POLIPEPTIDOS QUE CONTROLAN EL METABOLISMO DEL ACIDO FOSFORICO, EL METABOLISMO DEL CALCIO, EL METABOLISMO DE LA CALCIFICACION Y DE LA VITAMINA D Y MOLECULAS DE ADN QUE LOS CODIFICAN.

Uso de un polipéptido constituido por la secuencia de aminoácidos representada por ID.

SEC. Nº 4 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de al menos una enfermedad seleccionada del grupo constituido por hiperfosfatemia, hiperparatiroidismo, osteodistrofia renal, calcificación ectópica, osteoporosis e hipervitaminosis D

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP01/06944.

Solicitante: KIRIN BEER KABUSHIKI KAISHA.

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 10-1, SHINKAWA 2-CHOME, CHUO-KU,TOKYO 104-8288.

Inventor/es: YAMASHITA,TAKEYOSHI,C/O KIRIN BEER K.K, SHIMADA,TAKASHI,C/O KIRIN BEER K.K, MIZUTANI,SATORU,C/O KIRIN BEER K.K, FUKUMOTO,SEIJI,C/O UNIVERSITY OF TOKYO.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 26 de Mayo de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07K14/47 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › de mamíferos.
  • C07K14/50 C07K 14/00 […] › Factor de crecimiento de fibroblastos (FGF).
  • C07K14/705 C07K 14/00 […] › Receptores; Antígenos celulares de superficie; Determinantes celulares de superficie.

Clasificación PCT:

  • A61K38/17 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › que provienen de animales; que provienen de humanos.
  • A61K39/395 A61K […] › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario.
  • A61K48/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen material genético que se introduce en las células del cuerpo vivo para tratar enfermedades genéticas; Terapia génica.
  • A61P13/12 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 13/00 Medicamentos para el tratamiento del aparato urinario (diuréticos A61P 7/10). › de los riñones.
  • A61P19/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de problemas del esqueleto.
  • A61P19/08 A61P […] › A61P 19/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas del esqueleto. › para las enfermedades óseas, p.ej. raquitismo, enfermedad de Paget.
  • A61P19/10 A61P 19/00 […] › para la osteoporosis.
  • A61P3/02 A61P […] › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › Nutrientes, p.ej. vitaminas, minerales.
  • A61P3/14 A61P 3/00 […] › para la homeostasia del calcio (vitamina D A61P 3/02; hormonas paratiroideas A61P 5/18; calcitonina A61P 5/22; osteoporosis A61P 19/10; metástasis oseas A61P 35/04).
  • A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
  • C07K14/47 C07K 14/00 […] › de mamíferos.
  • C07K16/18 C07K […] › C07K 16/00 Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales. › contra materiales animales o humanos.
  • C07K7/08 C07K […] › C07K 7/00 Péptidos con 5 a 20 aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados. › con 12 a 20 aminoácidos.
  • C12N15/09 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Tecnología del ADN recombinante.
  • C12P21/08 C12 […] › C12P PROCESOS DE FERMENTACION O PROCESOS QUE UTILIZAN ENZIMAS PARA LA SINTESIS DE UN COMPUESTO QUIMICO DADO O DE UNA COMPOSICION DADA, O PARA LA SEPARACION DE ISOMEROS OPTICOS A PARTIR DE UNA MEZCLA RACEMICA.C12P 21/00 Preparación de péptidos o de proteínas (proteína monocelular C12N 1/00). › Anticuerpos monoclonales.

Clasificación antigua:

  • A61K38/17 A61K 38/00 […] › que provienen de animales; que provienen de humanos.
  • A61K39/395 A61K 39/00 […] › Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario.
  • A61K48/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen material genético que se introduce en las células del cuerpo vivo para tratar enfermedades genéticas; Terapia génica.
  • A61P13/12 A61P 13/00 […] › de los riñones.
  • A61P19/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de problemas del esqueleto.
  • A61P19/08 A61P 19/00 […] › para las enfermedades óseas, p.ej. raquitismo, enfermedad de Paget.
  • A61P19/10 A61P 19/00 […] › para la osteoporosis.
  • A61P3/02 A61P 3/00 […] › Nutrientes, p.ej. vitaminas, minerales.
  • A61P3/14 A61P 3/00 […] › para la homeostasia del calcio (vitamina D A61P 3/02; hormonas paratiroideas A61P 5/18; calcitonina A61P 5/22; osteoporosis A61P 19/10; metástasis oseas A61P 35/04).
  • A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
  • C07K14/47 C07K 14/00 […] › de mamíferos.
  • C07K16/18 C07K 16/00 […] › contra materiales animales o humanos.
  • C07K7/08 C07K 7/00 […] › con 12 a 20 aminoácidos.
  • C12N15/09 C12N 15/00 […] › Tecnología del ADN recombinante.
  • C12P21/08 C12P 21/00 […] › Anticuerpos monoclonales.

Fragmento de la descripción:

Polipéptidos que controlan el metabolismo del ácido fosfórico, el metabolismo del calcio, el metabolismo de la calcificación y de la vitamina D y moléculas de ADN que los codifican.

