Potenciación del efecto del metotrexato mediante el uso combinado con estatinas lipofílicas.

Potenciación del efecto del metotrexato mediante el uso combinado con estatinas lipofílicas.

La invención proporciona el uso de un inhibidor de la enzima dihidrofolato reductasa seleccionado del grupo que consiste en metotrexato, trimetrexato y pemetrexed; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o para la prevención de recidivas de una enfermedad seleccionada entre el grupo que consiste en cáncer, psoriasis, artritis psoriásica, artritis juvenil poliarticular, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, polimiositis, dermatomiositis y sarcoidosis, donde dicho tratamiento o prevención comprende administrar a un sujeto de manera simultánea, separada o secuencial una estatina lipofílica y el inhibidor de la enzima dihidrofolato reductasa. La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende el inhibidor de la enzima dihidrofolato reductasa y la estatina lipofílica junto con excipientes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables.

Potenciación del efecto del metotrexato mediante el uso combinado con estatinas lipofílicas La presente invención se enmarca en el campo de la medicina clínica, particularmente en el campo de la oncología y las enfermedades autoinmunes como la psoriasis y la artritis reumatoide. En concreto la invención proporciona una terapia mejorada para dichas enfermedades mediante la combinación del metotrexato con estatinas lipofílicas.

ESTADO DE LA TÉCNICA

El metotrexato ( (2S) -2-[ (4-{[ (2, 4-diaminopteridin-6-il) metil] (metil) amino}benzoil) amino] pentanodioico, número CAS 59-05-2, fórmula I, abreviado como MTX) es un antimetabolito que posee actividad antiproliferativa y antiinflamatoria al inhibir competitivamente a la enzima dihidrofolato reductasa (DHFR) , enzima que regula la cantidad de folato intracelular disponible para la síntesis de ácidos nucleicos en fase S del ciclo celular e impide la conversión de homocisteína a metionina durante la síntesis de proteínas.

Fórmula I

El MTX es usado como quimioterápico de primera línea para el tratamiento de algunas enfermedades neoplásicas, como el osteosarcoma. Se administra en diversas neoplasias en dosis muy elevadas (3 a 12 g/m2 de superficie de paciente) , en pacientes con función renal

normal y se administra con hiperhidratación (3 l/m2 de superficie de paciente) y alcalinización. También se usa para el tratamiento de algunas enfermedades inflamatorias entre las que destaca la artritis psoriásica y la artritis reumatoide.

Sin embargo, es un fármaco que produce en ocasiones importantes y severos efectos secundarios adversos que condicionan una elevada morbi-mortalidad en los pacientes que hacen uso del fármaco. En algunos casos incluso obliga a la interrupción prematura de la quimioterapia en un tercio de los pacientes a pesar de haber realizado un adecuado rescate con ácido folínico.

Se ha descrito mielosupresión, mucositis y neurotoxicidad con encefalopatía aguda o crónica en los pacientes tratados con MTX. La encefalopatía aguda generalmente se desarrolla en el 3%-15% de los pacientes dentro de los primeros 5 a 14 días después del inicio del tratamiento, y pueden incluir cefalea, náuseas, vómitos, letargia, alteración del estado mental, visión borrosa, afasia, hemiparesia y convulsiones. En estos casos, la mayoría de los pacientes pueden reanudar el tratamiento con el MTX sin secuelas neurológicas permanentes, aunque en el 10%-56% pueden experimentar recidiva con la reexposición. A ello se le puede añadir una encefalopatía crónica que se desarrolla lentamente, pudiendo progresar, y pudiendo dañar la función neurológica de forma permanente.

La administración de MTX en dosis altas es de vital importancia en los niños afectados de osteosarcomas. En estos casos, el retraso en la eliminación de MTX y la exposición prolongada a este fármaco puede llevar a una toxicidad importante, sobre todo a un fallo renal agudo por una obstrucción renal secundaria al depósito de cristales de MTX y sus metabolitos (17-hidroxi-metotrexato) en los túbulos renales, o bien por toxicidad directa del fármaco sobre estos túbulos.

Ante este problema existe la necesidad de encontrar terapias capaces de disminuir los efectos secundarios nocivos del tratamiento con MTX a la vez que se mantiene o mejora su actividad antiinflamatoria, inmunomoduladora y antitumoral.

