Preparación farmacéutica oral que contiene ibandronato.

LA INVENCION SE REFIERE A COMPOSICIONES FARMACEUTICAS PARA APLICACION ORAL,

QUE CONTIENEN IBANDRONAT Y SON BIEN TOLERADAS, O A UNA SAL FISIOLOGICAMENTE TOLERADA DE LAS MISMAS, EN FORMA DE INGREDIENTE ACTIVO. EL MODO DE ADMINISTRACION CONSISTE EN UNA SECCION INTERIOR QUE CONTIENE EL INGREDIENTE ACTIVO Y VA RODEADA POR UN REVESTIMIENTO, LIBRE DEL INGREDIENTE ACTIVO, DE MANERA QUE EL INGREDIENTE ACTIVO SE LIBERE RAPIDAMENTE.

Preparación farmaceutica oral que contiene ibandronato

La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas de ibandronato o a sus sales farmacéuticamente tolerables para la aplicación oral según la reivindicación 1.

La sustancia activa ácido ibandrónico (ácido 1-hidroxi-3- (N-metil-N-pentil) aminopropil-1, 1-difosfónico) o respectivamente sus sales (ibandronatos) , pertenecen a la clase de los ácidos difosfónicos, los cuales, en particular, son de interés en el tratamiento de enfermedades de los huesos y determinados trastornos del metabolismo del calcio como p. ej. la hipercalcemia, la osteoporosis, la osteolisis tumorígena o la enfermedad de Paget. En el tratamiento de las enfermedades mencionadas, estas sustancias activas deben ser administradas frecuentemente y durante un período prolongado de tiempo y por lo tanto, el objetivo debe ser especialmente la aplicación oral además de la aplicación intravenosa puesto que la misma goza de una mayor aceptación por parte de la mayoría de pacientes.

Fundamentalmente, sin embargo, el tratamiento oral es dificultado en general por los problemas bien conocidos de la tolerabilidad de los ácidos difosfónicos. Los ácidos difosfónicos o sus sales fisiológicamente seguras, y particularmente los ácidos aminodifosfónicos ocasionan irritaciones del tracto gastrointestinal superior (Fleisch H., Bifosfonates in Bone Disease, Herbert Fleisch, Bern 1993, pp. 126-131) . Lo mismo sucede con los disfosfonatos, los cuales también son ingeridos a dosificaciones relativamente bajas, por ejemplo, de menos de 50 mg por forma de administración única. El documento WO 93/09785 puntualiza que la sustancia activa risedronato ([1-hidroxi-2- (3piridinil) -etiliden]bisfosfonato) , por ejemplo, puede ocasionar erosiones y ulceraciones en las secciones superiores del tracto digestivo. Diferentes referencias de la literatura aluden a la intolerabilidad gastrointestinal de las sustancias activas, pamidronato (Dodwell D. et al., Biochemical Effects, Antitumor Activity and Pharmacokinetics of Oral and Intravenous Pamidronato (APD) in the Treatment of Skeletal Breast Cancer (“Efectos bioquímicos, actividad antitumoral y farmacocinética del pamidronato oral e intravenoso (APD) en el tratamiento del cáncer del esqueleto del tórax”) , Br. J. Cancer 62, 496 (1990) ) , y tulodronato (Reginster J.Y., Efficacy and Tolerability of a New Formulation of Oral Tiludronate (Tablet) in the Treatment of Paget’s Disease (“Eficacia y Tolerabilidad de una nueva formulación de tiludronato oral (comprimido) en el tratamiento de la enfermedad de Paget del hueso”) , J. Bone Miner. Res. 9, 615-619 (1994) ) . Además, sabe también que pueden ocurrir trastornos de la motilidad cuando se tragan comprimidos o respectivamente cuando los comprimidos que van a ser ingeridos quedan atragantados debido a especiales particularidades anatómicas del esófago (tubo de alimentación) . Esto también puede ocasionar una odinofagia o también estenosis esofágicas. Frecuentemente este es el caso de los pacientes ancianos o de pacientes que, debido a su enfermedad, se ven obligados a tomar las tabletas predominantemente en posición tendida.

En consecuencia, para resolver estos problemas, la técnica demanda que fundamentalmente, las formas de administración disponibles oralmente sean recubiertas con una película resistente al jugo gástrico de modo que la sustancia activa sea liberada solamente después del paso a través del estómago y por consiguiente, se eviten las irritaciones del estómago y del esófago. Por ejemplo, el documento WO 95/08331 describe formas de administración por medio de las cuales es posible reducir el potencial irritante del alendronato y otros difosfonatos en la aplicación oral.

