Polímeros biofuncionales preparados en un fluido supercrítico.

Procedimiento para la preparación de una composición que comprende un sustrato de un polímerobiofuncional y un sustrato de un material biofuncional adaptados para su uso en,

o en asociación con, el cuerpo de un serhumano o de un animal o en materia viva cultivada o sin cultivar, en el que el procedimiento comprende:

a) poner en contacto una mezcla de los sustratos o de sus precursores con el fluido supercrítico en condicionessupercríticas de viscosidad reducida para plastificar e hinchar el polímero y con agitación para distribuir el sustrato dematerial biofuncional en el polímero, y

b) liberar el fluido en condiciones subcríticas,

en el que el procedimiento se realiza en ausencia de disolvente adicional y los sustratos se aíslan en forma de unamezcla sólida que comprende el sustrato de material biofuncional en forma química sustancialmente invariable, y enforma física sustancialmente invariable,

siempre que la agitación no se lleve a cabo mediante una varilla de agitación magnética movida por un motor magnético.

Polímeros biofuncionales preparados en un fluido supercrítico La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de una composición de un polímero biofuncional que comprende un material biofuncional adaptado para su uso en un lugar biológico o en asociación con el mismo, tal como el cuerpo humano o de un animal o materia viva cultivada o sin cultivar. Más particularmente, la presente invención se refiere al procedimiento en el que el material biofuncional está adaptado para la liberación del material biofuncional en el cuerpo humano o del animal o en la materia viva y/o está adaptado para su inserción en estructuras de un huésped

humano o animal.

El uso de fluidos supercríticos en la producción de polímeros como agente entumecedor, espumante o de purificación es conocido a partir de varias fuentes. El fluido supercrítico actúa aumentando la movilidad de la resina, mejorando de esta manera el mezclado y el procesado, para reducir la temperatura de transición vítrea del polímero mediante hinchamiento, 15 y permitiendo el procesado a temperaturas más bajas, y actúa como disolvente de las impurezas (incluyendo el monómero que no ha reaccionado y los disolventes convencionales residuales) que se pueden extraer durante el procesado para obtener productos de pureza elevada. Además, se puede utilizar el fluido para airear el polímero mediante transición a un estado gaseoso no crítico, a partir del que se puede obtener un material poroso. El fluido supercrítico ha encontrado aplicaciones en la incorporación de colorantes y de otros materiales inorgánicos que son insolubles en el fluido supercrítico, por ejemplo carbonatos y óxidos inorgánicos, a polímeros que tienen una buena dispersión para mejorar la calidad, en particular la dispersión en productos como pinturas para recubrimiento mediante aerosolizado y similares.

Los polímeros también se han usado en aplicaciones biomédicas para desarrollar materiales cuya biocompatibilidad se puede modificar para promover respuestas tisulares favorables a la vez que también se producen materiales que tienen propiedades mecánicas y de superficie aceptables. Los materiales compuestos biofuncionales, por ejemplo, hidroxiapatita cálcica dispersada en diversos polímeros, están bien establecidos para aplicaciones ortopédicas, dentales y de otro tipo. Estos materiales se preparan con cargas muy elevadas de sólidos inorgánicos biofuncionales, hasta del 80%, en forma de polvo, y se forma un compuesto mediante mezclado vigoroso del material pulverizado en el sólido o polímero fundido, o mediante polimerización de los monómeros en presencia de polvos inorgánicos suspendidos. En ambos casos el material queda atrapado en el interior de la matriz del polímero. Se selecciona el tamaño de las partículas para obtener una mayor fuerza mecánica (aproximadamente 25 μm) o un acabado pulido de la superficie (aproximadamente 1-8 m) . Sin embargo, estos procedimientos para la preparación están sujetos a un mezclado insuficiente e incontrolado del material, que da lugar a la formación de grandes agregados, en los que el compuesto tiende a fracturarse y puede no ser adecuado para su procesado comercial.