EXPLICACIÓN DE LA INVENCIÓN

El inventor ha encontrado que el uso combinado de una estatina lipofílica y un inhibidor de la enzima dihidrofolato reductasa (DHFR) , como por ejemplo el metotrexato (MTX) , proporciona un efecto sinérgico en el tratamiento del cáncer y de enfermedades autoinmunes para las cuales está indicado el tratamiento con estos fármacos inhibidores de la DHFR. Tal y como se muestra en los ejemplos que siguen a continuación, el uso de una estatina lipofílica en terapia de combinación con MTX potencia el efecto antitumoral del MTX, permitiendo disminuir la dosis de MTX sin afectar a la efectividad del tratamiento. Esta terapia combinada proporciona enormes beneficios en pacientes que sufren una enfermedad para cuyo tratamiento está indicada la administración de un inhibidor de la DHFR, como por ejemplo pacientes de cáncer y de algunas enfermedades autoinmunes, ya que, como consecuencia de estar expuestos a menores dosis de inhibidor de la DHFR, dichos pacientes sufren menos efectos secundarios sin perjuicio de la efectividad de su tratamiento.

Así pues, un primer aspecto de la invención proporciona un inhibidor de la enzima DHFR seleccionado del grupo que consiste en metotrexato, trimetrexato y pemetrexed; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre el grupo que consiste en cáncer, psoriasis, artritis psoriásica, artritis juvenil poliarticular, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, polimiositis, dermatomiositis y sarcoidosis, donde dicho tratamiento comprende administrar a un sujeto de manera simultánea, separada o secuencial una estatina lipofílica y un inhibidor de la enzima dihidrofolato reductasa seleccionado del grupo que consiste en metotrexato, trimetrexato y pemetrexed; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Este aspecto se puede reformular como el uso de un inhibidor de la enzima dihidrofolato reductasa seleccionado del grupo que consiste en metotrexato, trimetrexato y pemetrexed; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre el grupo que consiste en cáncer, psoriasis, artritis psoriásica, artritis juvenil poliarticular, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, polimiositis, dermatomiositis y sarcoidosis, donde dicho tratamiento comprende administrar a un sujeto de manera simultánea, separada o secuencial una estatina lipofílica y el inhibidor de la enzima DHFR. La presente invención también proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre el grupo que consiste en cáncer, psoriasis, artritis psoriásica, artritis juvenil poliarticular, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, polimiositis, dermatomiositis y sarcoidosis, en un paciente que lo necesite, donde dicho método de tratamiento comprende administrar a un sujeto de manera simultánea, separada o secuencial una estatina lipofílica y un inhibidor de la enzima dihidrofolato reductasa seleccionado del grupo que consiste en metotrexato, trimetrexato y pemetrexed;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Las estatinas lipofílicas son aquellas que son poco solubles en agua. En una realización particular de la invención la estatina lipofílica que se utiliza en terapia combinada con el MTX es simvastatina (número CAS: 79902-63-9, formula II) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En otra realización particular, la estatina lipofílica es atorvastatina (número CAS: 134523-00-5, fórmula V) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En otra realización particular, la estatina lipofílica es fluvastatina (número CAS: 93957-54-1, fórmula IV) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En otra realización particular, la estatina lipofílica es lovastatina (número CAS: 75330-75-5, fórmula III) .

Fórmula II Fórmula III

Fórmula IV Fórmula V

Además, la invención contempla utilizar para la terapia de combinación con estatinas lipofílicas cualquier análogo o derivado del MTX que puedan utilizarse como alternativa terapéutica al MTX y actúen según un mecanismo de acción igual o muy similar al del MTX. Entre estos destacan otros fármacos inhibidores de la enzima dihidrofolato reductasa, tales como trimetrexato (5-metil-6-[ (3, 4, 5-trimetoxyfenil) aminometil] quinazolina-2, 4-diamina,

compuesto de fórmula VI) y el pemetrexel (ácido 5-metil-6-[ (3, 4, 5-trimetoxifenil) aminometil] quinazolina-2, 4-diamina, compuesto de fórmula VII) . Como será evidente para el experto en la materia, estos equivalentes, análogos y derivados del MTX son susceptibles de interactuar con las estatinas lipofílicas y ver su efecto potenciado por ellas, al igual que el MTX, y por lo tanto muestran las mismas ventajas al ser empleados en terapia combinada con éstas.

