Polimorfo alfa de una pirazolina sustituida, su preparación y uso como medicamentos.

La presente invención se refiere al polimorfo alfa de (rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida, los procedimientos para su preparación, los medicamentos que comprenden este compuesto, así como su uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento de humanos y animales

Polimorfo a de una pirazolina sustituida, su preparación y uso como medicamento.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un polimorfo de una pirazolina sustituida, métodos para su preparación, medicamentos que comprenden el compuesto, así como su uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento de humanos y animales.

Antecedentes de la invención

Los cannabinoides son compuestos que se derivan de la planta Cannabis sativa que se conoce comúnmente como marihuana. El compuesto químico más activo de los cannabinoides naturales es el tetrahidrocannabinol (THC), particularmente el ?⁹-THC.

Estos cannabinoides naturales, así como sus análogos sintéticos, potencian sus efectos fisiológicos por medio de la unión a receptores acoplados a proteína G específicos, los denominados receptores de cannabinoides.

En la actualidad, se han identificado y clonado dos tipos diferenciados de receptores que se unen tanto a los cannabinoides naturales como a los sintéticos. Estos receptores, que se designan CB₁ y CB₂, participan en una variedad de procesos fisiológicos o patofisiológicos en seres humanos y animales, por ejemplo, procesos relacionados con el sistema nervioso central, el sistema inmunitario, el sistema cardiovascular, el sistema endocrino, el sistema respiratorio, el tracto gastrointestinal o con la reproducción, tal como se describe por ejemplo, en Hollister, Pharm. Rev. 38, 1986, 1-20; Reny y Singha, Prog. Drug. Res., 36, 71-114, 1991; Consroe y Sandyk, en Marijuana/Cannabinoids, Neurobiology and Neurophysiology, 459, Murphy L. y Barthe A. Eds., CRC Press, 1992.

Por tanto, los compuestos que tienen una alta afinidad de unión por estos receptores de cannabinoides y que son adecuados para modular estos receptores son útiles en la prevención y/o el tratamiento de trastornos relacionados con los receptores de cannabinoides.

En particular, el receptor CB₁ está implicado en muchos trastornos diferentes relacionados con la ingestión de alimentos, tales como bulimia u obesidad, incluyendo la obesidad asociada con la diabetes tipo II (diabetes no insulinodependiente) y, por tanto, pueden utilizarse compuestos adecuados para regular este receptor en la profilaxis y/o el tratamiento de estos trastornos.

Breve descripción de los dibujos

Figura 1. Efecto de la administración crónica de 10 mg/kg ip de Compuesto C en la insulina de plasma en ratas macho Sprague-Dawley obesas inducidas por la dieta.

Figura 2. Efecto de la administración crónica de 10 mg/kg ip de Compuesto C en un ensayo oral de tolerancia a la glucosa en ratas macho Sprague-Dawley obesas inducidas por la dieta.

Figura 3. Efecto de la administración crónica de 30 mg/kg po de Compuesto C en los niveles de insulina en plasma en ratas hembra Wistar obesas inducidas por la dieta.

Los resultados se expresan como los promedios de los grupos de tratamiento (ajustados para el orden de sangrado y para las diferencias entre los grupos en el peso corporal en la línea base (Día 1)) + SEM (calculada a partir de los residuos del modelo estadístico); n = 10. Las comparaciones múltiples contra el grupo de control tratado con vehículo se determinaron mediante un test t múltiple.

Figura 4. Efecto de la administración crónica de 10 mg/kg ip de Compuesto C en los niveles de triglicéridos y ácidos grasos libres en plasma en ratas macho Sprague-Dawley obesas inducidas por la dieta.

Figura 5. Efecto de la administración crónica de Compuesto C en los niveles de glicerol y triacilglicerol en plasma en ratas hembra Wistar obesas inducidas por la dieta.

Los resultados se expresan como los promedios de los grupos de tratamiento (ajustados para el orden de sangrado y para las diferencias entre los grupos en el peso corporal en la línea base (Día 1)) + SEM (calculada a partir de los residuos del modelo estadístico); n = 10. Las comparaciones múltiples contra el grupo de control tratado con vehículo se determinaron mediante un test t múltiple. Las diferencias significativas del grupo de control se indican mediante *p < 0,05 y **p < 0,01.

Figura 6. Efecto de 10 y 30 mg/kg po de Compuesto C en los niveles de triglicéridos en sangre en ratas macho Wistar en crecimiento después de 14 días de tratamiento.

Figura 7. Efecto de 10 y 30 mg/kg po de Compuesto C en los niveles de colesterol total en sangre en ratas macho Wistar después de 14 días de tratamiento.

Figura 8. Patrón de difracción de rayos X en polvo estándar de la modificación a.

Figura 9. Patrón de difracción de rayos X en polvo estándar de una muestra micronizada de la modificación a.

Figura 10. Análisis FTIR de la modificación a.

Figura 11. Efecto de 10 mg/kg ip de Compuesto C en los depósitos de almohadillas de grasa en ratas macho Sprague-Dawley obesas inducidas por la dieta.

Figura 12. Efecto de la administración crónica de 30 mg/kg po de Compuesto C en la composición corporal.

Los datos se expresan como el porcentaje del peso corporal final.