Además, se ha encontrado que estos procedimientos tienen una aplicación limitada en la incorporación a los polímeros de materiales que están limitados por restricciones de solubilidad y por la sensibilidad a las condiciones del procedimiento.

Por lo tanto, es necesario un procedimiento para la preparación de polímeros biofuncionales que tengan las propiedades deseadas para su procesado comercial y para su uso en el cuerpo humano o de un animal o con materia viva, o en asociación con el mismo, en forma de agente de liberación de material biofuncional o como agente protector o de barrera frente a la toxicidad, o como implante en el interior de una estructura de un huésped humano o animal como hueso o 45 cartílago, estructuras dentales y tisulares en cuyo interior se implantan quirúrgicamente para aplicaciones óseas ortopédicas y de implantes, protésicas, relleno dental o aplicaciones de restauración y similares.

Además, son necesarios polímeros biofuncionales que tengan las propiedades mecánicas deseadas tanto para su procesado comercial como para su implante en una estructura de un huésped humano o animal como hueso o cartílago,

estructuras dentales y tisulares en cuyo interior se implantan quirúrgicamente para aplicaciones ortopédicas óseas y de implantes, protésicas, de relleno dental o aplicaciones de restauración y similares.

Los documentos US 5.340.614, WO 91/09079 y US 4.598.006 se refieren a un procedimiento mejorado para obtener material bioactivo en un polímero biodegradable usando fluidos supercríticos (FSC) para conferir porosidad durante el

procesado del polímero. En todos los casos se aprecia que la reducción de las condiciones desde condiciones supercríticas, a las mismas o cerca de las mismas, después de hinchar el polímero, permite que el fluido supercrítico difunda fuera del polímero.

En el documento US 5.340.614 se describe un procedimiento que comprende la disolución de un aditivo en un disolvente que actúa como vehículo (líquido, por ejemplo agua o etanol) . Después se usa un fluido supercrítico (FSC) para permitir la penetración de la solución de vehículo líquido/aditivo en el interior del polímero.

En el documento WO 91/09079 se describe el uso de un FSC para introducir porosidad en polímeros biodegradables. Si 5 debe haber un material bioactivo, es necesario un disolvente que actúa como vehículo que tiene características determinadas para disolver el compuesto bioactivo e impregnarlo.

En el documento US 4.598.006 se describe el procedimiento para impregnar un polímero termoplástico con un material de impregnación en un agente entumecedor volátil en condiciones supercríticas o cerca de las mismas, hinchar el

polímero y reducir las condiciones de modo que el agente entumecedor difunde hacia el exterior. El procedimiento precisa la disolución del aditivo en el FSC. La publicación PCT n.º 98/15348 se publicó el 16 de abril de 1998 y lleva por título “Proceso de microencapsulación usando fluidos supercríticos.

Sorprendentemente los autores han encontrado ahora que las propiedades de los fluidos supercríticos se pueden emplear para obtener ventajas adicionales en la preparación de polímeros biofuncionales para mejorar el procesado y la calidad de los mismos, en un procedimiento que es notablemente independiente de las limitaciones de solubilidad y de la sensibilidad de los materiales biofuncionales.

Por lo tanto, en un primer aspecto de la invención se proporciona un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1.

En una realización del primer aspecto de la invención, el procedimiento es un procedimiento para la preparación de una composición que comprende un sustrato de un polímero biofuncional y un sustrato de un material biofuncional adaptado para su uso en el cuerpo humano o de un animal, en materia viva cultivada o sin cultivar, o en asociación con el mismo, en el que el sustrato de material biofuncional es sustancialmente insoluble en el sustrato de polímero y/o en un fluido supercrítico, en el que el procedimiento comprende poner en contacto una mezcla de los sustratos o de sus precursores con un fluido supercrítico en condiciones supercríticas y condiciones de viscosidad reducida para plastificar e hinchar el polímero y con agitación para distribuir el sustrato de material biofuncional en todo el polímero, y liberar el fluido en condiciones subcríticas, en el que los sustratos están adaptados para ser aislados en forma de una mezcla sólida que comprende el sustrato de material biofuncional en una forma química sustancialmente invariable, y en una forma física sustancialmente invariable.

