Potenciadores de la angiogénesis generada por accidente cerebrovascular y usos de los mismos.

Una proteína endorrepelina que tiene la secuencia de aminoácidos del dominio V del perlecano para uso en el tratamiento de un paciente al estimular o potenciar la angiogénesis cerebral,

en donde dicha proteína endorrepelina se administra oral, subcutánea, intravenosa o intraperitonealmente.

Potenciadores de la angiogénesis generada por accidente cerebrovascular y usos de los mismos Campo de la invención La presente invención se refiere, en general, al campo del accidente cerebrovascular (ACV) y la angiogénesis. Más específicamente, la presente invención se refiere a potenciadores de la angiogénesis generada por accidente cerebrovascular y a usos de los mismos.

Descripción de la técnica relacionada La recuperación cerebral de un accidente cerebrovascular es un sistema complejo que implica el restablecimiento de suministro sanguíneo (angiogénesis) y de neuronas (neurogénesis) en la zona afectada. En cuanto a la angiogénesis, la proliferación de células endoteliales puede tener lugar en un periodo tan corto como de 12 a 24 horas. Estas células recién generadas migran luego hacia regiones cerebrales isquémicas en respuesta a un número de mitógenos de células endoteliales, tales como el factor de crecimiento de células endoteliales vasculares (VEGF; del inglés, vascular endothelial cell growth factor) y el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF; del inglés, platelet derived growth factor) , y forman nuevos vasos sanguíneos en la corteza periinfartada después de 3-7 días. Luego continúa la angiogénesis durante al menos 21 días. Es importante que el niaspan, un fármaco que aumenta la angiogénesis en roedores después de un accidente cerebrovascular, mejora la recuperación funcional del accidente cerebrovascular, lo que sugiere que potenciar la angiogénesis cerebral después de un accidente cerebrovascular podría dar lugar a resultados mejorados tras el accidente cerebrovascular. Además, la angiogénesis cerebral es diferente de la angiogénesis no cerebral a causa de propiedades únicas de la vasculatura del cerebro, incluyendo la formación de la barrera hematoencefálica, la inclusión en un entorno neuronal-glial, la diferente expresión de receptores matriciales, y la insensibilidad relativa a la angiogénesis después del desarrollo.

Ohab et al. (1) han demostrado en roedores que, después de un accidente cerebrovascular, neuronas inmaduras en migración (neuroblastos) se asocian con vasos sanguíneos de remodelación en un "nicho neurovascular" que vincula causalmente la angiogénesis y la neurogénesis reparadoras. La vasculatura recién producida promueve la neurogénesis mediante la producción de diversos factores de crecimiento y parece que sirve como un andamio para neuronas recién generadas que las permite migrar hacia el tejido infartado. Además de las células endoteliales y las neuronas en maduración, el nicho neurovascular contiene una matriz extracelular (ECM; del inglés, extracellular matrix) que es secretada y activamente remodelada durante la angiogénesis para permitir la migración celular y la morfogénesis de vasos sanguíneos. Uno de dichos componentes de la matriz extracelular, el perlecano, es esencial para el nicho neurovascular. Su ausencia en ratones da lugar a una neurogénesis gravemente deteriorada a causa de la pérdida de la captura de factores neurogénicos que el perlecano proporciona para sustentar la neurogénesis.

La remodelación matricial durante y después de un accidente cerebrovascular es una parte importante de la reparación cerebral después de una lesión, reparación que apunta además a la importancia del perlecano. En un accidente cerebrovascular, las células inflamatorias agonizantes e infiltrantes liberan metaloproteinasas matriciales (MMPs; del inglés, matrix metalloproteinases) que alteran la barrera hematoencefálica y procesan proteolíticamente la matriz extracelular. Aunque el procesamiento y la degradación iniciales de la matriz extracelular se consideran en gran medida una consecuencia negativa del accidente cerebrovascular, una consecuencia de la proteólisis matricial es la generación de fragmentos matriciales bioactivos. En realidad, se sabe que muchos componentes matriciales albergan fragmentos matriciales bioactivos en sus regiones C-terminales que pueden inhibir la angiogénesis fuera del sistema nervioso central (2-3) . El perlecano posee la distinción de ser el componente matricial más sensible y más rápidamente procesado después de un accidente cerebrovascular. La proteólisis del perlecano tiene lugar en menos de 2 horas tras la oclusión de la arteria cerebral media en primates no humanos y persiste durante al menos 7 días.

