Potenciador de radioterapia.

Un compuesto de derivado de uracilo para usarlo en el aumento del efecto terapeutico de la radiacion de laradioterapia contra el cancer,

estando dicho compuesto representado por la formula (1): **Fórmula**

(en la que R1 representa un atomo de halogeno o un grupo ciano; y R2 representa un grupo heterociclico de 4 a 8miembros que tiene de 1 a 3 atomos de nitrogeno y que tiene opcionalmente como sustituyente un grupo alquilo de C1a C4, un grupo imino, un grupo hidroxilo, un grupo hidroximetilo, un grupo metanosulfoniloxilo o un grupo amino; ungrupo amidinotio, en el que un atomo de hidrogeno unido a un atomo de nitrogeno puede estar sustituido con un grupoalquilo de C1 a C4; un grupo guanidino, en el que un atomo de hidrogeno unido a un atomo de nitrogeno puede estarsustituido con un grupo alquilo de C1 a C4 o un grupo ciano; un grupo alquilamidino e C1 a C4; o un grupo1-pirrolidinilmetilo) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2007/000711.

Solicitante: TAIHO PHARMACEUTICAL CO., LTD..

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 1-27 KANDANISHIKI-CHO CHIYODA-KU, TOKYO 1018444 JAPON.

Inventor/es: FUKUSHIMA, MASAKAZU.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/513 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo grupos oxo unidos directamente al heterociclo, p. ej. citosina.
  • A61K31/7072 A61K 31/00 […] › teniendo dos grupos oxo unidos directamente al ciclo de pirimidina, p. ej. uridina, ácido uridílico, timidina, zidovudina.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.
  • A61P43/00 A61P […] › Medicamentos para usos específicos, no previstos en los grupos A61P 1/00 - A61P 41/00.
  • C07D403/06 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.

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Potenciador de radioterapia.

Fragmento de la descripción:

Potenciador de radioterapia

5 Campo técnico

La presente invención se refiere a un potenciador para la radioterapia (en lo sucesivo, denominado potenciador de radioterapia) que, cuando se emplea en combinación con la radioterapia contra el cáncer, puede reducir la dosis de la radiación (en lo sucesivo, denominada dosis de radiación) y puede mitigar los efectos adversos.

Antecedentes de la invención

Tradicionalmente, el cáncer (tumores malignos) se ha tratado con terapia quirúrgica, quimioterapia, inmunoterapia, terapia térmica y la radioterapia. Generalmente, en los estadios progresivos III y IV, los cánceres tales como el cáncer 15 de estómago, cáncer rectal, cáncer de páncreas, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de esófago, cáncer de pulmón y cáncer de mama, se tratan con radioterapia. La radioterapia (en la que, actualmente, la dosis de radiación clínica total es de 40 a 60 Gy) es difícil de emplear individualmente durante un período prolongado de tiempo debido a la toxicidad de la sangre y los efectos adversos en el sistema digestivo (p.ej., sed) . Por lo tanto, la radioterapia proporciona un efecto clínico insuficiente (efecto anti-tumoral) . En los últimos años, con el fin de alcanzar potentes efectos 20 antitumorales, la combinación de un agente quimioterapéutico y la radiación (es decir, quimiorradioterapia) se ha convertido en un tratamiento estándar, y se cree que el tratamiento combinado sirve para tratar el cáncer frente al uso exclusivo de la radioterapia o de la quimioterapia (Documento no de patente 1) . Por ejemplo, se revelan los siguientes casos: una combinación de carboplatino/fluorouracilo y radiación (Documento no de patente 2) y una combinación de cisplatino y radiación en el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello (Documento no de patente 3) ; una combinación 25 de fluorouracilo/cisplatino y radiación en el tratamiento del cáncer de esófago (Documento no de patente 4) ; una combinación de fluorouracilo y radiación en el tratamiento del cáncer de páncreas (Documento no de patente 5) ; y una combinación de cisplatino/vinblastina y radiación en el tratamiento del cáncer de pulmón no de células pequeñas (Documento no de patente 6) . En esos casos, se prolonga significativamente el tiempo de supervivencia en comparación con el uso exclusivo de la radioterapia. En el tratamiento del cáncer de recto, los pacientes que han recibido quimiorradioterapia tras una cirugía presentan un porcentaje de recurrencia inferior y tienen mayor tiempo de supervivencia en comparación con pacientes similares que no han recibido quimiorradioterapia (Documento no de patente 7) . Sin embargo, actualmente, la terapia combinada de un agente quimioterapéutico y radioterapia puede provocar efectos adversos atribuidos al propio agente quimioterapéutico, y en algunos casos, se debe interrumpir el tratamiento médico. Además, no se han conseguido mitigar totalmente dichos efectos adversos.

