Polímeros purificados para revestimientos de dispositivos médicos implantables.

Un stent para su implantación en el vaso de un paciente, que comprende un revestimiento,

comprendiendo elrevestimiento un material polímero que se ha purificado para que esté completa o parcialmente exento de unaimpureza o unas impurezas que provoca(n) que el material tenga una respuesta biológica adversa mayor que la respuesta provocada por el material cuando se ha eliminado o reducido la cantidad de la impureza, o las impurezas,en el material; en donde el revestimiento comprende al menos dos capas; en donde al menos una de las capascomprende un agente activo para el tratamiento de la reestenosis; en donde al menos una de las capas estáfabricada con el material polímero purificado; y en donde el material polímero purificado comprende un material depoliacrilato.

Polímeros purificados para revestimientos de dispositivos médicos implantables Antecedentes de la invención Campo de la invención Esta invención se dirige a revestimientos para dispositivos médicos implantables, tales como los stents (endoprótesis) vasculares para la elución de fármacos.

Descripción del estado de la técnica La angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) es un procedimiento para el tratamiento de enfermedades del corazón. Un conjunto de catéter que tiene una parte de balón se introduce por vía percutánea en el sistema cardiovascular del paciente por medio de la arteria braquial o femoral. El conjunto de catéter se hace avanzar a través de la vasculatura coronaria hasta que la parte de balón se posiciona de un lado al otro de la lesión oclusiva. Una vez en posición de un lado al otro de la lesión, se infla el balón hasta un tamaño predeterminado para comprimirse radialmente contra la placa aterosclerótica de la lesión y así remodelar la pared del lumen. El balón se desinfla luego hasta un contorno más pequeño para permitir la extracción del catéter de la vasculatura del paciente.

Un problema asociado con el procedimiento anterior incluye la formación de colgajos intimales o desgarros de los revestimientos arteriales que pueden colapsar y ocluir el conducto, después de que se desinfle el balón. Por otra parte, durante varios meses después del procedimiento, en la arteria se puede desarrollar trombosis y reestenosis, lo cual puede requerir otro procedimiento de angioplastia o una operación quirúrgica de by-pass. Para reducir la oclusión parcial o total de la arteria por el colapso del revestimiento arterial y para reducir la posibilidad de desarrollo de trombosis y reestenosis, se implanta un stent en el lumen para mantener la permeabilidad vascular.

Los stents no se utilizan solamente como intervención mecánica sino también como vehículo para proporcionar terapia biológica. Como intervención mecánica, los stents actúan como andamiajes que funcionan para mantener abierta físicamente, y expandir si se desea, la pared de la vía de paso. Típicamente, los stents son capaces de comprimirse, de modo que se pueden insertar a través de vasos pequeños por medio de catéteres, y luego expandirse hasta un diámetro mayor una vez que están en la posición deseada.

La terapia biológica se puede conseguir mediante la medicación de los stents. Los stents medicados hacen posible la administración local de una sustancia terapéutica en el sitio enfermo. Con el fin de proporcionar una concentración eficaz en el sitio tratado, la administración sistémica de una medicación tal produce a menudo en el paciente efectos secundarios adversos o tóxicos. El suministro local es un método preferido de tratamiento dado que se administran unos niveles totales menores de medicación, en comparación con las dosis sistémicas, pero se concentran en un sitio específico. De este modo, el suministro local produce unos efectos secundarios menores y consigue unos resultados más favorables. Un método propuesto para medicar los stents implica la utilización de un soporte de polímero sobre la superficie del stent a modo de revestimiento. Al stent se aplica una solución que incluye un solvente, un polímero disuelto en el solvente y una sustancia terapéutica dispersada en la mezcla. Se deja que se evapore el solvente, depositando sobre la superficie del stent un revestimiento del polímero y la sustancia terapéutica impregnada en el polímero.

Una deficiencia potencial del método anterior de stents medicados es que los polímeros pueden contener impurezas que desencadenen respuestas biológicas adversas, cuando el stent se implanta en un lumen biológico. Los polímeros pueden contener impurezas tales como catalizadores, iniciadores, adyuvantes de elaboración, adyuvantes de suspensión, monómeros y oligómeros que no han reaccionado u otras especies de bajo peso molecular, incluso aunque el polímero se comercialice por el fabricante como un polímero de "calidad médica". De este modo, existe la necesidad de un revestimiento para stents con polímeros purificados. La presente invención proporciona un revestimiento para satisfacer esta necesidad.

