Composiciones de polvo seco de glicopirrolato y estearato magnésico.

Una formulación de polvo seco adecuada para la inhalación que comprende glicopirrolato y estearato magnésico

, en la que el glicopirrolato se microniza y después se somete a una etapa de acondicionamiento, dicha etapa incluye la exposición a condiciones de humedad del 50-90% de HR a temperaturas de 10 a 50ºC durante al menos 48 horas.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E11190637.

Solicitante: VECTURA LIMITED.

Nacionalidad solicitante: Reino Unido.

Dirección: 1 PROSPECT WEST CHIPPENHAM, WILTSHIRE SN14 6FH REINO UNIDO.

Inventor/es: MORTON, DAVID, SHOTT,MARTIN, DAVIES,REBECCA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por los... > A61K47/12 (Acidos carboxílicos; Sus sales o anhídridos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/40 (que tienen ciclos con cinco eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo, p. ej. sulpirida, succinimida, tolmetina, buflomedil)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > A61K9/00 (Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular)

PDF original: ES-2546982_T3.pdf

 

google+ twitter facebook

Fragmento de la descripción:

Composiciones de polvo seco de glicopirrolato y estearato magnésico

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden el agente antimuscarínico glicopirrolato, por ejemplo la sal bromuro de glicopirronio. En particular, la presente invención se refiere a composiciones de polvo seco que exhiben una estabilidad mejorada a lo largo del tiempo.

Glicopirrolato es un agente antimuscarínico que es útil en el tratamiento de afecciones tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), asma, fibrosis quística (FQ) y enfermedades relacionadas de las vías respiratorias. Se sabe que proporciona formulaciones de glicopirrolato en forma de formulaciones de polvo seco, para la administración mediante el uso de inhaladores de polvo seco. Con frecuencia, se usan sales de glicopirrolato, tales como bromuro de glicopirronio.

El término "glicopirrolato", pretende abarcar las formas de sal o formulaciones de contraiones de glicopirrolato, tales como bromuro de glicopirrolato, así como los estereoisómeros aislados y las mezclas de estereoisómeros. También están incluidos los derivados de glicopirrolato.

El documento WO 01/76575 describe la administración de glicopirrolato mediante un inhalador de polvo seco. La formulación descrita en esta solicitud puede incluir estearato magnésico para mejorar la dispersión del polvo seco y para ayudar a prolongar el efecto terapéutico proporcionando una liberación controlada del glicopirrolato. Los estudios demuestran que esta formulación puede ejercer su efecto terapéutico durante más o menos de 12 horas. El documento WO 01/76575 también describe el uso de estearato magnésico aplicado de una manera específica en la superficie de partículas de glicopirrolato micronizadas, para el uso posterior en una formulación inhalada con propiedades de liberación retardada.

El documento WO 00/28979 describe brevemente un ejemplo de una composición de polvo seco que incluye una combinación de un 0,2% p/p de formoterol y un 0,5% p/p de glicopirrolato y que incluye un 0,5% p/p de estearato magnésico mezclados de manera convencional en un mezclador de tambor con un vehículo de lactosa (98,8% p/p). Se afirma que el estearato magnésico protege a la formulación del efecto perjudicial de la entrada de humedad.

Los documentos WO 96/23485, WO 01/78694, WO 01/78695, WO 02/43701 y WO 02/00197 describen el uso de estearato magnésico con cualquier sistema de inhalación de polvo seco para mejorar la dispersibilidad de las partículas de fármaco micronizadas de la formulación, en comparación con una formulación que carece de tal aditivo. Los materiales aditivos que mejoran la dispersibilidad de las partículas de fármaco se denominan a menudo agentes de control de fuerza.

Sin embargo, durante el trabajo de desarrollo con formulaciones de polvo seco para el uso en inhaladores de polvo seco para el tratamiento de EPOC, asma, FQ y enfermedades relacionadas de las vías respiratorias, se ha descubierto que las descripciones anteriores no enseñan la producción satisfactoria de una formulación robusta y estable de polvo seco de glicopirrolato.

Se ha descubierto que el glicopirrolato que se genera en forma de polvo micronizado tal como se enseña en el estado de la técnica tiene problemas de estabilidad en el almacenamiento, incluso cuando la formulación incluye un material aditivo para mejorar la dispersibilidad o para protegerla contra la humedad, tal como estearato magnésico, como se describió en el documento WO 00/28979.

De hecho, se ha descubierto que glicopirrolato tiene un problema grave con respecto a su estabilidad, en especial inmediatamente después de un procedimiento de micronización convencional. La micronización de cualquier fármaco, y específicamente de glicopirrolato en la presente memoria, puede implicar la inyección de un polvo inicial relativamente grueso en un sistema que implica colisiones múltiples a velocidad elevada. En general, los polvos iniciales de un fármaco sin micronizar existirán con tamaños de partícula sustancialmente mayores de 10 pm. El objetivo del procedimiento de micronización es reducir el tamaño de la partícula primaria hasta un tamaño que sea lo suficientemente pequeño como para ser administrado en las vías respiratorias. Por ejemplo, se sabe que un tamaño adecuado puede ser de 10 a 0,1 pm, y preferiblemente 6 a 0,1 pm o 5 a 0,5 pm.

