Polímeros a base de ciclodextrina para el suministro de los agentes terapéuticos enlazados covalentemente a ellos.

Un proceso para producir un polímero que contiene ciclodextrina lineal,

comprendiendo el proceso hacer reaccionar un polímero formado por la unidad repetitiva de fórmula B: **Fórmula**

donde **Fórmula**

representa un resto de ciclodextrina; y **Fórmula**

representa un polietilenglicol;

con un compuesto de fórmula C:**Fórmula**

donde el polímero formado por la unidad repetitiva de fórmula B y el compuesto de fórmula C se hacen reaccionar en presencia de 1-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDC) y N-hidroxisuccinimida (NHS) .

Polímeros a base de ciclodextrina para el suministro de los agentes terapéuticos enlazados covalentemente a ellos.

Antecedentes de la Invención El suministro de fármacos de algunos agentes terapéuticos de moléculas pequeñas, tales como camptotecina, ha sido problemático debido a sus pobres perfiles farmacológicos. Estos agentes terapéuticos tienen frecuentemente una baja solubilidad acuosa, sus formas bioactivas existen en equilibrio con una forma inactiva o las altas concentraciones sistémicas de los agentes conducen a efectos colaterales, tóxicos. Algunos planteamientos para evitar el problema de su suministro han sido conjugar el agente directamente a un polímero soluble en agua, tal como metacrilato de hidroxipropilo (HPMA) , polietilenglicol y ácido poli-L-glutámico. En algunos casos, estos conjugados han sido exitosos en la solubilización o estabilización de la forma bioactiva del agente terapéutico o en obtener una formulación de liberación sostenida que evite las complicaciones asociadas con las altas concentraciones sistémicas del agente.

Otro planteamiento para el problema del suministro de fármacos ha sido formar complejos de inclusión de hospedante/invitado entre el agente terapéutico y ciclodextrinas o derivados de las mismas. Las ciclodextrinas (e, 1, y) y sus formas oxidadas tienen propiedades fisico-químicas, únicas, tales como buena solubilidad en agua, baja toxicidad y baja respuesta inmune. A la fecha, la mayoría de los estudios para el suministro de fármacos con ciclodextrinas se han enfocado en su capacidad para formar complejos supra-moleculares, en donde las ciclodextrinas forman los complejos de inclusión de hospedante/invitado con moléculas terapéuticas y, de esta manera, alteran las propiedades físicas, químicas y/o biológicas de estas moléculas invitadas.

La patente norteamericana No. 5, 276, 088 describe un método para sintetizar polímeros que contienen ciclodextrina ya sea al hacer reaccionar alcohol polivinílico o celulosa o derivados de los mismos con derivados de ciclodextrina o mediante la copolimerización de un derivado de ciclodextrina con acetato de vinilo o metacrilato de metilo.

La patente norteamericana No, 5, 855, 900 describe un polímero que contiene ciclodextrina, biodegradable. La patente describe un montaje polimérico, biodegradable, estructurado de manera supra-molecular que comprende una pluralidad de a, P, y-ciclodextrinas modificadas por fármacos y una cadena polímérica, lineal que se enrosca a través de la cavidad estructural de las ciclodextrinas.

El documento WO 00/01734 describe copolímeros de ciclodextrina lineales que se pueden usar como un vehículo de suministro para agentes terapéuticos.

El documento WO 99/67296 describe polímeros para suministrar óxido nítrico in vivo.

Yano et at (Journal of Controlled Release, 2002, Vol. 79, páginas 103-112) , Yano et al (Journal of Pharmaceutical Sciences, 2001, Vol. 90, No 12, páginas 2103-2112) , Hristova-Kazmierski et al (Bioorganic & Medicinal Chemistr y Letters, 1993, Vol. 3, NO. 5, ´páginas831-834) y Tanaka et al (The Journal of Antibiotics, 1994, Vol. 47, No. 9, páginas 1025-1029) describen conjugados que comprenden un resto de ciclodextrina unido covalentemente a un agente terapéutico.

Kang et al (European Journal of Pharmaceutical Sciences, 2002, Vo. 15, páginas 163-170) discute la influencia de la formación de complejos de la ciclodextrina en la solubilidad, estabilidad y citotoxicidad de camptotecina.

Existe una necesidad actual por nuevos planteamientos para el suministro de agentes terapéuticos, pequeños que tienen pobres perfiles farmacológicos, tales como camptotecina, paclitaxel, doxorrubicina y ciclosporina A.

Sumario de la Invención Según la presente invención, se proporciona un proceso para producir un polímero que contiene ciclodextrina lineal, comprendiendo el proceso hacer reaccionar un polímero formado por la unidad repetitiva de fórmula B:

donde representa un resto de ciclodextrina; y

representa un polietilenglicol; con un compuesto de fórmula C:

donde el polímero formado por la unidad repetitiva de fórmula B y el compuesto de fórmula C se hacen reaccionar en presencia de 1-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimmida (EDC) y N-hidroxisuccinimida (NHS) .

La presente invención también proporciona un polímero que contiene ciclodextrina lineal que se puede obtener mediante dicho proceso.

La presente invención también proporciona una preparación farmacéutica que comprende dicho polímero que contiene ciclodextrina lineal o un éster, sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéutico. También se proporcionana los compuestos intermedios útiles en la síntesis de dicho polímero que contiene ciclodextrina lineal.