Compendio De acuerdo con un aspecto de la invención, se describe un stent que se utiliza para su implantación en un vaso de un paciente. El stent incluye un revestimiento que contiene un material polímero que se ha purificado para estar completa o parcialmente exento de una impureza o unas impurezas que provoca (n) que el material tenga una respuesta biológica adversa mayor que la respuesta provocada por el material cuando se ha eliminado o reducido la cantidad de la impureza, o las impurezas, en el material; en donde el revestimiento comprende al menos dos capas, en donde al menos una de las capas comprende un agente activo para el tratamiento de la reestenosis; en donde al menos una de las capas está fabricada con el material polímero purificado; y en donde el material polímero purificado comprende un material de poliacrilato. En una realización de la invención, el material polímero es un material de poliacrilato. En otra realización, el material polímero es una mezcla de al menos dos polímeros.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se describe un procedimiento para producir un stent que comprende un revestimiento, procedimiento que comprende:

(a) proporcionar un material polímero que se ha purificado para eliminar o reducir la cantidad de una impureza o unas impurezas que provoca (n) que el material tenga una respuesta biológica adversa mayor que la respuesta provocada por el material cuando se ha eliminado o reducido la cantidad de la impureza, o las impurezas, en el material, y posteriormente

(b) formar un revestimiento sobre un stent, revestimiento que comprende el material polímero purificado y un agente activo.

En una realización, el material polímero se purifica mediante un procedimiento que incluye un lavado con un solvente, una limpieza por centrifugación, una extracción con Soxhlet, una filtración, una precipitación escalonada, una filtración centrífuga o una combinación de los mismos.

En un aspecto adicional, se describe un procedimiento para producir un stent que comprende un revestimiento, procedimiento que comprende purificar un material polímero de calidad médica para eliminar parcial o completamente una impureza o unas impurezas que puede (n) provocar una respuesta biológica adversa; añadir a un solvente el material polímero purificado y un agente activo para formar una composición; aplicar la composición al stent; y eliminar el solvente para formar un revestimiento que comprende el material polímero purificado.

Breve descripción de los dibujos Las figuras 1-4 son unas espectrografías comparativas de un espectrofotómetro de infrarrojo por transformada de Fourier como se refiere en el Ejemplo 2;

La figura 5 es una gráfica del porcentaje de estenosis de un estudio de 28 días en animales como se refiere en el Ejemplo 5; y

Las figuras 6 y 7 son unos histogramas como se refiere en el Ejemplo 5.

Descripción detallada Para facilitar la exposición, los revestimientos y los métodos detallados en esta memoria se describen con referencia a un revestimiento para un stent. Sin embargo, el dispositivo implantable revestido de acuerdo con las realizaciones de la presente invención puede ser cualquier substrato médico adecuado que se pueda implantar en un paciente humano o veterinario. Los ejemplos de tales dispositivos implantables incluyen los stents autoexpandibles, los stents expandibles mediante balón, los injertos de stents, los injertos (por ejemplo, los injertos aórticos) , las válvulas cardíacas artificiales, las derivaciones de fluido cerebroespinal, los electrodos de marcapasos, y los cables endocárdicos (por ejemplo, FINELINE y ENDOTAK, disponibles en Guidant Corporation) . La estructura subyacente del dispositivo puede ser virtualmente de cualquier diseño. El dispositivo se puede fabricar con un material metálico o una aleación, tal como, pero sin limitarse a ellos, una aleación de cobalto y cromo (ELGILOY) , acero inoxidable (316L) , "MP35N", "MP20N", elastinita (Nitinol) , tantalio, aleación de níquel-titanio, aleación de platino-iridio, oro, magnesio, o las combinaciones de los mismos. "MP35N" y "MP20N" son nombres comerciales de aleaciones de cobalto, níquel, cromo y molibdeno disponibles en Standard Press Steel Co., Jenkintown, PA. "MP35N" consiste en 35% de cobalto, 35% de níquel, 20% de cromo y 10% de molibdeno. "MP20N" consiste en 50% de cobalto, 20% de níquel, 20% de cromo y 10% de molibdeno. En las realizaciones de la presente invención también se pueden utilizar los dispositivos fabricados con... [Seguir leyendo]

1. Un stent para su implantación en el vaso de un paciente, que comprende un revestimiento, comprendiendo el revestimiento un material polímero que se ha purificado para que esté completa o parcialmente exento de una impureza o unas impurezas que provoca (n) que el material tenga una respuesta biológica adversa mayor que la respuesta provocada por el material cuando se ha eliminado o reducido la cantidad de la impureza, o las impurezas, en el material; en donde el revestimiento comprende al menos dos capas; en donde al menos una de las capas comprende un agente activo para el tratamiento de la reestenosis; en donde al menos una de las capas está fabricada con el material polímero purificado; y en donde el material polímero purificado comprende un material de poliacrilato.