Se ha intentado de diversos modos proporcionar sensibilizadores de la radiación que reduzcan la dosis de radiación, mitigando así los efectos adversos sin reducir el efecto terapéutico de la radiación. Por ejemplo, se sabe que ciertos derivados de nitroimidazol sirven como sensibilizadores de la radiación, y se han proporcionado compuestos tales como misonidazol y etanidazol. Sin embargo, dichos compuestos tienen inconvenientes, por ejemplo, una neurotoxicidad excesivamente fuerte cuando se emplean a la dosis necesaria para alcanzar la actividad de sensibilización y, por lo tanto, no se pueden usar en la práctica. Entretanto, en el tratamiento de un tumor resistente a la radiación, es preferible el uso combinado de un fármaco que potencie la sensibilidad a la radiación. Sin embargo, la mayoría de los potenciadores de la radioterapia publicados (sensibilizadores de la radiación y agentes similares) tienen neurotoxicidad, lo que impide el desarrollo de sensibilizadores de la radiación.

45 [Documento no de patente 1] “International Journal of Clinical Oncology”, Vol. 9, n.º 6 (2004) : 414-490 [Documento no de patente 2] Calais et al., J. Natl. Cancer Inst. 91 (1999) : 2081-2086

50 [Documento no de patente 3] Jeremic B. et al., J. Clin. Oncol. 18 (2000) : 1458-1464 [Documento no de patente 4] Al-Sarraf M. et al., J. Clin. Oncol. 15 (1997) : 277-284 [Documento no de patente 5]

55 Moertel C. G. et al., Cancer 48 (1981) : 1705-1710 [Documento no de patente 6] Sause W. et al., Chest 117 (2000) : 358-364 [Documento no de patente 7] Tveit K. M. et al., Br. J. Cancer 84 (1997) : 1130-1135

60 El documento Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. 1978, vol 4, páginas 25-35 revela compuestos para su uso como potenciadores de la radiación.

Revelación de la invención

Problemas por resolver mediante la invención

Así pues, un objeto de la presente invención es proporcionar un potenciador de la radioterapia que, cuando se emplee en combinación con la radioterapia contra el cáncer, pueda reducir la dosis de la radiación y pueda mitigar los efectos adversos.

Procedimientos para resolver los problemas

En vista de lo anteriormente expuesto, el presente inventor ha llevado a cabo amplios estudios sobre los derivados de uracilo representados por la fórmula (1) y sus sales farmacéuticamente aceptables en diversos aspectos, y ha descubierto que el uso combinado de dicho compuesto y una baja dosis de radiación potencia el efecto antitumoral atribuido a la radiación y produce un efecto terapéutico que es equivalente o superior al obtenido mediante una terapia que emplea únicamente una alta dosis de radiación.

Por consiguiente, la presente invención proporciona un derivado de uracilo para potenciar el efecto terapéutico de la radiación en la radioterapia contra el cáncer.

También se describe representado por la fórmula (1) :

(en la que R1 representa un átomo de halógeno o un grupo ciano; y R2 representa un grupo heterocíclico de 4 a 8

miembros que tiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno y que tiene, opcionalmente, como sustituyente un grupo alquilo inferior, un grupo imino, un grupo hidroxilo, un grupo hidroximetilo, un grupo metanosulfoniloxilo o un grupo amino; un grupo amidinotio, en el que un átomo de hidrógeno unido a un átomo de nitrógeno puede estar sustituido con un grupo alquilo inferior; un grupo guanidino, en el que un átomo de hidrógeno unido a un átomo de nitrógeno puede estar sustituido con un grupo alquilo inferior o un grupo ciano; un grupo alquilamidino inferior; o un grupo 1-pirrolidinilmetilo)

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. También se describe un derivado de uracilo representado por la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para producir un potenciador de la radioterapia. También se describe un procedimiento para potenciar la radioterapia que comprende administrar a un sujeto que lo necesita un derivado de uracilo representado por la fórmula (1) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

También se describe un procedimiento para el tratamiento del cáncer que comprende administrar a un sujeto que lo necesita un derivado de uracilo representado por la fórmula (1) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y efectuar la radioterapia contra el cáncer de forma combinada.

