Polimorfos de 4-((4-cloro-2-hidroxibenzoil)amino)butanoato de sodio.

4-[(4-Cloro-2-hidroxibenzoil)amino]butanoato de sodio amorfo.

Polimorfos de 4- ( (4-cloro-2-hidroxibenzoil) amino) bulanoato de sodio La presente invención se refiere a una forma amoría de 4-[ (4-cloro-2-hidroxibenzoil) amino]butanoato de sodio y a composiciones que contienen el mismo para administrar agentes activos a una diana. Estos compuestos son muy adecuados para formar mezclas no covalentes con agentes activos para vías de administración oral, intracolónica,

pulmonar u otras a animales. También se dan a conocer métodos para la preparación y administración de tales composiciones.

Los medios convencionales para administrar agentes activos se ven a menudo gravemente limitados por barreras biológicas, químicas y físicas. Normalmente, estas barreras las impone el entorno a través del cual se produce la administración, el entorno de la diana para la administración y/o la propia diana. Agentes biológica y químicamente activos son particularmente vulnerables a tales barreras.

En la administración a animales de agentes farmacológicos y terapéuticos biológicamente activos y quimicamente activos, el cuerpo impone barreras. Ejemplos de barreras físicas son la piel, bicapas lipídicas y diversas membranas de órganos que son relativamente impermeables a determinados agentes activos pero que deben atravesarse antes de alcanzar una diana, tal como el sistema circulalorio. Las barreras químicas incluyen, pero no se limitan a, variaciones del pH en el tubo digestivo (TD) y enzimas degradantes.

Estas barreras son de particular importancia en el diseño de sistemas de administración oral. La administración oral

de muchos agentes biológica o químicamente activos sería la vía de elección para la administración a animales si no fuera por las barreras biológicas, químicas y físicas. Entre los numerosos agentes que no son normalmente propensos a administración oral están péptidos biológica o químicamente activos, tales como calcitonina e insulina, polisacáridos y en particular mucopolisacáridos incluyendo, pero sin limitarse a, heparina; heparinoides; antibióticos; y otras sustancias orgánicas. Estos agentes pueden volverse rápidamente ineficaces o destruirse en el tubo digestivo mediante hidrólisis ácida, enzimas, y similares. Además, el tamaño y la estructura de fármacos macromoleculares pueden impedir su absorción.

Los métodos anteriores para administrar por vía oral agentes farmacológicos vulnerables se han basado en la administración conjunta de adyuvantes (por ejemplo, resorcinoles y tensioactivos no iónicos tales como polioxietilen oleil éter y n-hexadecilpolietilen éter) para aumentar artificialmente la permeabilidad de las paredes intestinales, así como la administración conjunta de inhibido res enzimáticos (por ejemplo, inhibidores de tripsina pancreática, fluorofosfato de diisopropilo (OFF) y trasilol) para inhibir la degradación enzimática. También se han descrito liposomas como sistemas de administración de fármacos para insulina y heparina. Sin embargo, se excluye el uso de amplio espectro de tales sistemas de administración de fármacos porque: (1) los sistemas requieren cantidades tóxicas de adyuvantes o inhibidores; (2) no están disponibles cargas de bajo peso molecular adecuadas, es decir agentes activos; (3) los sistemas presentan escasa estabilidad y vida útil de almacenamiento inadecuada; (4) los sistemas son difíciles de fabricar; (5) los sistemas no pueden proteger al agente activo (carga) ; (6) los sistemas alteran de manera adversa el agente activo; o (7) los sistemas no permiten ni promueven la absorción del agente activo.

Más recientemente, se han usado microesferas proteinoides para administrar productos farmacéuticos. Véase, por

ejemplo, las patentes estadounidenses n.'" 5.401.516; 5.443.841; Y el documento Re. 35.862. Además, se han usado determinados aminoácidos modificados para administrar productos farmacéuticos. Véase, por ejemplo, las patentes estadounidenses n.'" 5.629.020; 5.643.957; 5.766.633; 5.776.888; 5.866.536 Y las publicaciones de patente internacionales WO 00/07979, WO 00/50386, WO 01/132130 Y WO 01/132596.

