PREPARACION FARMACEUTICA SOLIDA QUE CONTIENE SALES DE LEVOTIROXINA Y/O LIOTIRONINA.

Preparación farmacéutica sólida que contiene sales hidrosolubles de levotiroxina y/o liotironina en calidad de sustancia activa,

caracterizada porque la actividad de agua de la preparación farmacéutica está ajustada a valores inferiores a 0,4 y superiores a 0,1, medidos a temperatura ambiente

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/AT2004/000150.

Solicitante: GLOBOPHARM PHARMAZEUTISCHE PRODUKTIONS- UND HANDELSGESELLSCHAFT M.B.H.

Nacionalidad solicitante: Austria.

Dirección: BRAUNLICHGASSE 40-42,2700 WIENER NEUSTADT.

Inventor/es: RANEBURGER, JOHANNES, BURGHART, WALTER, BURGHART, KURT, DR.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 28 de Abril de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K9/16H4B
  • A61K9/16H6F

Clasificación PCT:

  • A61K9/14 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › en estado especial, p. ej. polvos (microcápsulas A61K 9/50).
  • A61K9/20 A61K 9/00 […] › Píldoras, pastillas o comprimidos.

Clasificación antigua:

  • A61K9/14 A61K 9/00 […] › en estado especial, p. ej. polvos (microcápsulas A61K 9/50).
  • A61K9/20 A61K 9/00 […] › Píldoras, pastillas o comprimidos.

Fragmento de la descripción:

Preparación farmacéutica sólida que contiene sales de levotiroxina y/o liotironina.

La invención se refiere a una preparación farmacéutica sólida que contiene sales hidrosolubles de levotiroxina y/o de liotironina como sustancia activa.

Las hormonas tiroideas del tipo mencionado en lo que precede se comercializan confeccionadas de diversas formas. Las tabletas convencionales de hormonas de glándula tiroides requieren una serie de medidas a efectos de asegurar que la sustancia activa se distribuya homogéneamente sobre todas las tabletas de una carga y que a lo largo del tiempo la sustancia activa se encuentre presente con la misma concentración. Los problemas de este tipo relacionados con la denominada "uniformidad del contenido" también abarcan una serie de problemas con la estabilidad de la sustancia activa. Así por ejemplo, se sabe que cuando las sales sódicas de levotiroxina-Na o bien liotironina-Na se presentan en forma de sales potásicas, son insolubles en agua y ya no pueden ponerse a disposición de manera eficaz al organismo. Además se ha descubierto una inestabilidad, y en especial una inestabilidad bajo condiciones de almacenamiento, en función de humedad, temperatura y luz. Por ello se han emprendido numerosos ensayos para elevar la estabilidad de las tabletas de hormonas de la glándula tiroides, habiéndose llevado a cabo hasta la actualidad la tentativa de elevar la estabilidad mediante la adición de sustancias auxiliares que influyen positivamente sobre la estabilidad. A tal efecto, en el documento US 5,225,204 se ha propuesto aplicar, además de las correspondientes sales sódicas, polivinilpirrolidona hidrosoluble, y adsorber la mezcla en un portador celulósico, para seguidamente formar una tableta, un polvo o una cápsula.

En el documento US 5,635,209, además de la sal sódica de levotiroxina Na también se emplea ioduro de sodio así como un agente de desintegración (para lograr una disolución rápida) y un agente lubricante.

En el documento US 5,958,979 en calidad de componente estabilizante se propone tiosulfato de sodio.

Del documento US 6,399,101 se comprueba que la utilización de celulosa silicada microcristalina aportaría algunas ventajas.

Si bien todos estos ensayos permiten reconocer una determinada mejora de la estabilidad, lo mismo que anteriormente no es posible asegurar una suficiente estabilidad a lo largo del intervalo de almacenamiento requerido; además, no se garantiza sin más una homogeneidad duradera difícil de respetar, en especial si se tiene en cuenta la dosificación relativamente baja de las hormonas de glándula tiroides.

Por lo general la levotiroxina Na se encuentra presente en forma de un pentahidrato estable a temperatura ambiente. A temperatura ambiente, un pentahidrato de este tipo tiene una actividad de agua medida, de aproximadamente 0,4 a 0,6. En este caso, bajo la expresión "actividad de agua" se entiende la humedad de equilibrio; a una humedad relativa del 50% medida a una determinada temperatura le corresponde una actividad de agua de 0,5.