El perlecano está compuesto por cinco dominios, cada uno con homología secuencial en relación con otras proteínas. El fragmento C-terminal del perlecano, conocido como dominio V (DV o endorrepelina) , consiste en tres dominios globulares de laminina (LG; del inglés, laminin globular) , cada uno separado por dos dominios de tipo factor de crecimiento epidérmico (EG; del inglés, epidermal growth) . El dominio V y su fragmento LG3 se encuentran normalmente en los proteomas de orina, sangre y fluido cerebroespinal humanos. El dominio V, al unirse a la subunidad α2 de la integrina α2β1, inhibe diversas funciones angiogénicas de células endoteliales no cerebrales, incluyendo la migración y la morfogénesis capilar. Parece que la interacción del dominio V con α2β1 es diferente de la interacción del colágeno proangiogénico con α2β1, dando lugar a resultados opuestos. El dominio V ha sido caracterizado como antiangiogénico en diversos tipos de células endoteliales de origen no cerebral (4-5) .

Clarke et al. ("Endorepellin and endostatin affect the neurovascular unit in vitro", J. Neurochem. 104, Supl. 1, 77, 2008) describen el efecto potenciador de la angiogénesis de la endorrepelina en el contexto de tejido cerebral en un sistema de modelo in vitro basado en roedores.

A pesar de esto, la técnica previa es deficiente en cuanto a potenciadores de la angiogénesis. La descripción actual satisface esta antigua necesidad de la técnica.

Sumario de la invención La presente descripción muestra que el Dominio V potencia la angiogénesis cerebral y la interacción entre células endoteliales y neuronas en el nicho neurovascular. El Dominio V interacciona con, afecta a la distribución celular de, y ejerce su efecto proangiogénico a través de, la integrina α5β1. Estas observaciones son consistentes con la falta de expresión del Dominio V integrina α2β1 antiangiogénica en células endoteliales cerebrales y con el concepto de que la angiogénesis cerebral podría ser diferentemente regulada que la angiogénesis fuera del cerebro. Por lo tanto, la presente descripción muestra que el Dominio V, generado después de un accidente cerebrovascular por una proteólisis aumentada e ininterrumpida de perlecano, estimula la angiogénesis tras el accidente cerebrovascular, promueve la formación del nicho neurovascular necesario para la neurogénesis y la migración dirigida de neuroblastos tras el accidente cerebrovascular, y es por ello un componente del mecanismo de autorreparación del cerebro que puede ser terapéuticamente explotado para mejorar la recuperación de un accidente cerebrovascular.

El alcance de la presente invención viene definido por las reivindicaciones, y toda información que no esté incluida en las reivindicaciones sólo se proporciona para información.

En un aspecto de la presente descripción, se proporciona un método para estimular o potenciar la angiogénesis en un paciente, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una proteína endorrepelina, en donde dicha proteína endorrepelina tiene una secuencia de aminoácidos del dominio V del perlecano; y estimular o potenciar la generación de vasos sanguíneos.

En otro aspecto relacionado de la presente descripción, se proporciona un método para estimular o potenciar la angiogénesis en un paciente, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una proteína endostatina, o fragmentos o derivados o análogos de la misma; y estimular o potenciar la generación de vasos sanguíneos (no reivindicado) .

En otro aspecto de la presente descripción, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un dominio V de perlecano, una estatina y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto de la presente descripción, se proporciona una composición farmacéutica que comprende endostatina o fragmentos o derivados o análogos de la misma, una estatina y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable (no reivindicado) .

Breve descripción de los dibujos Los dibujos adjuntos se han incluido en esta memoria para que las características, ventajas y objetos anteriormente citados de la descripción resulten claros y puedan ser entendidos con detalle. Estos dibujos forman una parte de la memoria descriptiva. Sin embargo, se ha de advertir... [Seguir leyendo]

1. Una proteína endorrepelina que tiene la secuencia de aminoácidos del dominio V del perlecano para uso en el tratamiento de un paciente al estimular o potenciar la angiogénesis cerebral, en donde dicha proteína endorrepelina se administra oral, subcutánea, intravenosa o intraperitonealmente.

2. La proteína endorrepelina para uso según la Reivindicación 1, en donde dicha proteína endorrepelina se administra oralmente.

3. La proteína endorrepelina para uso según la Reivindicación 1, en donde dicha proteína endorrepelina se administra en una cantidad de 0, 1 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal del paciente.

4. La proteína endorrepelina para uso según la Reivindicación 1, en donde dicha proteína endorrepelina se 10 administra intraperitonealmente.

5. La proteína endorrepelina para uso según la Reivindicación 1, en donde dicha proteína endorrepelina se administra intravenosamente.

6. La proteína endorrepelina para uso según la Reivindicación 1, en donde dicha proteína endorrepelina se administra subcutáneamente.

7. La proteína endorrepelina para uso según la Reivindicación 1, para uso para mejorar la recuperación de un accidente cerebrovascular.

8. La proteína endorrepelina para uso según la Reivindicación 1, para uso para estimular la angiogénesis después de un accidente cerebrovascular y promover la formación del nicho neurovascular necesario para la neurogénesis y la migración dirigida de neuroblastos después de un accidente cerebrovascular.