En un segundo aspecto de la invención se proporciona un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2.

En una realización del segundo aspecto de la invención, el procedimiento es un procedimiento para la preparación de una composición que comprende un sustrato de un polímero biofuncional y un sustrato de un material biofuncional adaptado para su uso en el cuerpo humano o de un animal, en materia viva cultivada o sin cultivar, o en asociación con el mismo, en el que el sustrato de material biofuncional es sustancialmente insoluble en el sustrato de polímero y/o en un fluido supercrítico, en el que el procedimiento comprende poner en contacto una mezcla de los sustratos y de sus precursores con un fluido supercrítico en condiciones supercríticas, y en condiciones de viscosidad reducida y de mezclado físico para plastificar e hinchar el polímero y distribuir el... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de una composición que comprende un sustrato de un polímero biofuncional y un sustrato de un material biofuncional adaptados para su uso en, o en asociación con, el cuerpo de un ser 5 humano o de un animal o en materia viva cultivada o sin cultivar, en el que el procedimiento comprende:

a) poner en contacto una mezcla de los sustratos o de sus precursores con el fluido supercrítico en condiciones supercríticas de viscosidad reducida para plastificar e hinchar el polímero y con agitación para distribuir el sustrato de material biofuncional en el polímero, y

b) liberar el fluido en condiciones subcríticas,

en el que el procedimiento se realiza en ausencia de disolvente adicional y los sustratos se aíslan en forma de una mezcla sólida que comprende el sustrato de material biofuncional en forma química sustancialmente invariable, y en forma física sustancialmente invariable,

siempre que la agitación no se lleve a cabo mediante una varilla de agitación magnética movida por un motor magnético.

2. Procedimiento para la preparación de una composición que comprende un sustrato de un polímero biofuncional y un sustrato de un material biofuncional adaptados para su uso en, o en asociación con, el cuerpo de un ser humano o de un animal o en materia viva cultivada o sin cultivar, en el que el procedimiento comprende:

a) poner en contacto una mezcla de los sustratos o de sus precursores con el fluido supercrítico en condiciones supercríticas de viscosidad reducida para plastificar e hinchar el polímero y en condiciones de mezclado físico para distribuir el sustrato de material biofuncional en el polímero, y

b) liberar el fluido en condiciones subcríticas,

en el que el procedimiento se realiza en ausencia de disolvente adicional y los sustratos se aíslan en forma de una mezcla sólida que comprende el sustrato de material biofuncional en forma química sustancialmente invariable y en forma física sustancialmente invariable y el sustrato de material biofuncional es un fármaco que está compuesto por un oligosacárido o un hidrato de carbono.

3. Procedimiento según la reivindicación 1 en el que el sustrato de material biofuncional es un fármaco que 35 está compuesto por un péptido, proteína, enzima o ácido nucleico.

4. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 que se realiza mediante la mezcla de un sustrato de material de fase sólida en el polímero en fase líquida o sólida y el fluido supercrítico en fase líquida.

5. Procedimiento según cualquier de las reivindicaciones 1 a 4 en el que se consigue la transición de las condiciones supercríticas a las subcríticas in situ despresurizando un vaso de presión en el que se realiza el procedimiento.

6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que se consigue la transición desde las 45 condiciones supercríticas a las subcríticas descargando el contenido de un vaso de presión en el que se realiza el procedimiento.

7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que el polímero se selecciona entre polímeros adecuados para su introducción en, o en asociación con, el cuerpo de un ser humano o de un animal o en 50 materia viva, de manera no tóxica.

8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en el que el fluido supercrítico es dióxido de carbono.