Polimorfismos de VEGF y terapia anti-angiogénesis.

Procedimiento de predicción de si un paciente presenta una mayor probabilidad de beneficiarse de un tratamiento con un antagonista de VEGF, que comprende cribar una muestra aislada de dicho paciente para un polimorfismo genómico en VEGF

(-2578C/A), en el que el paciente presenta una mayor probabilidad de beneficiarse del tratamiento con un antagonista de VEGF si el genotipo correspondiente comprende VEGF (-2578AA).

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E11179025.

Solicitante: GENENTECH, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 1 DNA WAY SOUTH SAN FRANCISCO, CA 94080 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: Schneider,Bryan P, Radovich,Milan, Sledge,George W.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION G — FISICA > METROLOGIA; ENSAYOS > INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION... > Investigación o análisis de materiales por métodos... > G01N33/50 (Análisis químico de material biológico, p. ej. de sangre, de orina; Investigación o análisis por métodos en los que interviene la formación de uniones bioespecíficas con grupos coordinadores; Investigación o análisis inmunológico (procedimientos de medida, de investigación o análisis diferentes de los procedimientos inmunológicos en los que intervienen enzimas o microorganismos, composiciones o papeles reactivos a este efecto; procedimientos para preparar estas composiciones, procedimientos de control sensibles a las condiciones del medio en los procedimientos microbiológicos o enzimáticos C12Q))

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Fragmento de la descripción:

Polimorfismos de VEGF y terapia anti-angiogénesis

CAMPO DE LA INVENCIÓN

Esta invención se refiere en general al tratamiento de enfermedades humanas y trastornos asociados con la terapia de anti-angiogénesis. Más específicamente, la invención se refiere a la terapia anti-angiogénesis de cáncer, ya sea sola o en combinación con otras terapias anti-cáncer.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El cáncer permanece como una de las amenazas más mortales para la salud humana, que afecta a más de un millón de nuevos pacientes cada año en los Estados Unidos. Los tumores sólidos son responsables de la mayoría de esas muertes. Aunque han existido avances significativos en el tratamiento médico de ciertos cánceres, los procedimientos actuales de tratamiento son relativamente no selectivos: la cirugía elimina el tejido enfermo; la radioterapia reduce los tumores sólidos; y la quimioterapia elimina las células que se dividen rápidamente. Estos tratamientos pueden dar como resultados numerosos efectos secundarios, en algunos casos, tan severos que limitan la dosis que puede administrarse y excluyen así el uso de fármacos potencialmente efectivos.

La angiogénesis es un evento celular importante en el cual las células endoteliales vasculares proliferan, se acortan y se reorganizan para formar nuevos vasos a partir de redes vasculares preexistentes. La angiogénesis es esencial para el crecimiento de la mayoría de los tumores primarios y su posterior metástasis. El factor de crecimiento celular endotelial vascular (VEGF) , que también se denomina VEGF-A o factor de permeabilidad vascular (VPF) , se ha descrito como un regulador esencial de la angiogénesis tanto normal como anormal. Ferrara y Davis-Smyth (1997) Endocrine Rev. 18:4-15 25; Ferrara (1999) J. Mol. Med. 77:527-543.

El anticuerpo anti-VEGF "Bevacisumab", también conocido como "BV", "rhuMab VEGF" o "Avastin®" es un anticuerpo monoclonal anti-VEGF humanizado recombinante generado de acuerdo con Presta et al. (1997) Cáncer Res. 57:45934599, el cual se encuentra actualmente aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento de cáncer colorrectal metastásico, cáncer pulmonar de células no pequeñas y cáncer de mama metastásico. Como otros tratamientos de cáncer, la terapia con Avastin® se asocia con ciertos efectos colaterales, incluyendo un mayor riesgo de hipertensión.

Los polimorfismos genéticos aparecen en una población cuando diferentes alelos en genes particulares dan como resultado diferentes fenotipos. Tales polimorfismos pueden jugar un papel al determinar la eficacia y seguridad de los fármacos terapéuticos. Por ejemplo, los polimorfismos específicos en VEGF han demostrado estar asociados con la incidencia de cáncer de mama. Schneider et al. (2008) Breast Cancer Research and Treatment 111:157-63.

Han et al. (2004) RHeumatology 43 (9) : 1173-1177 investigan polimorfismos del gen de VEGF en pacientes con artritis reumatoide (RA) , su relación con características clínicas y la progresión radiográfica de la enfermedad de las articulaciones.

Koukourakis et al. (2004) Lung Cancer 46 (3) : 293-298 examinan cuatro polimorfismos del gen de VEGF en treinta y seis individuos con cáncer de pulmón de célula no pequeña (MSCLC) . Los polimorfismos genéticos se correlacionaron con la expresión de la proteína VEGF en células de cáncer y la actividad angiogénica del tumor.

El documento US 2007/207486 describe un procedimiento para determinar si un paciente con necesidad del mismo responderá a quimioterapia basada en anticuerpo anti-VEGF mediante el cribado de una muestra de células o tejido adecuada aislada del paciente para un cierto polimorfismo o genotipo genómico.