Más recientemente, se ha conjugado un polímero con un aminoácido modificado o un derivado del mismo mediante un grupo de enlace para proporcionar agentes de administración poliméricos. El poli mero modificado puede ser cualquier polímero, aunque los polímeros preferidos incluyen, pero no se limitan a, polietilenglicol (PEG) , y derivados de los mismos. Véase, por ejemplo, la publicación internacional n.' WO 00/40203.

La publicación intemacional n.' WO 02/02509 da a conocer ácido 4-[ (4-cloro-2-hidroxibenzoil) amino]butanoico (4CNAB) como agente para facilitar la administración de agentes biológicamente activos.

El documento WO-A-00/46182 da a conocer un método de preparación de salicilamidas alquiladas.

El documento WO-A-98/34632 da a conocer compuestos tales como ácido 8- (2-hidroxi-4-clorobenzoil) aminocaprílico para administrar agentes activos.

El documento WQ-A-02l02509 da a conocer compuestos y composiciones para administrar agentes activos.

La síntesis y evaluación de compuestos (es decir, ácidos aminoalcanoicos N-acilados) que facilitan la absorción gastrointestinal de heparina se da a conocer en J. Med. Chem. 1998, 41, 1163-1171.

La presente invención se refiere a una forma amoría de 4-[ (4-cloro-2-hidroxibenzoil) -amino]butanoato de sodio (a continuación en el presente documento "4-CNAB de sodio") , que tiene la siguiente estructura

OH O

.~~~oNa H O

elN .

y a procedimientos para su preparación.

La forma amoría tiene normalmente un XRPD sustancialmente tal como se muestra en la figura 28.

La presente invención también se refiere a una composición para su uso en el tratamiento de diabetes tipo 1 o tipo 11 en un animal (tal como un ser humano) que lo necesita, que comprende administrar al animal una cantidad eficaz

terapéutica de una composición que comprende insulina y una o más formas de 4-CNAB de sodio de la presente invención. El 4-CNAB de sodio facilita el transporte de insulina en una cantidad terapéuticamente eficaz.

Preferiblemente, la composición es una forma farmacéutica para administración oral. Más preferiblemente. la composición es una forma farmacéutica oral sólida.

Esta invención se refiere además a la administración oral de agentes terapéuticos activos, incluyendo proteínas, en una cantidad terapéuticamente eficaz en el torrente sanguíneo. Tales proteínas pueden usarse como parte de un régimen terapéutico.

Las figuras 1-5 son difractogramas de polvo de rayos X (XRPD) de las formas I-V de 4-CNAB de sodio,

respectivamente.

Las figuras 6-8 son exploraciones de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de las formas I-V de 4-CNAB de sodio, respectivamente.

La figura 11 es un análisis termogravimétrico (TGA) de la forma I de 4-CNAB de sodio. Las figuras 12A y 12B son TGA de la forma 11 de 4-CNAB de sodio. Las figuras 13-15 son TGA de las formas III-V de 4-CNAB de sodio, respectivamente. Las figuras 16Ay 16B son espectros de FTIR de la forma I de 4-CNAB de sodio. Las figuras 17-20 son espectros de FTIR de las formas II-V de 4-CNAB de sodio, respectivamente.

La figura 21 es un espectro de FTIR de 4-CNAB de sodio amorfo. Las figuras 22-25 son curvas de adsorción/desorción de humedad para las formas 1-111 y V de 4-CNAB de sodio,

respectivamente.

La figura 26 es una curva de adsorción/desorción de humedad para 4-CNAB de sodio amorfo. Las figuras 27A Y 27B son exploraciones de DSC de 4-CNAB de sodio amorfo.

La figura 28 es un XRPD de 4-CNAB de sodio amorfo. Las figuras 1-8, 11-20 Y 22-25 son figuras de referencia. Definiciones El término "cristal" se refiere a una forma de un estado sólido de la materia, que es distinto de su estado sólido

amorfo. Los cristales presentan rasgos característicos incluyendo una estructura cristalina, formas características y propiedades ópticas tales como índice de refracción. Un cristal consiste en átomos dispuestos en un patrón que se repite periódicamente en las tres dimensiones.

El término "polimorfo" se refiere a formas cristalográficamente distintas de una sustancia. El término "hidrato" tal como se usa en el presente documento incluye, pero no se limita a, (i) una sustancia que

contiene agua combinada en la forma molecular y (ii) una sustancia cristalina que contiene una o más moléculas de agua de cristalización o un material cristalino que contiene agua libre.