Campo técnico

La presente invención se refiere al uso de un polipéptido que regula el metabolismo del fosfato, el metabolismo del calcio, el metabolismo de la calcificación y/o de la vitamina D, da a conocer un ADN que codifica el polipéptido, una composición farmacéutica que contiene el polipéptido como ingrediente activo y un anticuerpo que reconoce el polipéptido, una composición farmacéutica que contiene el anticuerpo como ingrediente activo, un procedimiento de diagnóstico que usa el anticuerpo y una composición de diagnóstico.

Técnica anterior

Los fosfatos inorgánicos (a continuación, en el presente documento, pueden denominarse "fosfato") son esenciales en el metabolismo energético in vivo y en el mantenimiento de las funciones celulares, y desempeñan una función importante en la calcificación de tejidos en cooperación con el calcio. El suministro de fosfato a un organismo depende principalmente de la absorción en el tracto intestinal, y la excreción de fosfato depende de la excreción urinaria en el riñón y la excreción fecal en el tracto intestinal. En los organismos vivos, el fosfato está distribuido en el líquido corporal, las fracciones intracelulares y los tejidos calcificados. El nivel de excreción de fosfato inorgánico en un adulto se mantiene prácticamente en el mismo nivel de la absorción de fosfato inorgánico, sugiriendo la presencia de un mecanismo regulador que mantiene la homeostasis del metabolismo del fosfato. Se sabe que el metabolismo del calcio, que comparte similitud con el metabolismo del fosfato en términos de distribución y control homeostático del nivel en la sangre, está controlado de una manera cooperativa en los mamíferos por factores reguladores, tales como, al menos la hormona paratiroidea, la calcitonina y la 1a,25-dihidroxivitamina D3.

En la regulación del metabolismo del fosfato se sabe que la hormona paratiroidea promueve la excreción del fosfato, y que la 1a,25-dihidroxivitamina D3 promueve la absorción del fosfato en el tracto intestinal. Esto sugiere claramente una estrecha asociación entre el metabolismo del fosfato y el metabolismo del calcio. Sin embargo, aún no se ha dilucidado una sustancia que controle principalmente el fosfato.

Ahora, los ejemplos de una enfermedad que está asociada con la pérdida de la homeostasis del metabolismo del fosfato y niveles más bajos de fosfato inorgánico en la sangre incluyen el hiperparatiroidismo primario, el raquitismo hipofosfatémico hereditario y la osteomalacia inducida por tumores.

El hiperparatiroidismo primario es una enfermedad caracterizada por una sobreproducción de hormona paratiroidea en las glándulas paratiroideas, y se sabe que desarrolla hipofosfatemia con excreción aumentada de fosfato porque la sobreproducción de hormona paratiroidea suprime la reabsorción del fosfato inorgánico en el riñón.

Además, los ejemplos conocidos de hipofosfatemia como resultado de enfermedades hereditarias incluyen el raquitismo tipo I dependiente de la vitamina D, el raquitismo tipo II dependiente de la vitamina D y el raquitismo resistente a la vitamina D. El raquitismo tipo I dependiente de la vitamina D es una enfermedad causada por la disfunción hereditaria de la sintasa para producir metabolitos activos de la vitamina D y el raquitismo tipo II dependiente de la vitamina D es una enfermedad causada por la disfunción hereditaria del receptor de la vitamina D. Ambas enfermedades desarrollan hipofosfatemia junto con hipocalcemia debido a la acción atenuada de los metabolitos de la vitamina D3. En cambio, para el raquitismo resistente a la vitamina D, se sabe que existen al menos 2 tipos de afecciones clínicas, el raquitismo hipofosfatémico autosómico y el cromosómico ligado al cromosoma X como resultado de diferentes causas.

Ambas afecciones clínicas mencionadas anteriormente de raquitismo resistente a la vitamina D dan lugar a hipofosfatemia caracterizada por el fosfato renal. Recientemente, se ha mostrado en pacientes con el raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X (a continuación, en el presente documento, también denominado "XLH") que la enfermedad está inducida por mutaciones en el gen que codifica una proteína análoga a la endopeptidasa, denominada PHEX, en el cromosoma X. Sin embargo, no se ha aclarado un mecanismo sobre cómo la disfunción de la proteína PHEX induce la hipofosfatemia. Es interesante destacar que el análisis genético de un ratón mutante natural (Hyp) que desarrolló hipofosfatemia ha revelado la deleción parcial del gen que codifica PHEX en este ratón. Los experimentos realizados usando estos ratones han revelado que los ratones deficientes en PHEX tienen función renal normal, y un factor humoral, que es diferente de la hormona paratiroidea, pero que induce hipofosfatemia, está presente en el líquido corporal de los ratones Hyp. Con respecto al raquitismo/osteomalacia hipofosfatémico autosómico dominante (a continuación, en el presente documento, también denominado ADHR), se ha buscado un gen responsable para esta enfermedad, y la presencia de tal gen en la región 12p13 ha quedado indicada por el análisis de ligamiento. Sin embargo, la región que ha se ha estrechado hasta ese punto aún es amplia y contiene muchos genes, de modo que todavía no se ha especificado el gen candidato.