2. Un stent según la reivindicación 1, en donde el material polímero es un material de poliacrilato.

3. Un stent según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el material polímero es un poli (metacrilato de nbutilo) , un poli (metacrilato de iso-butilo) , un poli (metacrilato de terc-butilo) , un poli (metacrilato de metilo) , un poli (metacrilato de etilo) , un poli (metacrilato de n-propilo) , un poli (acrilato de metilo) , un poli (metacrilato de n-hexilo) , un poli (metacrilato de metilo-co-metacrilato de n-butilo) , un poli (metacrilato de n-butilo-co-metacrilato de iso-butilo) , un poli (metacrilato de n-butilo-co-metacrilato de 2-hidroxietilo) , un poli (metacrilato de metilo-co-metacrilato de 2hidroxietilo) o un poli (metacrilato de etilo-co-metacrilato de 2-hidroxietilo) .

4. Un stent según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la capa más externa del revestimiento está fabricada con el material polímero purificado.

5. Un stent según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el agente activo es everolimus, rapamicina, o derivados o análogos de los mismos.

6. Un stent según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el material polímero comprende un poli (metacrilato de butilo) y el revestimiento comprende rapamicina o un análogo funcional o un derivado estructural de la misma.

7. Un stent según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el material polímero es una mezcla de al menos dos polímeros.

8. Un procedimiento para producir un stent que comprende un revestimiento, procedimiento que comprende:

(a) proporcionar un material polímero que se ha purificado para eliminar o reducir la cantidad de una impureza

o unas impurezas que provoca (n) que el material tenga una respuesta biológica adversa mayor que la respuesta provocada por el material cuando se ha eliminado o reducido la cantidad de la impureza, o las impurezas, en el material, y posteriormente

(b) formar un revestimiento sobre un stent, revestimiento que comprende el material polímero purificado y un agente activo.

9. Un procedimiento según la reivindicación 8, en donde el material polímero es un poli (metacrilato de n-butilo) , un poli (metacrilato de iso-butilo) , un poli (metacrilato de terc-butilo) , un poli (metacrilato de metilo) , un poli (metacrilato de etilo) , un poli (metacrilato de n-propilo) , un poli (acrilato de metilo) , un poli (metacrilato de n-hexilo) , un poli (metacrilato de metilo-co-metacrilato de n-butilo) , un poli (metacrilato de n-butilo-co-metacrilato de iso-butilo) , un poli (metacrilato de n-butilo-co-metacrilato de 2-hidroxietilo) , un poli (metacrilato de metilo-co-metacrilato de 2-hidroxietilo) o un poli (metacrilato de etilo-co-metacrilato de 2-hidroxietilo) .

10. Un procedimiento según la reivindicación 8 o la reivindicación 9, en donde el material polímero es un poli (metacrilato de butilo) y el revestimiento comprende everolimus, rapamicina, o un análogo funcional o un derivado estructural de los mismos.

11. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en donde el material polímero se purifica mediante lavado con un solvente, limpieza por centrifugación, extracción con Soxhlet, filtración, precipitación escalonada, filtración centrífuga o una combinación de los mismos.

12. Un procedimiento para producir un stent que comprende un revestimiento, procedimiento que comprende purificar un material polímero de calidad médica para eliminar parcial o completamente una impureza o unas impurezas que puede (n) provocar una respuesta biológica adversa; añadir a un solvente el material polímero purificado y un agente activo, para formar una composición; aplicar la composición al stent; y eliminar el solvente para formar un revestimiento que comprende el material polímero purificado.

13. Un procedimiento según la reivindicación 12, en donde el material polímero se purifica mediante un procedimiento que comprende disolver el material en un solvente y someter el material al movimiento de rotación de un dispositivo de centrifugación.

14. Un procedimiento según la reivindicación 12 o la reivindicación 13, en donde el material polímero se purifica mediante un procedimiento que comprende combinar el material que contiene una primera impureza con un primer solvente, en donde el material es sustancialmente insoluble en el primer solvente y la primera impureza es sustancialmente soluble en el primer solvente, para eliminar del material sustancial o completamente la primera impureza.

15. Un procedimiento según la reivindicación 14, que comprende además, después de eliminar del material la primera impureza, disolver el material en un segundo solvente y someter el material al movimiento de rotación de un dispositivo de centrifugación.

16. Un procedimiento según la reivindicación 14, en donde el material tiene una segunda impureza, el método comprende además combinar un segundo solvente con el material, en donde el material es sustancialmente insoluble en el segundo solvente y la segunda impureza es sustancialmente soluble en el segundo solvente, para eliminar del material sustancial o completamente la segunda impureza.