3carboxamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y envasar dicha composición farmacéutica en un recipiente en condiciones ambientales que contienen menos oxígeno que las condiciones atmosféricas estándar.
La descripción proporciona también una formulación farmacéutica en forma de comprimidos en donde el comprimido comprende un núcleo que comprende N-etil-N-fenil-1, 2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxoquinolin-3-carboxamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable y un recubrimiento que impide que el oxígeno entre en contacto con el núcleo.
La presente invención proporciona un procedimiento para validar un lote de un producto farmacéutico que contiene N-etil-N-fenil-1, 2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxoquinolin-3-carboxamida o una de sus sales y un vehículo farmacéuticamente aceptable, para distribución.
La presente invención proporciona un procedimiento para validar un lote de N-etil-N-fenil-1, 2-dihidro-4-hidroxi-5cloro-1-metil-2-oxoquinolin-3-carboxamida o una de sus sales para distribución y los correspondientes procedimientos para preparar productos farmacéuticos como se define en las reivindicaciones.
La presente invención proporciona también un procedimiento para preparar un producto farmacéutico que comprende N-etil-N-fenil-1, 2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxoquinolin-3-carboxamida o una de sus sales y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde el producto farmacéutico no tiene más de un total de 0, 5 % p/p con respecto a la N-etil-N-fenil-1, 2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxoquinolin-3-carboxamida, de los productos de descomposición por oxidación ácido 2-cloro-6- (1-etil-N-metil-2-oxoindolin-3-carboxamido) benzoico, 1H, 3H-espiro[5cloro-1-metilquinolin-2, 4-diona-3, 3’-[1]etilindolin-[2]-ona], y 5-cloro-N-etil-3-hidroxi-1-metil-2, 4-dioxo-N-fenil-1, 2, 3, 4tetrahidro-quinolin-3-carboxamida como se define en la reivindicación 7.
La presente invención proporciona también un procedimiento para analizar si una muestra contiene alguno de los productos indeseables de descomposición por oxidación ácido 2-cloro-6- (1-etil-N-metil-2-oxoindolin-3carboxamido) benzoico, 1H, 3H-espiro[5-cloro-1-metilquinolin-2, 4-diona-3, 3’-[1]etilindolin-[2]-ona], o 5-cloro-N-etil-3hidroxi-1-metil-2, 4-dioxo-N-fenil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-3-carboxamida.
La presente invención proporciona también un compuesto aislado que tiene la estructura:
La presente invención proporciona también un compuesto aislado que tiene la estructura:
Descripción detallada de la invención La descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende N-etil-N-fenil-1, 2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro1-metil-2-oxoquinolin-3-carboxamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, un agente que reduce la oxidación, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En una realización de la composición farmacéutica, la N-etil-N-fenil-1, 2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2ºxoquinolin-3-carboxamida está en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
En otra realización de la composición farmacéutica, la sal farmacéuticamente aceptable de N-etil-N-fenil-1, 2-dihidro4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxoquinolin-3-carboxamida es una sal de litio, una sal de sodio o una sal de calcio.
En otra realización de la composición farmacéutica, la sal farmacéuticamente aceptable de N-etil-N-fenil-1, 2-dihidro4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxoquinolin-3-carboxamida es N-etil-N-fenil-1, 2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2ºxoquinolin-3-carboxamida sódica.
En una realización, la composición farmacéutica está en forma sólida.
En otra realización, la composición farmacéutica se caracteriza porque el 1, 0 % o menos de la N-etil-N-fenil-1, 2dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxoquinolin-3-carboxamida o de la sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se degrada después de la exposición a una solución de H2O2 al 0, 15 % durante 40 minutos.
En otra realización más, la composición farmacéutica está libre de productos de descomposición por oxidación de la N-etil-N-fenil-1, 2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxoquinolin-3-carboxamida.
En otra realización más, la composición farmacéutica contiene una cantidad indetectable de productos de descomposición por oxidación de la N-etil-N-fenil-1, 2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxoquinolin-3-carboxamida.
En otra realización más, la composición farmacéutica contiene menos del 1 % en peso de productos de descomposición por oxidación de la N-etil-N-fenil-1, 2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxoquinolin-3-carboxamida.