El término "hemihidrato" se refiere a un hidrato en el que cada molécula de agua está asociada con dos moléculas de 4-CNAB de sodio. El término "pentahidrato" se refiere a un... [Seguir leyendo]

1. 4-[ (4-Cloro-2-hidroxibenzoil) amino]butanoato de sodio amorfo.

2. Composición que comprende

(a) 4-[ (4-cloro-2-hidroxibenzoil) amino]butanoato de sodio amorfo según la reivindicación 1; Y

(b) un agente biológicamente activo.

3. Composición según la reivindicación 2, en la que el agente biológicamente activo comprende al menos una proteína, un polipéptido. un péptido. una hormona, un polisacárido, un mucopolisacárido, una molécula orgánica polar pequeña, un hidrato de carbono o un lípido.

4. Composición según la reivindicación 2, en la que el agente biológicamente activo se selecciona del grupo que consiste en hormonas de crecimiento, hormonas de crecimiento humanas (GHh) , hormonas de crecimiento humanas recombinantes (GHhr) , hormonas de crecimiento bovinas, hormonas de crecimiento porcinas, honnonas liberadoras de hormonas de crecimiento, interferones, interterón a, interterón ~, interferón y, interleucina-1, interleucina-2, insulina, insulina porcina, insulina bovina, insulina humana, insulina recombinante humana, factor de crecimiento similar a la insulina (IGF) , IGF-1, heparina, heparina no fraccionada, heparinoides, dermatanos, condroitinas, heparina de bajo peso molecular, heparina de muy bajo peso molecular, heparina de ultrabajo peso molecular, calcitonina, calcitonina de salmón, calcitonina de anguila, calcitonina humana, eritropoyetina (EPO) , factor natriurético auricular, antígenos, anticuerpos monoclonales, somatostatina, inhibidores de proteasa, adrenocorticotropina, hormona liberadora de gonadotropina, oxitocina, hormona liberadora de hormona luteinizante, hormona foliculoestimulante, glucocerebrosidasa, trombopoyetina, filgrastim, prostaglandinas, ciclosporina, vasopresina, cremolina sódica, cromoglicato de sodio, cromoglicato de disodio, vancomicina. desferrioxamina, bisfosfonatos, alendronato, tiludronato, etidronato, clodronato, pamidronato, olpadronato, incadronato, BIBN-4096BS, hormona paratiroidea. fragmentos de hormona paratiroidea, antimicrobianos, daptomicina, agentes antifúngicos, vitaminas, análogos, fragmentos, miméticos y derivados modificados con polietilenglicol de estos compuestos, y cualquier combinación de los mismos.

5. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 2-4, en la que el agente biológicamente activo es insulina.

6. Forma unitaria de dosificación que comprende:

(A) la composición según cualquiera de las reivindicaciones 2-4; y

(B) (a) un excipiente

(b) un diluyente,

(c) un disgregante,

(d) un lubricante,

(e) un plastificante,

(1) un colorante,

(g) un vehículo de dosificación, o

(h) cualquier combinación de los mismos.

7. Forma unitaria de dosificación según la reivindicación 6, en la que el agente biológicamente activo es insulina.

8. Uso de la composición según la reivindicación 2 para la preparación de un medicamento para administrar un agente activo a un animal que lo necesita.

9. Composición según la reivindicación 5, para su uso en el tratamiento de diabetes en un animal que lo necesita.

10. Composición según la reivindicación 5, para su uso en el tratamiento de diabetes en un ser humano que lo necesita.

11. Método de preparación de 4-[ (4-cloro-2-hidroxibenzoil) amino]butanoato de sodio amorfo que comprende la etapa de solidificar una masa fundida de 4-[ (4-cloro-2-hidroxibenzoil) amino]butanoato de sodio.

12. Método de preparación de 4-[ (4-cloro-2-hidroxibenzoil) amino) butanoato de sodio amorfo que comprende la

etapa de liofilizar 4-[ (4-cloro-2-hidroxibenzoil) amino) butanoato de sodio.

13. Método de preparación de 4-[ (4-cloro-2-hidroxibenzoil) amino) butanoato de sodio amorfo que comprende la etapa de recristalizar 4-