El documento WO 2007/022101 describe un procedimiento para reducir o prevenir la hipertensión asociada con la administración de un antagonista del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en sujetos humanos que padecen de una enfermedad o afección tratable con un antagonista de VEGF en el que es deseable reducir o prevenir la hipertensión.

El documento WO2006/086544 describe composiciones y procedimientos para el tratamiento de una enfermedad o afección relacionada con la angiogénesis con un inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y uno o más agentes contra la hipertensión. El procedimiento de la invención es útil para prevenir el desarrollo de la hipertensión

y/o reducir la hipertensión en un sujeto tratado con un inhibidor de VEGF.

La identificación de polimorfismos adicionales predictivos de la eficacia o seguridad de terapias particulares puede utilizarse para diseñar mejores terapias para aquellos pacientes que se beneficiarían mejor de ellas.

DESCRIPCIÓN RESUMIDA DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona un procedimiento para predecir si un paciente presenta una mayor probabilidad de beneficiarse de un tratamiento con un antagonista de VEGF, que comprende cribar una muestra aislada del paciente para un polimorfismo genómico en VEGF (-2578C/A) o VEGF (-1154G/A) , en el que el paciente presenta una mayor probabilidad de beneficiarse del tratamiento con un antagonista de VEGF si el genotipo correspondiente comprende VEGF (-2578AA) o VEGF (1154AA) . En algunas realizaciones, el antagonista de VEGF es un anticuerpo anti-VEGF, por ejemplo, bevacizumab. En algunas realizaciones, el paciente está tratándose adicionalmente con una composición antineoplásica. En algunas realizaciones, el paciente está tratándose para el cáncer, por ejemplo, cáncer de mama.

También se describe un kit para predecir si un paciente se encuentra con un mayor riesgo de hipertensión asociada con el tratamiento con un antagonista de VEGF que comprende un primer oligonucleótido y un segundo oligonucleótido específico para un polimorfismo en VEGF seleccionado del grupo que consiste de: VEGF (-1498C/T) y VEGF (-634G/C) . En algunas realizaciones, los oligonucleótidos en el kit son útiles para la amplificación de la región de VEGF que comprende uno de estos polimorfismos.

También se describe un procedimiento para predecir si un paciente tiene una mayor probabilidad de beneficiarse del tratamiento con un antagonista de VEGF, que comprende cribar una muestra aislada del paciente para un polimorfismo genómico en VEGF (-2578C/A) o VEGF (-1154G/A) , en donde el paciente tiene una mayor probabilidad de beneficiarse del tratamiento con un antagonista de VEGF si el genotipo correspondiente comprende VEGF (-2578AA) o VEGF (1154AA) . En algunas realizaciones, el antagonista de VEGF es un anticuerpo anti-VEGF, por ejemplo, bevacizumab. En algunas realizaciones, el tratamiento comprende además administrar una composición anti-neoplásica. En algunas realizaciones, el paciente se encuentra tratándose para el cáncer, por ejemplo, cáncer de mama.

También se describe un kit para predecir si un paciente tiene una mayor probabilidad de beneficiarse del tratamiento con un antagonista de VEGF que comprende un primer oligonucleótido y un segundo oligonucleótido específico para un polimorfismo en VEGF seleccionado del grupo que consiste de: VEGF (-2578C/A) y VEGF (1154G/A) . En algunas realizaciones, los oligonucleótidos en el kit son útiles para la amplificación de la región de VEGF que comprende uno de estos polimorfismos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS REALIZACIONES PREFERIDAS

La práctica de la presente invención empleará, a menos que se indique lo contrario, técnicas convencionales de biología molecular (incluyendo técnicas recombinantes) , microbiología, biología celular, bioquimica e inmunología, las cuales se encuentran dentro de la experiencia de la técnica. Dichas técnicas se explican completamente en la literatura, tales como "Molecular Cloning: A Laborator... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Procedimiento de predicción de si un paciente presenta una mayor probabilidad de beneficiarse de un tratamiento con un antagonista de VEGF, que comprende cribar una muestra aislada de dicho paciente para un polimorfismo genómico en VEGF (-2578C/A) , en el que el paciente presenta una mayor probabilidad de beneficiarse del tratamiento con un antagonista de VEGF si el genotipo correspondiente comprende VEGF (-2578AA) .

2. Procedimiento de predicción de si un paciente presenta una mayor probabilidad de beneficiarse de un tratamiento con un antagonista de VEGF, que comprende cribar una muestra aislada de dicho paciente para un polimorfismo genómico en VEGF (-1154G/A) , en el que el paciente presenta una mayor probabilidad de beneficiarse del tratamiento con un antagonista de VEGF si el genotipo correspondiente comprende VEGF (-1154AA) .

3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que dicho antagonista de VEGF es un anticuerpo anti-VEGF.

4. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que dicho anticuerpo anti-VEGF es bevacizumab.

5. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que dicho paciente está tratándose para el cáncer con un antagonista de VEGF.

6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que dicho paciente está tratándose adicionalmente con una composición anti-neoplásica.

7. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que dicho cáncer es cáncer de mama.

8. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que dicho antagonista de VEGF es un anticuerpo anti-VEGF.

9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que dicho anticuerpo anti-VEGF es bevacizumab.

10. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que dicho paciente está tratándose adicionalmente con una 30 composición anti-neoplásica.