Preparación de iodixanol.

Un procedimiento para la fabricación de iodixanol mediante la realización de un procedimiento de purificación deun producto bruto que contiene iodixanol en un disolvente que comprende 1-metoxi-2-propanol.

Preparación de iodixanol

La presente invención está relacionada con la fabricación de iodixanol (1, 3-bis (acetamido) -N, N’-bis[2, 3-dihidroxipropilaminocarbonil) -2, 4, 6-triyodofenil]-2-hidroxipropano) .

El iodixanol es un nombre no registrado de la substancia fármaco química de un agente de contraste de rayos X np iónico comercializado bajo el nombre comercial Visipaque™. El Visipaque™ es uno de los agentes de los más usados en procedimientos por rayos X de diagnóstico y se fabrica en grandes cantidades.

La fabricación de dichos agentes de contraste de rayos X no iónicos implica la producción de la substancia fármaco química (referida como producción primaria) , seguido por la formulación en el producto fármaco (referido como pro

ducción secundaria) . La producción primaria de iodixanol implica una síntesis química multi etapa y un procedimiento de purificación intenso. Para un producto fármaco comercial es importante que la producción primaria sea eficaz y económica y que proporcione una substancia fármaco que cumpla las especificaciones, por ejemplo, tales como las expresadas en la US Pharmacopea.

Se conocen un cierto número de procedimientos para la preparación de iodixanol. Todos ellos son procedimientos

de síntesis química multi etapa y el coste del producto formulado final depende fundamentalmente, en consecuencia, de estos procedimientos. Por ello, es importante optimizar los procedimientos tanto por razones económicas como medioambientales.

Se conocen tres procedimientos fundamentales de síntesis química para la preparación de iodixanol, todos los cuales parten del ácido 5-nitroisoftálico. En el primer procedimiento descrito en la Patente EP 108638, el producto inter

medio final, 5-acetamido-N, N’-bis (2, 3-dihidroxipropil) -2, 4, 6-triyodoisoftalamida (en la presente invención en adelante “Compuesto A”) se hace reaccionar con un agente de dimerización tal como epiclorohidrina, para proporcionar la substancia fármaco, véase Esquema I.

Compuesto A Iodixanol

Esquema I

El rendimiento general en este procedimiento es relativamente bajo y la purificación del producto final iodixanol es costoso en dinero y tiempo. El procedimiento de purificación descrito en la Patente EP 108638 implica purificación mediante cromatografía líquida preparativa. El uso de cromatografía líquida preparativa es una seria desventaja en los procedimientos industriales, debido, en particular, a los altos costes implicados.

Se han realizado diversos intentos para encontrar procedimientos de fabricación alternativos. Priebe y otros (Acta Radiol., vol. 36, Supl. 399, págs. 21-31, (1995) ) han publicado intentos para incrementar el rendimiento de la síntesis

química. Esta publicación describe otra vía que evita la última etapa difícil del procedimiento del Esquema I. Sin embargo, la vía implica ocho etapas de reacción a partir del ácido 5-nitroisoftálico, lo cual no es deseable, y una de las etapas incluye la cloración con cloruro de tionilo, el cual es extremadamente corrosivo. Igualmente, la introducción de los átomos de yodo se produce muy pronto en la secuencia, lo cual es desventajoso, puesto que el yodo es el reactivo más caro en el procedimiento. No se informa del rendimiento y el procedimiento de purificación final para esta vía.

La tercera vía para el iodixanol implica la síntesis de ácido 5-amino-2, 4, 6-triyodoisoftálico (Documento WO 96/37458) y, a continuación, de su dicloruro (Patente WO 96/37459) , seguido de conversión en el Compuesto A (Documento de EE.UU. 5705692) y, finalmente, la dimerización como en el procedimiento del Esquema I. En consecuencia, este procedimiento tiene las mismas desventajas que el primer procedimiento, e igualmente usa una etapa de cloración de ácido no deseable.

Se han realizado diversos intentos para encontrar procedimientos de purificación alternativos que eviten el procedimiento de cromatografía líquida descrito en la Patente Europea 108636.

El documento WO 99/18054 describe un procedimiento para la cristalización de, entre otros, el iodixanol, en el que la cristalización se efectúa con alta energía térmica, específicamente bajo presión elevada y a una temperatura por encima del punto de ebullición de la solución a presión atmosférica. En la página 3 del documento se listan un cierto número de disolventes adecuados.

El documento WO 00/47549 describe un procedimiento para la preparación de iodinaxol en el que el Compuesto A sin reaccionar se precipita a partir de la mezcla de reacción y se recupera para ser reutilizado en una partida posterior. Esto incrementa el rendimiento general del procedimiento y la eliminación de la mayor parte del Componente A sin reaccionar de la mezcla de reacción permite reemplazar la costosa purificación mediante cromatografía líquida preparativa por procedimientos de cristalización convencionales.

Cuando el iodixanol se cristaliza a partir de una mezcla de metanol y 2-propanol (Patente WO 99/18054) con una pequeña cantidad de agua residual bajo reflujo, la cristalización es lenta y el efecto de purificación es limitado. Con el fin de lograr la pureza deseada, el iodixanol bruto producido mediante el procedimiento químico de síntesis, se cristaliza dos veces. El procedimiento es costoso en tiempo y precisa aproximadamente 3 días para la primera cristalización y aproximadamente 2 días para la segunda.