Los resultados se expresan como los promedios de los grupos de tratamiento (ajustados para las diferencias entre los grupos en el peso corporal en la línea base (Día 1)) + SEM (calculada a partir de los residuos del modelo estadístico); n = 10. Las comparaciones múltiples contra el grupo de control tratado con vehículo se determinaron mediante un test t múltiple. Las diferencias significativas del grupo de control se indican mediante ***p < 0,001.

Figura 13. Efecto de la administración crónica de 30 mg/kg po de Compuesto C en los niveles de leptina en plasma en ratas hembra Wistar obesas inducidas por la dieta.

Los resultados se expresan como los promedios de los grupos de tratamiento (ajustados para el orden de sangrado y para las diferencias entre los grupos en el peso corporal en la línea base (Día 1)) + SEM (calculada a partir de los residuos del modelo estadístico); n = 10. Las comparaciones múltiples contra el grupo de control tratado con vehículo se determinaron mediante un test t múltiple. Las diferencias significativas del grupo de control se indican mediante ***p < 0,001.

Descripción de la invención

Por tanto, un objeto de la presente invención fue proporcionar compuestos novedosos para su uso como principios activos en medicamentos. En particular, estos principios activos deben ser adecuados para la modulación de los receptores de cannabinoides, más particularmente para la modulación de los receptores de cannabinoides 1 (CB₁).

Dicho objeto se consiguió proporcionando el polimorfo a del compuesto de piperidinil-pirazolina proporcionado a continuación.

Se ha encontrado que estos compuestos tienen un alta afinidad por los receptores de cannabinoides, particularmente por el receptor CB₁, y que actúan como moduladores, por ejemplo, antagonistas, agonistas inversos o agonistas de estos receptores. Por tanto, son adecuados para la profilaxis y/o el tratamiento de diversos trastornos relacionados con el sistema nervioso central, el sistema inmunitario, el sistema cardiovascular, el sistema endocrino, el sistema respiratorio, el tracto gastrointestinal o con la reproducción en seres humanos y/o animales, preferiblemente en seres humanos incluyendo lactantes, niños y personas mayores.

Por tanto, en uno de sus aspectos la presente invención se refiere al polimorfo a de (rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida.

Este polimorfo a de (rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida cristaliza muy bien y muestra una notable estabilidad bajo ciertas condiciones y/o con el tiempo, por ejemplo, sin aparentemente transformarse en cualquier otra fase cristalina o en un sólido amorfo. También parece mostrar una solubilidad relativamente buena y también una resistencia al calor. Además y especialmente, era resistente a la presión, por ejemplo, en el rango que se libera, cuando se presionan los comprimidos, permitiendo así el uso como principio activo en una formulación farmacéutica oral preferida.

La (rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida y su preparación se describen en detalle en WO 2005/077911.

En otro aspecto de la presente invención, el polimorfo a de (rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida...

1. Polimorfo a de (rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida.

2. Polimorfo a de (rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida, caracterizado porque cristaliza como una celda triclínica con un ángulo a de 78º y/o un ángulo ß de 74º y/o un ángulo ? de 88º.

3. Polimorfo a de (rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida, caracterizado porque muestra una difracción de rayos X en polvo estándar según la figura 8.

4. Polimorfo a de (rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida según la reivindicación 1, caracterizado porque el polimorfo a se funde

por encima de 180ºC, preferiblemente en un punto inicial de 183 pm 1ºC, más preferiblemente en un punto inicial de 183-184ºC

y/o

con un pico de fusión a 185 pm 2ºC, preferiblemente a 184 pm 1ºC.

5. Polimorfo a de (rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida según la reivindicación 1, caracterizado porque se descompone a 280ºC o superior.

6. Polimorfo a de (rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida según la reivindicación 1, caracterizado porque el polimorfo a muestra bandas en el espectro FTRaman, preferiblemente bandas intensas, a 2932 pm 5 cm^-1 y/o 1647 pm 5 cm^-1 y/o 1593 pm 5 cm^-1 y/o 1394 pm 5 cm^-1 y/o 1269 pm 5 cm^-1 y/o 1253 pm 5 cm^-1 y/o 1109 pm 5 cm^-1 y/o 1084 pm 5 cm^-1 y/o 1047 pm 5 cm^-1 y/o 783 pm 5 cm^-1 y/o 661 pm 5 cm^-1 y/o un desplazamiento Raman a 1253 pm 5 cm^-1 y/o a 1084 pm 5 cm^-1 y/o a 533 pm 5 cm^-1 y/o a 364 cm^-1.

7. Procedimiento para la fabricación del polimorfo a de (rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque una solución de (rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida en un alcohol; preferiblemente etanol o metanol; se evapora a temperatura ambiente (25ºC) para producir el polimorfo a de (rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida.

8. Medicamento que comprende al menos un polimorfo a de (rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

9. Uso del polimorfo a de (rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de un medicamento para la modulación de receptores de cannabinoides, preferiblemente receptores de cannabinoides 1 (CB₁), para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, trastornos del sistema inmunitario, trastornos del sistema cardiovascular, trastornos del sistema endocrino, trastornos del sistema respiratorio, trastornos del tracto gastrointestinal o trastornos reproductores.

10. Uso del polimorfo a de (rac)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la dislipidemia o el síndrome metabólico.