Más generalmente, la presente descripción se refiere a composiciones novedosas de conjugados poliméricos, definidos como materiales poliméricos acoplados covalentemente a agentes terapéuticos/bioactivos, como portadores para el suministro de agentes terapéuticos. En un caso, la presente descripción proporciona conjugados poliméricos, biocompatibles, solubles en agua que comprenden un polímero biocompatible, soluble en agua que está unido covalentemente a las porciones bioactivas a través de uniones que son escindidas bajo condiciones biológicas para liberar las porciones bioactivas. En ciertos tales casos, el polímero comprende porciones cíclicas que alternan con las porciones conectoras que acoplan las estructuras cíclicas, por ejemplo, en polímeros lineales o ramificados, preferiblemente polímeros lineales. El polímero puede ser un policatión, polianión o un polímero no iónico. El agente bioactivo, el cual puede ser un agente terapéutico, un agente de diagnóstico o un adyuvante, forma preferiblemente al menos 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30% o incluso 35% en peso del conjugado. En ciertos casos, la velocidad de liberación del fármaco es dependiente principalmente de la velocidad de la hidrólisis. En otras ciertas modalidades, la velocidad de liberación del fármaco es dependiente principalmente de la escisión enzimática.

La presente descripción proporciona compuestos poliméricos que contienen ciclodextrina para el uso en el suministro en fármacos de estos agentes terapéuticos. La descripción también proporciona compuestos para el uso en el suministro controlado de fármacos que son capaces de liberar un agente terapéutico a una velocidad establecida como objetivo, predecible y controlada.

Por consiguiente, un caso de la presente descripción es un conjugado polimérico que comprende restos de ciclodextrina, un agente terapéutico y un agente opcional de establecimiento de objetivos de ligandos. El polímero puede ser lineal o ramificado y se puede formar por vía de la policondensación de monómeros que contienen ciclodextrina, la copolimerización entre uno o más monómeros que contienen ciclodextrina y uno o más comonómeros que no contienen restos de ciclodextrina. Además, la presente descripcción también contempla polímeros que contienen ciclodextrina formados mediante el injerto de restos de ciclodextrina a un polímero ya formado. Los restos de ciclodextrina contemplados por la presente descripción incluyen, pero no están limitadas a e 1 y y ciclodextrinas y formas oxidadas de las mismas. Dependiendo de la relación deseada de fármaco/polímero, el agente terapéutico se puede unir a un monómero por vía de un conector opcional antes del paso de polimerización o se puede injertar subsecuentemente en el polímero por vía de un conector opcional. De igual manera, el ligando de establecimiento de objetivos puede unirse a un monómero por vía de un conector opcional antes del paso de polimerización o se puede injertar subsecuentemente en el polímero por vía de un conector opcional o se puede unir al polímero como un complejo de inclusión o interacciones de hospedante-invitado.

Para ilustrarlo más, un ejemplo de la descripción es un compuesto polimérico representado por la fórmula I:

en la que P representa una cadena polimérica lineal o ramificada; CD representa un resto cíclico tal como un resto de ciclodextrina; L1, L2 y L3, independientemente de cada vez que aparecen, pueden estar ausentes o pueden representar un grupo conector; 15 D, independientemente de cada vez que aparece, representa un agente terapéutico o un profármaco del mismo;

T, independientemente de cada vez que aparece, representa un ligando de establecimiento de objetivos o un precursor del mismo; a, m y v, independientemente de cada vez que aparecen, representan números enteros en el intervalo de 1 a 10

(preferiblemente 1 a 8, 1 a 5, o incluso 1 a 3) ;

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1. Un proceso para producir un polímero que contiene ciclodextrina lineal, comprendiendo el proceso hacer reaccionar un polímero formado por la unidad repetitiva de fórmula B:

donde representa un resto de ciclodextrina; y

representa un polietilenglicol; 10 con un compuesto de fórmula C:

donde el polímero formado por la unidad repetitiva de fórmula B y el compuesto de fórmula C se hacen reaccionar en presencia de 1-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDC) y N-hidroxisuccinimida (NHS) .

2. Un proceso según la reivindicación 1, en el que el resto de ciclodextrina es un resto de 1-ciclodextrina.

3. Un proceso según la reivindicación 1 o reivindicación 2, en el que el proceso comprende además formar una preparación farmacéutica que comprende el polímero que contiene ciclodextrina lineal.

4. Un polímero que contiene ciclodextrina lineal que se puede obtener por el proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.

5. Una preparación farmacéutica que comprende el polímero de la reivindicación 4 o un éster, sal o hidrato 20 farmacéuticamente aceptable del mismo; y un excipiente farmacéutico.

6. Un polímero de la reivindicación 4, para usar como sustancia terapéutica.

7. Un polímero formado por la unidad repetitiva de fórmula B:

donde representa un resto de ciclodextrina; y

representa un polietilenglicol;

8. Un polímero según la reivindicación 7, en el que el resto de ciclodextrina es un resto de 1-ciclodextrina.

9. Un proceso para producir el polímero de la reivindación 7, en el que el proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula D:

donde representa un resto de ciclodextrina; con un compuesto de fórmula E:

donde representa un polietilenglicol;

donde el compuesto de fórmula D y el compuesto de fórmula E se hacen reaccionar en presencia de dimetilsulfóxido (DMSO) y diisopropiletilamina (DIEA) .

10. Un compuesto de fórmula D:

donde representa un resto de ciclodextrina. 10 11. Un compuesto según la reivindicación 10, en el que el resto de ciclodextrina es una resto de 1-ciclodextrina.