La osteomalacia inducida por tumores es una enfermedad que desarrolla hipofosfatemia con fosfato renal aumentado en asociación con tumorigénesis, y se caracteriza porque la hipofosfatemia se elimina por medio de la irradiación del tumor o la eliminación del tumor. En esta enfermedad, se cree que el tumor produce un factor que induce la hipofosfatemia por la supresión de la reabsorción del fosfato en los riñones.

No se ha confirmado que una supuesta molécula causante del raquitismo resistente a la vitamina D sea idéntica a la responsable de la osteomalacia inducida por tumores. Sin embargo, los dos factores son idénticos en que claramente son factores desconocidos del metabolismo del fosfato que promueven la excreción urinaria de fosfato. Con frecuencia se hace referencia al supuesto factor regulador del metabolismo del fosfato con el nombre Fosfatonina. La relación de este factor regulador del metabolismo del fosfato desconocido y el raquitismo resistente a la vitamina D o la osteomalacia inducida por tumores se ha resumido como comentarios generales (Neison, A. E., Clinical Endocrinology, 47: 635-642, 1997; Drezner, M. K., Kidney Int., 57: 9-18, 2000).

Otra característica del raquitismo resistente a la vitamina D o de la osteomalacia inducida por tumores es el deterioro de la calcificación de los huesos. Podría pensarse que esta calcificación deteriorada de los huesos se desarrolla de manera secundaria por la hipofosfatemia. Sin embargo, puesto que se ha demostrado que la calcificación anormal del hueso en experimentos usando ratones Hyp, el ratón modelo para el raquitismo resistente a la vitamina D, se desarrolla independientemente de los niveles de fosfato (Ecarot, B., J. Bone Miner. Res., 7: 215-220, 1992; Xiao, Z. S., Am. J. Physiol., E700-E708, 1998), resulta razonable que el anterior factor regulador del metabolismo del fosfato desconocido pueda regular directamente la calcificación en el tejido óseo.

Como se describió anteriormente, los datos de investigación han estado sugiriendo fuertemente la presencia de un factor desconocido que regula el metabolismo del fosfato, pero aún no se ha podido dilucidar a nivel molecular una entidad que exhiba la supuesta actividad. Mientras que el documento WO99/60017 da a conocer una secuencia polipeptídica nueva como una hormona polipeptídica nueva, Fosfatonina, no obstante, no da a conocer la actividad característica de la fosfatonina con respecto a la inducción de la hipofosfatemia. Por consiguiente, resulta razonable que pueda existir en los organismos un factor intrínseco no identificado que regule el metabolismo del fosfato.

La vitamina D2 y la vitamina D3 ingerida de los alimentos, o la vitamina D3 sintetizada en la piel son hidrolizadas por la vitamina D-25-hidroxilasa que se encuentra principalmente en el hígado para producir 25-hidroxivitamina D. A continuación, la 25-hidroxivitamina D es hidrolizada por la 25-hidroxivitamina D-1a-hidroxilasa presente en las células epiteliales renales de los túbulos proximales en el riñón para producir 1a,25-dihidroxivitamina D. Esta 1a,25-dihidroxivitamina D es una hormona reguladora mineral que tiene actividades fisiológicas...

 


Reivindicaciones:

1. Uso de un polipéptido constituido por la secuencia de aminoácidos representada por ID. SEC. Nº 4 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de al menos una enfermedad seleccionada del grupo constituido por hiperfosfatemia, hiperparatiroidismo, osteodistrofia renal, calcificación ectópica, osteoporosis e hipervitaminosis D.

2. El uso de la reivindicación 1, en el que el polipéptido está modificado por medio de al menos una sustancia seleccionada del grupo constituido por polietilenglicol, dextrano, poli (N-vinil-pirrolidona), homopolímero de polipropilenglicol, copolímero de poli-óxido de propileno y óxido de polietileno, poliol polioxietilado y alcohol polivinílico.

3. Uso de un anticuerpo que reacciona con el polipéptido constituido por la secuencia de aminoácidos representada por ID. SEC. Nº 4 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades óseas.

4. Uso de un anticuerpo que reacciona con el polipéptido constituido por la secuencia de aminoácidos representada por ID. SEC. Nº 4, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de al menos una enfermedad seleccionada del grupo constituido por la osteoporosis, el raquitismo resistente a la vitamina D, la osteodistrofia renal, las enfermedades óseas asociadas a la diálisis, la osteopatía con hipocalcificación, la enfermedad de Paget, la osteomalacia inducida por tumores y el raquitismo/osteomalacia hipofosfatémico ligado al cromosoma X (XLH).

5. Un anticuerpo que es un anticuerpo neutralizante del polipéptido constituido por la secuencia de aminoácidos representada por ID. SEC. Nº 4.


 

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