Fórmula VI

Fórmula VII

Cualquier sal farmacéuticamente aceptable de un inhibidor de la DHFR o de una estatina lipofílica puede ser utilizada para los fines de la invención. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales preparadas a partir de bases farmacéuticamente aceptables no tóxicas. No existen limitaciones en relación a las sales, salvo que cuando se usan para fines terapéuticos deben ser aceptables farmacéuticamente.

Las sales farmacéuticamente... [Seguir leyendo]

1. Uso de un inhibidor de la enzima dihidrofolato reductasa seleccionado del grupo que consiste en metotrexato, trimetrexato y pemetrexed; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o para la prevención de recidivas de una enfermedad seleccionada entre el grupo que consiste en cáncer, psoriasis, artritis psoriásica, artritis juvenil poliarticular, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, polimiositis, dermatomiositis y sarcoidosis, donde dicho tratamiento o prevención comprende administrar a un sujeto de manera simultánea, separada o secuencial una estatina lipofílica y el inhibidor de la enzima dihidrofolato reductasa.

2. Uso de un inhibidor de la enzima dihidrofolato reductasa seleccionado del grupo que consiste en metotrexato, trimetrexato y pemetrexed; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o para la prevención de recidivas de una enfermedad seleccionada entre el grupo que consiste en cáncer, psoriasis, artritis psoriásica, artritis juvenil poliarticular, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, polimiositis, dermatomiositis y sarcoidosis , donde dicho medicamento es para uso en terapia combinada con una estatina lipofílica.

3. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el cual el inhibidor de la enzima dihidrofolato reductasa se administra simultáneamente con la estatina lipofílica.

4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el cual el inhibidor de la enzima dihidrofolato reductasa y la estatina lipofílica se administran de forma separada, en cualquier orden y con un intervalo terapéuticamente efectivo.

5. Uso de un inhibidor de la enzima dihidrofolato reductasa seleccionado del grupo que consiste en metotrexato, trimetrexato y pemetrexed; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y de una estatina lipofílica para la preparación de un medicamento para el tratamiento o para la prevención de recidivas de una enfermedad seleccionada entre el grupo que consiste en cáncer, psoriasis, artritis psoriásica, artritis juvenil poliarticular, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, polimiositis, dermatomiositis y sarcoidosis.

6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el cual el inhibidor de la enzima dihidrofolato reductasa es metotrexato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el cual el inhibidor de la enzima dihidrofolato reductasa se administra con una frecuencia comprendida de 1 y 5 semanas y la estatina lipofílica se administra con una frecuencia comprendida de 1 y 7 días.

8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el cual la estatina lipofílica se selecciona del grupo que consiste en simvastatina, fluvastatina, atorvastatina, lovastatina y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.

9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el cual el cáncer se selecciona del grupo que consiste en osteosarcoma, corioadenoma destruens, coriocarcinoma, mola hidatidiforme, leucemia linfocítica aguda, leucemia no linfocítica aguda, linfoma de células grandes, linfoma de alto grado, linfoma de alto grado, linfoma no Hodking, linfosarcoma, linfoma de Burkitt, linfoma de células T cutáneo, cáncer de mama, cáncer de ovario, tumor epidermoide de cabeza, tumor epidermoide de cuello, mesotelioma pleural, carcinoma pulmonar de células pequeñas y cáncer de la vejiga urinaria.

10. Uso según la reivindicación 9, en el cual cuando el cáncer es leucemia linfocítica aguda se administra una cantidad del inhibidor de la enzima dihidrofolato reductasa comprendida de 1 a 3 mg/m2 de superficie corporal y una cantidad de estatina lipofílica comprendida de 20 a 80 mg/ m2 de superficie corporal.

11. Uso según la reivindicación 9, donde cuando el cáncer es osteosarcoma se administra una cantidad del inhibidor de la enzima dihidrofolato reductasa comprendida de 12 a 15 g/m2 de superficie corporal y una cantidad de estatina lipofílica comprendida de 20 a 80 mg/ m2 de superficie corporal.

12. Composición farmacéutica que comprende un inhibidor de la enzima dihidrofolato reductasa seleccionado del grupo que consiste en metotrexato, trimetrexato y pemetrexed;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y una estatina lipofílica junto con excipientes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables.

13. Composición según la reivindicación 12, en la cual el inhibidor de la enzima dihidrofolato reductasa es metotrexato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 12-13 que es para administración por vía oral.