En otra realización más, la composición farmacéutica está libre de ácido 2-cloro-6- (1-etil-N-metil-2-oxoindolin-3carboxamido) benzoico, 1H, 3H-espiro[5-cloro-1-metilquinolin-2, 4-diona-3, 3’-[1]etilindolin-[2]-ona], y 5-cloro-N-etil-3hidroxi-1-metil-2, 4-dioxo-N-fenil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-3-carboxamida.
En otra realización más, la composición farmacéutica no contiene más del 0, 5 % p/p con respecto a la N-etil-N-fenil1, 2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxoquinolin-3-carboxamida, de ácido 2-cloro-6- (1-etil-N-metil-2-oxoindolin-3carboxamido) benzoico, 1H, 3H-espiro[5-cloro-1-metilquinolin-2, 4-diona-3, 3’-[1]etilindolin-[2]-ona], o 5-cloro-N-etil-3hidroxi-1-metil-2, 4-dioxo-N-fenil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-3-carboxamida.
La descripción proporciona también un envase sellado que comprende la composición farmacéutica descrita en esta memoria o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un agente que absorbe oxígeno.
En una realización del envase sellado, el agente que absorbe oxígeno es hierro.
La descripción proporciona también un procedimiento para la fabricación de un envase sellado que comprende una composición farmacéutica de N-etil-N-fenil-1, 2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxoquinolin-3-carboxamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que comprende preparar una composición farmacéutica que comprende una composición farmacéutica de N-etil-N-fenil-1, 2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxoquinolin-3carboxamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y envasar dicha composición farmacéutica en un recipiente en condiciones ambientales que contienen menos oxígeno que las condiciones atmosféricas estándar.
La descripción proporciona también una formulación farmacéutica en forma de comprimidos en donde el comprimido comprende un núcleo que comprende N-etil-N-fenil-1, 2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxoquinolin-3-carboxamida... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un procedimiento para validar un lote de un producto farmacéutico que contiene N-etil-N-fenil-1, 2-dihidro-4hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxoquinolin-3-carboxamida o una de sus sales y un vehículo farmacéuticamente aceptable para distribución, que comprende a) someter una muestra del lote a un ensayo de estabilidad;
b) determinar la cantidad total de un producto de descomposición por oxidación en la muestra del lote después del ensayo de estabilidad; y
c) validar el lote para distribución solamente si la muestra del lote después del ensayo de estabilidad no contiene más de un total de 0, 5 % p/p con respecto a la N-etil-N-fenil-1, 2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2ºxoquinolin-3-carboxamida, de los productos de descomposición por oxidación de la N-etil-N-fenil-1, 2-dihidro-4hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxoquinolin-3-carboxamida.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el cual el producto de descomposición por oxidación es ácido 2cloro-6- (1-etil-N-metil-2-oxoindolin-3-carboxamido) benzoico, 5-cloro-N-etil-3-hidroxi-1-metil-2, 4-dioxo-N-fenil-1, 2, 3, 4tetrahidro-quinolin-3-carboxamida o 1H, 3H-espiro[5-cloro-1-metilquinolin-2, 4-diona-3, 3’-[1]etilindolin-[2]-ona], o una mezcla de los mismos.
3. El procedimiento de la reivindicación 1, en el cual en la etapa (b) , se determina la cantidad utilizando una medida de masas, absorción ultravioleta, índice de refracción, ionización o un voltamograma.
4. Un procedimiento para validar un lote de N-etil-N-fenil-1, 2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxoquinolin-3carboxamida o una de sus sales para distribución, que comprende
a) someter una muestra del lote a un ensayo de estabilidad;
b) determinar la cantidad total de un producto de descomposición por oxidación en la muestra del lote después del ensayo de estabilidad; y
c) validar el lote para distribución solamente si la muestra del lote después del ensayo de estabilidad no contiene más de un total de 0, 1 % p/p con respecto a la N-etil-N-fenil-1, 2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2ºxoquinolin-3-carboxamida, de los productos de descomposición por oxidación de la N-etil-N-fenil-1, 2-dihidro-4hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxoquinolin-3-carboxamida.