Efectos de la invención

Con el empleo del potenciador de la radioterapia de la presente invención y la radioterapia de forma combinada se puede obtener un excelente efecto de tratamiento del cáncer a una dosis de radiación inferior, pudiéndose mitigar los efectos adversos. Por lo tanto, se realiza un tratamiento eficaz contra el cáncer a largo plazo.

45 Breve descripción de las figuras

[Fig. 1] Fotografías que muestran afecciones cutáneas de una región femoral de un ratón que pertenece a un grupo de sólo radiación del Ejemplo de prueba 3 (días 11 y 13) .

50 [Fig. 2] Fotografías que muestran afecciones cutáneas de una región femoral de un ratón perteneciente a un grupo de combinación (radiación y administración de clorhidrato 5-cloro-6-[1- (2-iminopirrolidinil) metil]uracilo) del Ejemplo de prueba 3 (días 11 y 13) .

Mejores modos de llevar a cabo la invención

Los ejemplos del átomo de halógeno (R1) de la fórmula (1) incluyen flúor, cloro, bromo y yodo, prefiriéndose el cloro y el bromo.

Los grupos alquilo inferior que pueden servir como sustituyente en el grupo heterocíclico, grupo amidinotio, grupo guanidino... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de derivado de uracilo para usarlo en el aumento del efecto terapéutico de la radiación de la radioterapia contra el cáncer, estando dicho compuesto representado por la fórmula (1) :

grupo amidinotio, en el que un átomo de hidrógeno unido a un átomo de nitrógeno puede estar sustituido con un grupo alquilo de C1 a C4; un grupo guanidino, en el que un átomo de hidrógeno unido a un átomo de nitrógeno puede estar sustituido con un grupo alquilo de C1 a C4 o un grupo ciano; un grupo alquilamidino e C1 a C4; o un grupo 1-pirrolidinilmetilo) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. El compuesto para usarlo según la reivindicación 1, en el que R1 es un átomo de cloro, un átomo de bromo o un grupo ciano; y R2 es un grupo 1-pirrolidinilo, un grupo 2-iminopirrolidin-1-ilo, un grupo amidinotio, un grupo 3-metilguanidino o un grupo 1-pirrolidinilmetilo.

3. El compuesto para usarlo según la reivindicación 2, en el que el compuesto es 20 5-cloro-6-[1- (2-iminopirrolidinil) metil]uracilo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

4. Un producto farmacéutico para usarlo en el aumento del efecto terapéutico de la radiación de la radioterapia contra (en la que R1 representa un átomo de halógeno o un grupo ciano; y R2 representa un grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno y que tiene opcionalmente como sustituyente un grupo alquilo de C1 a C4, un grupo imino, un grupo hidroxilo, un grupo hidroximetilo, un grupo metanosulfoniloxilo o un grupo amino; un grupo amidinotio, en el que un átomo de hidrógeno unido a un átomo de nitrógeno puede estar sustituido con un grupo alquilo de C1 a C4; un grupo guanidino, en el que un átomo de hidrógeno unido a un átomo de nitrógeno puede estar sustituido con un grupo alquilo de C1 a C4 o un grupo ciano; un grupo alquilamidino de C1 a C4; o un grupo 1-pirrolidinilmetilo) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

5. El producto farmacéutico para usarlo según la reivindicación 1, en el que R1 es un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo ciano; y R2 es un grupo 1-pirrolidinilo, un grupo 2-iminopirrolidin-1-ilo, un grupo amidinotio, un grupo 3-metilguanidino o un grupo 1-pirrolidinilmetilo.

6. El producto farmacéutico para usarlo según la reivindicación 5, en el que el compuesto es 5-cloro-6-[1- (2-iminopirrolidinil) metil]uracilo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 40

7. El producto farmacéutico para usarlo según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6 que contiene además α, α, α-trifluorotimidina.


 

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