Las colisiones múltiples a velocidad elevada se emplean en la micronización para proporcionar la acción de molienda necesaria para romper las partículas hasta el tamaño necesario. También se sabe que dicha acción de molienda puede inducir también la generación de material no cristalino, especialmente sobre la superficie de las partículas. Tal material no cristalino puede ser material amorfo.

Se ha descubierto a partir de estudios de polvo de bromuro de glicopirronio que la presencia de material de bromuro de glicopirronio no cristalino o amorfo puede conducir a una Inestabilidad física significativa. Esta inestabilidad parece ser debida a la captación enérgica de agua por la fracción amorfa, lo que conduce a una disolución parcial, y a la recristalización posterior. El glicopirrolato amorfo parece captar agua de manera enérgica cuando se almacena a humedades relativas tan bajas como un 30%, lo que Indica que el glicopirrolato amorfo es intrínsecamente inestable incluso en condiciones que se consideran normalmente condiciones "secas". De hecho, se cree que la captación de

solamente una cantidad muy pequeña de agua (tan pequeña como aproximadamente un 4%) es suficiente para provocar la recristalización. Asi, glicopirrolato es extremadamente inestable en comparación con la mayoría de agentes activos, lo que incluye aquellos que se considera que son en general sensibles a la humedad.

Se ha obtenido glicopirrolato 100% amorfo mediante liofilización. Se descubrió que este glicopirrolato amorfo era muy higroscópico. El almacenamiento de este glicopirrolato amorfo en una atmósfera ambiente (30-50% de HR (humedad relativa)/ 21-25°C) dio como resultado su transformación en una masa muy pegajosa en minutos. Se obtuvo la confirmación de esta higroscopicidad (a una HR >0%) mediante DVS (absorción dinámica de vapor), que es un análisis de absorción de humedad, y después del experimento se descubrió que el amorfo era cristalino y era un sólido sinterizado.

La temperatura de transición vitrea mediante DSC (calorimetría de barrido diferencial) de una muestra de glicopirrolato amorfo seco fue de 65°C. Se sabe a partir de muchas sustancias que el agua actúa como un plastificante, es decir, reduce la temperatura de transición vitrea. Se prevé que en este caso la transición vitrea se pueda reducir por debajo de la temperatura ambiente (a una HR tan baja como un 30-40%) y que se dé la cristalización. Antes de la cristalización, la muestra se vuelve pegajosa. Por lo tanto, se llegó a la conclusión de que las partes recristalizadas que eran amorfas previamente actuarán como una especie de pegamento entre las partes cristalinas, de manera análoga a un proceso de sinterización.

De forma similar, el glicopirrolato amorfo se formó secando por pulverización una disolución de un 1% del fármaco en agua mediante el uso de un secador por pulverización de laboratorio Büchi. Inmediatamente tras la recogida del polvo en el ciclón de recogida, el polvo formó una suspensión espesa húmeda y no se pudo recuperar un polvo seco.

En un periodo de tiempo relativamente corto, en comparación con el necesario para el almacenamiento de un producto inhalado, el material no cristalino de una formulación de glicopirrolato de polvo seco puede absorber humedad, incluso en condiciones que generalmente se considera que son relativamente secas. La absorción... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una formulación de polvo seco adecuada para la inhalación que comprende glicopirrolato y estearato magnésico, en la que el glicopirrolato se mlcronlza y después se somete a una etapa de acondicionamiento, dicha etapa incluye la exposición a condiciones de humedad del 50-90% de HR a temperaturas de 10 a 50°C durante al menos 48 horas.

2. La formulación según la reivindicación 1, en la que el contenido de estearato magnésico en la formulación es >0,05% y <5%.

3. La formulación según la reivindicación 1 ó 2, en la que la formulación comprende además uno o más agentes activos adicionales además de glicopirrolato.

4. La formulación según la reivindicación 3, en la que los uno o más agentes activos adicionales se seleccionan entre un agonista (3-2, esteroides, anticolinérgicos e inhibidores de fosfodiesterasa 4.

5. La formulación según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la formulación se almacena en un envase fabricado de un material que tiene un contenido de humedad menor del 10%.

6. La formulación de la reivindicación 5, donde la formulación se almacena en una cápsula de hidroxipropil metilcelulosa.

7. La formulación de la reivindicación 6, donde las cápsulas de HPMC se almacenan en un medio sellado, tal como una capa adicional de envoltorio de láminas.

8. Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde para la etapa de acondicionado, el glicopirrolato micronizado se coloca:

a) en una bandeja y opcionalmente se somete a agitación o se voltea durante el acondicionamiento para asegurar que todas las partículas están igualmente expuestas a la atmósfera húmeda; o

b) en un sistema de lecho fluidificado, opcionalmente en presencia de medios de fluidificación.

9. Una formulación de polvo seco según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la formulación se almacena en un envase que es capaz de evitar la entrada de humedad de fuentes externas, tal como cuando el envase mismo está protegido por sí mismo de la entrada de humedad de fuentes externas.

10. Un dispositivo inhalador de polvo seco que comprende una formulación de polvo seco según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

11. Una formulación de polvo seco según la reivindicación 1, para usar como agente antimuscarínico, opcionalmente para el tratamiento de la EPOC, asma, fibrosis quística y enfermedades de las vías respiratorias relacionadas.