15. Composición según la reivindicación 14, la cual está formulada en forma de comprimido. 5

16. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 12-13 que es para administración por vía intravenosa, intramuscular, transdérmica, rectal, intracavitaria, o inhalada.

17. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 12-16, la cual está formulada en

una unidad de dosificación que comprende de 1 mg a 15 g del inhibidor de la enzima dihidrofolato reductasa y de 20 a 80 mg de estatina lipofílica.

18. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 12-17, en la cual la estatina lipofílica se selecciona del grupo que consiste en simvastatina, fluvastatina, atorvastatina, 15 lovastatina y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.

19. Un kit que comprende una primera composición farmacéutica que comprende un inhibidor de la enzima dihidrofolato reductasa seleccionado del grupo que consiste en metotrexato, trimetrexato y pemetrexed; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; una segunda composición farmacéutica que comprende una estatina lipofílica; e instrucciones para el uso de ambas composiciones farmacéuticas en la terapia combinada para el tratamiento o para la prevención de recidivas de una enfermedad seleccionada entre el grupo que consiste en cáncer, psoriasis, artritis psoriásica, artritis juvenil poliarticular, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, polimiositis, dermatomiositis y sarcoidosis.

B C

Control 100, 00 58, 73 41, 27

10 nM 104, 52 56, 46 48, 06

20 nM 81, 16 52, 31 28, 85

30 nM 47, 62 33, 30 14, 32

40 nM 32, 43 24, 66 7, 76

50 nM 24, 12 17, 50 6, 63

60 nM 16, 49 12, 14 4, 35

80 nM 11, 07 6, 99 4, 08

100 nM 8, 06 5, 92 2, 14

10 nM 99, 90 12, 50 87, 32

20 nM 99, 00 10, 90 88, 06

30 nM 92, 10 9, 90 82, 18

40 nM 76, 40 9, 20 67, 23

50 nM 55, 40 7, 10 48, 29

60 nM 42, 00 4, 90 37, 13

28, 60 1, 60 26, 99

18, 40 -1, 30 19, 68

A

10 nM 56, 46 12, 50 43, 91

20 nM 52, 31 10, 90 41, 38

30 nM 33, 30 9, 90 23, 39

40 nM 24, 66 9, 20 15, 50

50 nM 17, 50 7, 10 10, 43

60 nM 12, 14 4, 90 7, 24

80 nM 6, 99 1, 60 5, 40

B 100 nM 5, 92 -1, 30 7, 17

Figura 6

Figura 7

Figura 8

B

A

B

Figura 10

G1 46, 64 47, 52 55, 07 63, 89 66, 23 S 27, 07 27, 13 24, 53 19, 22 17, 47

G2/M 23, 82 22, 32 15, 02 11, 83 10, 61

B

S 0, 22 -9, 38 -29, 00 -35, 46

G2/M -6, 30 -36, 94 -50, 34 -55, 46

G1 46, 64 42, 98 43, 45 35, 86 20, 10 25, 66 24, 12

B S 27, 10 26, 96 24, 53 24, 14 22, 48 22, 02 20, 97

G2/M 23, 82 26, 04 27, 25 35, 17 41, 13 44, 05 47, 08

abcde f G1 -7, 85 -6, 84 -23, 11 -37, 61 -44, 98 -48, 28

C

S -0, 41 -9, 38 -10, 82 -16, 96 18, 66 -22, 53

G2/M 9, 32 14, 40 47, 65 72, 67 84, 93 97, 65

G1 46, 40 37, 31 60, 05 53, 41 S 25, 83 22, 71 23, 13 24, 77

G2/M 24, 39 34, 37 12, 71 16, 13

B

G2/M 40, 92 -47, 90 -33, 90

SubG0 1, 71 1, 34 5, 12 32, 60 36, 76 39, 30 G1-G2/M 98, 29 98, 66 94, 88 67, 40 63, 24 60, 70

B

G1-G2/M 1, 00 -1, 03 -1, 46 -1, 55 -1, 62

A

SubG0 1, 71 5, 69 7, 15 24, 71 48, 71 63, 77 69, 76

G1-G2/M 98, 29 94, 31 92, 85 72, 59 51, 29 36, 23 30, 24

B

G1-G2/M -1, 04 -1, 06 -1, 35 -1, 92 -2, 71 -3, 25

A

SubG0 5, 17 25, 64 21, 11 30, 82 G1-G2/M 94, 83 74, 36 78, 89 69, 18

B

A

B