Debido a la intolerabilidad oral descrita de los difosfonatos, ha existido una búsqueda de formas de administración más tolerables para una serie de estas sustancias activas. A este respecto, se han desarrollado en particular, formas de administración oral recubiertas con recubrimientos resistentes al jugo gástrico. Tales recubrimientos son el medio de elección para la protección de las secciones superiores del tracto gastrointestinal, particularmente el esófago o el estómago, de las sustancias activas intolerables. estos recubrimientos resistentes a los jugos gástricos sobre las formas de administración oral sólida se disuelven solamente a valores de pH elevados aproximadamente a partir de 5, 5, de modo que en un medio gástrico ácido, que esté a un valor de pH muy por debajo de 5, 5, ninguna sustancia activa será liberada de la forma de administración y por consiguiente, el estómago está protegido de las irritaciones provocadas por la sustancia activa. Como ninguna sustancia activa es liberada en el estómago, es posible al mismo tiempo prevenir la esofagitis u otras irritaciones del esófago provocadas por el reflujo de los contenidos gástricos que contienen la sustancia activa. Como consecuencia, el documento DE 59 005 517 (EP 421.921) describe una forma de administración oral resistente a los jugos gástricos para el pamidronato, la cual es adecuada para la reducción del riesgo de ulceraciones gástricas. Además, WO 93/09785 ilustra tal forma de administración para el risedronato, el documento WO 95/08331 para el alendronato y otros difosfonatos.

Las posibles ventajas de las formas de administración resistentes a los jugos gástricos, quedan relativizadas por varias desventajas. Así por ejemplo, la resorción de estas formas de administración puede ser reducida cuando se compara con las formas que se liberan de un modo rápido independiente del pH, o bien la resorción es de una variabilidad sustancialmente mayor cuando se compara con las formas convencionales, con lo cual se perjudica la seguridad terapéutica o es problemática. Por lo tanto, existe la necesidad de una forma de administración alternativa para esta clase de sustancias activas, para solventar las desventajas de las formas resistentes al jugo gástrico y que a la vez, sean capaces de proporcionar una protección suficiente frente a estos aminobisfosfonatos que tienen efectos agresivos sobre la mucosa gástrica.

Sorprendentemente, se ha encontrado que la tolerabilidad oral mejorada en el caso de la sustancia activa ibandronato se logra ya cuando las formas de administración perorales están recubiertas con una capa de un adyuvante o una película, de tal modo que la sustancia activa se disuelva dentro de un período de tiempo breve y correspondiente se logren concentraciones locales elevadas de la sustancia activa en el estómago. La película que se disuelve durante el contacto con el jugo digestivo es preferentemente un recubrimiento que se disuelve independientemente del pH. La aplicación de este adyuvante puede efectuarse utilizando métodos habituales en la tecnología farmacéutica. Aunque este recubrimiento no inhibe la disolución del ibandronato en el estómago, no se observó sorprendentemente ningún efecto lateral significativo en estudios clínicos utilizando el ibandronato aún a dosificaciones elevadas. A pesar del hecho de que las formas de administración están recubiertas con una película la cual libera rápidamente la sustancia activa, no aparecieron irritaciones en el esófago al tragar los comprimidos ni ninguna esofagitis. Esto es particularmente ventajoso puesto que las formas de administración de la invención también son bien toleradas por los pacientes que están tendidos en la cama.

Se describen comprimidos de ibandronato recubiertos con una película, que constan de un núcleo que contiene la sustancia activa, el cual está recubierto con un recubrimiento adyuvante libre de sustancia activa, el cual en contacto con el jugo gástrico o bien se disuelve independientemente del valor del pH o bien es liberado de la formulación oral sólida. De esta manera, se asegura la desintegración relativamente breve de la forma del fármaco y la liberación de la sustancia activa dentro de un período breve de tiempo, por lo cual se logran concentraciones locales elevadas de la sustancia activa. El recubrimiento puede ser aplicado utilizando métodos tales como el recubrimiento de una película. La liberación de la sustancia activa a partir de los correspondientes comprimidos sólidos recubiertos tiene lugar más rápidamente cuando se compara con las formas de administración resistentes al jugo gástrico. De acuerdo con la invención, al menos el 30% de la dosis contenida de ibandronato, con más preferencia por lo menos el 75% y, con particular preferencia por lo menos aproximadamente el 85%, el liberado rápida e independientemente del valor de pH dentro del intervalo... [Seguir leyendo]

1. Comprimido recubierto con una película, el cual consiste de un núcleo que contiene 200 mg de ibandronato, con una dosis de ibandronato de 10, 0 mg, 20, 0 mg o 50, 0 mg, en donde la película consiste de:

5, 1425 mg de metilhidroxipropilcelulosa, 2, 4650 de dióxido de titanio, 1, 5000 mg de Macrogol, y 0, 8925 mg de talco.

2. Empleo de una película que consiste de 5, 1425 mg de metilhidroxipropilcelulosa, 2, 4650 mg de dióxido de titanio, 1, 5000 mg de macrogol, y 0, 8925 mg de talco, para la obtención de un comprimido recubierto con una película que comprende un núcleo conteniendo 200 mg de ibandronato con una dosis de ibandronato de 10, 0 mg, 20, 0 mg o 50, 0 mg, para el tratamiento de enfermedades del metabolismo del calcio evitando los esofagitidas.