Ahora bien, la invención tiene por objetivo garantizar una estabilidad mejorada de la preparación farmacéutica, la posibilidad de producir la misma de manera rápida y sencilla, una homogeneidad mejorada de la distribución de la sustancia activa, así como una rápida disolución de la sustancia activa (biodisponibilidad óptima), ello lo más independientemente posible de aditivos auxiliares y en especial sin la adición de sustancias auxiliares que presuntamente mejoran la estabilidad. Para lograr este objetivo la preparación farmacéutica sólida conforme a la invención consiste esencialmente en que la actividad de agua de la preparación farmacéutica está ajustada en valores inferiores a 0,4, preferiblemente en calores de 0,1 a 0,3, medidos a temperatura ambiente. Específicamente, se ha comprobado de manera sorprendente que si se retira por lo menos un mol de agua de la sustancia activa habitualmente presente como pentahidrato, es posible elevar considerablemente la estabilidad, debiéndose prestar atención solamente a que en lo que sigue, durante la elección de las sustancias auxiliares que eventualmente deban aplicarse, deben evitarse sustancias auxiliares higroscópicas, a efectos de impedir una renovada incorporación de agua. Este efecto sorprendente se atribuye a que en el pentahidrato habitualmente presente uno de los moles de agua no se halla presente como un hidrato clásico, sino en forma de clúster, a diferencia de los 4 moles de agua restantes. Es precisamente esta agua procedente de los 4 moles de agua la que puede fugarse fácilmente en la fase gaseosa, pero de la misma manera volver a almacenarse fácilmente en la forma de clúster en los cristales de levotiroxina. Con ello el mol de agua presente en forma de clúster puede moverse con una relativa facilidad y sólo está débilmente ligado al cristal, lo que también se demuestra por intermedio de una actividad de agua correspondientemente elevada a temperatura ambiente. Si bien la sustancia activa de por sí es suficientemente estable a pesar de este quinto mol de agua, que puede moverse con una relativa facilidad, esta agua, volátil y fácilmente móvil, no ligada en el cristal con las sustancias auxiliares usuales necesarias para la fabricación de las tabletas, conduce a que este mol de agua del clúster interactúe, en especial para la disolución de las proporciones de sustancias auxiliares y las proporciones de sustancias auxiliares disueltas en combinación con el agua de clúster libre influya sobre la estabilidad de la levotiroxina Na en un grado que ya no es aceptable. La liotironina Na también contiene hasta 4% de agua y su estabilidad muestra el mismo comportamiento que la levotiroxina Na. De manera sorpresiva se ha comprobado ahora que si esta agua, que presenta una movilidad relativamente fácil, es removida por reducción de la actividad de agua a temperatura ambiente, a valores inferiores a 0,4, y en especial a valores de 0,1 a 0,3, se garantiza la correspondiente estabilidad bajo condiciones de almacenamiento, también sin aditivos auxiliares estabilizantes especiales. En caso de un secado no controlado y disminución de las actividades de agua a valores inferiores a 0,1, la levotiroxina Na pasa a un estado amorfo, por lo que se hace nuevamente inestable. Junto con ello se modifica también el comportamiento de solubilidad en sentido negativo, empeorándose la disolución. En este caso, las actividades de agua óptimas indicadas pueden lograrse sea mediante una correspondiente elaboración seca durante la fabricación de las tabletas, mediante la aplicación de materiales de partida secos correspondientes a una actividad de agua controlada, añadiéndose en el mezclado también la sustancia activa en forma correspondientemente sólida (actividad de agua), y seguidamente se tabletea en forma directa, o mediante un secado de la mezcla de tabletas hasta lograr la correspondiente actividad de agua, o mediante un secado posterior selectivo de las tabletas terminadas. Desde el punto de vista práctico, la fabricación de tabletas con actividades de agua tan reducidas no es de una realización fácil - debe prestarse mucha atención a la aplicación homogénea de la sustancia activa sobre un portador con la mayor superficie posible. Mediante la adición de cantidades correspondientes en agente para la desintegración de las tabletas es posible lograr una adaptación fina hasta lograr actividades de agua en el entorno de 0,1. Si una tableta de este tipo, que puede presentar por ejemplo una actividad de agua de 0,1 a 0,3, seguidamente también se envasa herméticamente, puede asegurarse una suficiente estabilidad y aptitud de almacenamiento. Además de la posibilidad de un envasado correspondientemente hermético es también posible obtener la óptima actividad de agua por el hecho de que las sustancias auxiliares, predominantemente o exclusivamente no higroscópicas, conocidas por sus bajas actividades de agua a temperatura ambiente, como por ejemplo el manitol y similares, se utilizan en la fabricación de las tabletas y seguidamente se envasan las tabletas en envases blister usuales.