5. El procedimiento de la reivindicación 4, en el cual el producto de descomposición por oxidación es ácido 2cloro-6- (1-etil-N-metil-2-oxoindolin-3-carboxamido) benzoico, 5-cloro-N-etil-3-hidroxi-1-metil-2, 4-dioxo-N-fenil-1, 2, 3, 4tetrahidro-quinolin-3-carboxamida o 1H, 3H-espiro[5-cloro-1-metilquinolin-2, 4-diona-3, 3’-[1]etilindolin-[2]-ona], o una mezcla de los mismos.
6. El procedimiento de la reivindicación 4, en el cual en la etapa (b) , se determina la cantidad utilizando una medida de masas, absorción ultravioleta, índice de refracción, ionización o un voltamograma.
7. Un procedimiento para preparar un producto farmacéutico que comprende N-etil-N-fenil-1, 2-dihidro-4hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxoquinolin-3-carboxamida o una de sus sales y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en el cual el producto farmacéutico no tiene más de un total de 0, 5 % p/p con respecto a la N-etil-N-fenil-1, 2-dihidro4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxoquinolin-3-carboxamida, de los productos de descomposición por oxidación ácido 2cloro-6- (1-etil-N-metil-2-oxoindolin-3-carboxamido) benzoico, 1H, 3H-espiro[5-cloro-1-metilquinolin-2, 4-diona-3, 3’[1]etilindolin-[2]-ona], y 5-cloro-N-etil-3-hidroxi-1-metil-2, 4-dioxo-N-fenil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-3-carboxamida, que comprende
a) obtener un lote de N-etil-N-fenil-1, 2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxoquinolin-3-carboxamida o una de sus sales;
b) determinar la cantidad total de los productos de descomposición por oxidación ácido 2-cloro-6- (1-etil-Nmetil-2-oxoindolin-3-carboxamido) benzoico, 1H, 3H-espiro[5-cloro-1-metilquinolin-2, 4-diona-3, 3’-[1]etilindolin-[2]-ona], y 5-cloro-N-etil-3-hidroxi-1-metil-2, 4-dioxo-N-fenil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-3-carboxamida presente en el lote; y
c) preparar el producto farmacéutico a partir del lote solamente si se determina que el lote no tiene más de un total de 0, 5 % p/p con respecto a la N-etil-N-fenil-1, 2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxoquinolin-3-carboxamida, de los productos de descomposición por oxidación ácido 2-cloro-6- (1-etil-N-metil-2-oxoindolin-3carboxamido) benzoico, 1H, 3H-espiro[5-cloro-1-metilquinolin-2, 4-diona-3, 3’-[1]etilindolin-[2]-ona], y 5-cloro-N-etil-3hidroxi-1-metil-2, 4-dioxo-N-fenil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-3-carboxamida.
8. Un procedimiento para analizar si una muestra contiene un producto indeseable de descomposición por oxidación de la N-etil-N-fenil-1, 2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxoquinolin-3-carboxamida, que comprende determinar si la muestra contiene un compuesto que tiene la estructura:
9. Un compuesto aislado que tiene la estructura:
10. Un compuesto aislado que tiene la estructura:
11. El procedimiento de la reivindicación 8, que comprende determinar si la muestra contiene un compuesto que tiene la estructura:
12. Un procedimiento para preparar un producto farmacéutico que comprende N-etil-N-fenil-1, 2-dihidro-4
hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxoquinolin-3-carboxamida o una de sus sales y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en el cual el producto farmacéutico no tiene más de un total de 0, 5 % p/p con respecto a la N-etil-N-fenil-1, 2-dihidro4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxoquinolin-3-carboxamida, del producto de descomposición por oxidación 5-cloro-N-etil3-hidroxi-1-metil-2, 4-dioxo-N-fenil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-3-carboxamida, que comprende a) obtener un lote de N-etil-N-fenil-1, 2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxoquinolin-3-carboxamida o una de 15 sus sales;
b) determinar la cantidad total de 5-cloro-N-etil-3-hidroxi-1-metil-2, 4-dioxo-N-fenil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-3carboxamida presente en el lote; y
c) preparar el producto farmacéutico a partir del lote solamente si se determina que el lote no tiene más de un total de 0, 5 % p/p con respecto a la N-etil-N-fenil-1, 2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxoquinolin-3-carboxamida, 20 de 5-cloro-N-etil-3-hidroxi-1-metil-2, 4-dioxo-N-fenil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-3-carboxamida.
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