Lo procedimientos para la purificación de iohexol, la substancia fármaco de otro medio de contraste de rayos X no iónico Omnipaque™, se encuentran descritos igualmente en diversas publicaciones. El iohexol (5- (N- (2, 3dihidroxipropil) acetamido) -N, N’-bis (2, 3-dihidroxipropil) -2, 4, 6-triyodoisoftalamida) se sintetiza a partir del Compuesto A mediante N-alquilación del grupo carboxamida con buenos rendimientos. El iohexol se purifica mediante una o más cristalizaciones. A partir de la Patente WO 02/083623 se conoce un procedimiento para la purificación de iohexol mediante cristalización a partir de 1-metoxi-2-propanol o mezclas de 1-metoxi-2-propanol con agua y/o isopropanol.

En consecuencia, existe un deseo de alcanzar un procedimiento de purificación en el que el iodixanol bruto obtenido mediante N-alquilación del Compuesto A como se ilustra en el Esquema I y denominado en la presente invención en adelante como “dimerización”, pueda obtenerse en una forma suficientemente pura mediante un máximo de dos etapas de cristalización y, preferiblemente, mediante una única etapa de cristalización. El tiempo de cristalización total debería acortarse y no debería exceder de 4 días. Es un deseo adicional el lograr mejoras de economía del procedimiento de purificación mediante la reducción de consumo de energía y de las cantidades de disolvente necesarios en el procedimiento y lograr producción superior de producto por unidad de volumen de reactor.

De manera sorprendente, se ha encontrado que usando un disolvente que comprende 1-metoxi-2-propanol en la etapa de purificación del iodixanol bruto se cumplen una o más de las mejoras deseadas listadas anteriormente.

En una realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la fabricación de iodixanol mediante la realización de un procedimiento de purificación de un producto bruto que contiene iodixanol en un disolvente que comprende 1-metoxi-2-propanol. El procedimiento de purificación es preferiblemente un procedimiento de cristalización.

En las reivindicaciones adjuntas se especifican realizaciones adicionales de la invención.

El producto bruto se obtiene de entre los procedimientos conocidos a partir del estado de la técnica, por ejemplo, a partir del procedimiento de dimerización ilustrado en el Esquema I anterior. La propia etapa de dimerización puede llevarse a cabo tal como se describe en la Patente Europea 108638 y el documento WO 98/23296, por ejemplo, usando epiclorohidrina, 1, 3-dicloro-2-hidroxipropano o 1, 3-dibromo-2-hidroxipropano como el agente de dimerización. Usualmente, la reacción se lleva a cabo en un disolvente no acuoso tal como alcohol de C1-6, preferiblemente 2-metoxietanol y/o metanol, y generalmente da como resultado una conversión del 40 al 60% de Compuesto A a iodixanol. La dimerización en agua pura o mezclas de agua y uno o más alcoholes (por ejemplo, alcanoles... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la fabricación de iodixanol mediante la realización de un procedimiento de purificación de un producto bruto que contiene iodixanol en un disolvente que comprende 1-metoxi-2-propanol.

2. Un procedimiento tal como se reivindica en la reivindicación 1, en el que el producto bruto contiene aproximadament.

7. 90% en peso de iodixanol, 3-10% en peso de iohexol, 3-7% en peso de 5-acetamido-N, N’-bis[2, 3dihidroxipropil]-2, 4, 6-triyidoisoftalamida y cantidades menores de otras impurezas.

3. Un procedimiento tal como se reivindica en las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el procedimiento de purificación es un procedimiento de cristalización.

4. Un procedimiento tal como se reivindica en las reivindicaciones 1 a 3, en el que el producto bruto está en solución acuosa.

5. Un procedimiento tal como se reivindica en las reivindicaciones 3 y 4, en el que el procedimiento de cristalización comprende una única etapa de cristalización.

6. Un procedimiento tal como se reivindica en la reivindicación 5, en el que el tiempo del procedimiento de cristalización total es desde 1 a 4 días, preferiblemente aproximadamente 2 días.

7. Un procedimiento tal como se reivindica en las reivindicaciones 3 a 6, en el que el procedimiento de cristalización se realiza a una temperatura por encima de 70ºC, preferiblemente desde 100 hasta 110ºC y más preferiblemente desde 102 hasta 105ºC.

8. Un procedimiento tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el intervalo de 1-metoxi-2-propanol/agua es aproximadamente de 1 a 20 gramos de 1-metoxi-2-propanol por gramo de agua.

9. Un procedimiento tal como se reivindica en la reivindicación 8, en el que el intervalo de 1-metoxi-2-propanol/agua es aproximadamente de 1 a 10 gramos de 1-metoxi-2-propanol por gramo de agua.

10. Un procedimiento tal como se reivindica en las reivindicaciones 8 y 9, en el que el intervalo de 1-metoxi-2propanol/agua es aproximadamente de 1 a 5 gramos de 1-metoxi-2-propanol por gramo de agua.

11. Un procedimiento tal como se reivindica en las reivindicaciones precedentes 8 a 10, en el que el intervalo de 1metoxi-2-propanol/agua es aproximadamente de 1, 5 a 3 gramos de 1-metoxi-2-propanol por gramo de agua.

12. Un procedimiento tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el intervalo de 1-metoxi-2-propanol/producto bruto es aproximadamente de 0, 2 a 4 gramos de 1-metoxi-2-propanol por gramo de producto bruto.

13. Un procedimiento tal como se reivindica en la reivindicación 12, en el que el intervalo de 1-metoxi-2propanol/producto bruto es aproximadamente de 0, 3 a 2 gramos de 1-metoxi-2-propanol por gramo de producto bruto.

14. Un procedimiento tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el disolvente comprende 1-metoxi-2-propanol, agua y un co-disolvente, y en el que el co-disolvente comprende alcanoles de C1 a C4.

15. Un procedimiento tal como se reivindica en la reivindicación 14, en el que los co-disolventes comprenden metanol y/o isopropanol.

16. Un procedimiento de las reivindicaciones precedentes, que comprende además la filtración y lavado del iodixanol precipitado con un alcanol, preferiblemente con metanol.