El problema de la disolución rápida de la sustancia activa, y con ello de una biodisponibilidad rápida y completa, no siempre garantizadas en el caso de las composiciones conocidas, puede resolverse de una manera especialmente sencilla aplicando la sustancia activa homogéneamente sobre un portador o vehículo soluble en agua. Un portador soluble en agua de este tipo tiene posteriormente, después de la administración de las tabletas, el efecto de que la sustancia activa se disuelve de manera rápida y fiable, sin que sea necesario aplicar agentes de desintegración, ya que...

 


Reivindicaciones:

1. Preparación farmacéutica sólida que contiene sales hidrosolubles de levotiroxina y/o liotironina en calidad de sustancia activa, caracterizada porque la actividad de agua de la preparación farmacéutica está ajustada a valores inferiores a 0,4 y superiores a 0,1, medidos a temperatura ambiente.

2. Preparación farmacéutica conforme a la reivindicación 1, caracterizada porque la actividad de agua de la preparación farmacéutica está ajustada a valores de 0,1 a 0,3, medidos a temperatura ambiente.

3. Preparación farmacéutica conforme a la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque la sustancia activa proveniente de una solución metanólica/etanólica, está aplicada homogéneamente sobre un portador eventualmente mezclado con almidón, guar o auxiliares de granulación.

4. Preparación farmacéutica conforme a la reivindicación 1, 2 ó 3, caracterizada porque la sustancia activa está aplicada sobre un portador hidrosoluble.

5. Preparación farmacéutica conforme a una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque como portador hidrosoluble se empleó manitol.

6. Preparación farmacéutica conforme a una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el portador ha sido tratado con una cantidad de EDTA-Na correspondiente al contenido de Ca++ del portador, y eventualmente con ácido cítrico.

7. Preparación farmacéutica conforme a una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque la preparación se encuentra presente en forma de tabletas y ha sido confeccionada con sustancias auxiliares no higroscópicas y/o en un envase cuya permeabilidad al vapor de agua es reducida o nula.

8. Procedimiento para producir una preparación farmacéutica conforme a una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque se recubre o bien rocía con un solución alcohólica de la sustancia activa un portador consistente en manitol, después de lo cual se retira el solvente alcohólico por evaporación hasta obtener un factor de agua inferior a 0,4, en especial inferior a 0,3 y superior a 0,1, y seguidamente se lo tabletea.

9. Procedimiento conforme a la reivindicación 8, caracterizado porque antes de la evaporación del solvente se aplica agua o una solución acuosa que contiene EDTA-Na y/o ácido cítrico.

10. Procedimiento conforme a la reivindicación 8 ó 9, caracterizado porque como portador se aplica manitol directamente tableteable, en especial Pearlitol.

11. Procedimiento conforme a la reivindicación 8, 9 ó 10, caracterizado porque como agentes auxiliares del tableteado, en especial como agentes lubricantes, se emplean agentes auxiliares hidrófobos como por ejemplo Mg-estearato.

12. Procedimiento conforme a una de las reivindicaciones 8 a 11, caracterizado porque antes de su recubrimiento o bien de su rociado con la solución de sustancia activa se mezcla el portador con EDTA-Na y eventualmente con ácido cítrico en una cantidad que es suficiente para formar un complejo de iones bivalentes del portador y de otras fuentes, como solventes.

13. Procedimiento conforme a una de las reivindicaciones 8 a 12, caracterizado porque antes del mezclado con EDTA-Na y eventualmente con ácido cítrico se humedece el portador con metanol.

14. Procedimiento conforme a una de las reivindicaciones 8 a 13, caracterizado porque la composición se mantiene libre de agentes auxiliares higroscópicos.

15. Procedimiento conforme a una de las reivindicaciones 8 a 13, caracterizado porque la composición contiene agentes auxiliares higroscópicos pero está envasado en un envase hermético al vapor de agua.


 

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