SISTEMA POLIMÉRICO METALOORGÁNICO DE COORDINACIÓN A ESCALA MICRO-/NANOMÉTRICA, PROCEDIMIENTO DE OBTENCIÓN Y APLICACIONES.

Sistema polimérico metaloorgánico de coordinación a escala micro-/nanométrica procedimiento de obtención y aplicaciones.

El objeto de la presente invención es un sistema polimérico metaloorgánico de coordinación de partículas de gran estabilidad y que presentan grupos funcionales en la superficie susceptibles de actuar de puntos de anclaje de diferentes especies que poseen propiedades como luminiscencia

, actividad química, catalítica y/o actividad biológica. Son igualmente objetos de la presente invención un procedimiento para la síntesis a nivel micro- y nanométrico del sistema polimérico metaloorgánico, así como las aplicaciones del mismo.

Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P201331869.

Solicitante: CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTIFICAS (CSIC).

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: RUIZ MOLINA,Daniel, NOVIO VÁZQUEZ,Fernando, LORENZO RIVERA,Julia.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS... > C07F15/00 (Compuestos que contienen elementos de los grupos 8, 9, 10 o 18 del sistema periódico)
  • SECCION B — TECNICAS INDUSTRIALES DIVERSAS; TRANSPORTES > NANOTECNOLOGIA > USOS O APLICACIONES ESPECIFICOS DE NANOESTRUCTURAS;... > B82Y10/00 (Nano-tecnología para procesado, almacenamiento o transmisión de información, p. ej. cómputo cuántico o lógica de electrón suelto)

PDF original: ES-2541501_A1.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Sistema polimérico metaloorgánico de coordinación a escala micro-/nanométrica, procedimiento de obtención y aplicaciones.

SECTOR Y OBJETO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se enmarca en el área científico-técnica de la Nanotecnología, Biotecnología, Medicina, Ciencia de los Materiales y Química dentro del sector de la fabricación, encapsulación y funcionalización de sistemas metal-orgánicos multifuncionales. 10

El objeto de la presente invención es un sistema polimérico metaloorgánico de coordinación de partículas de gran estabilidad y que presentan grupos funcionales en la superficie susceptibles de actuar de puntos de anclaje de diferentes especies que poseen propiedades como luminiscencia, actividad química, catalítica y/o actividad biológica. Son igualmente 15 objetos de la presente invención un procedimiento para la síntesis a nivel micro- y nanométrico del sistema polimérico metaloorgánico, así como las aplicaciones del mismo.

ESTADO DE LA TÉCNICA

Las aplicaciones de las nanopartículas a nivel tecnológico han experimentado un crecimiento exponencial en la última década. Las notables ventajas que presentan respecto a los materiales a nivel micro- o macroscópico ha permitido desarrollar sistemas con propiedades muy beneficiosas para su uso en diferentes áreas científicas e industriales. A nivel de la biomedicina, una de las primeras aplicaciones de las nanopartículas había sido 25 como sistemas transportadores de enzimas, proteínas o vitaminas. Ya en los años 80 se comenzó a desarrollar la aplicación dentro del campo de la bioimagen como agentes de contraste en imagen por resonancia magnética (MRI) , nanocontenedores para el transporte de sustancias activas y liberación controlada de drogas. En los últimos años se ha implementado todo un desarrollo tecnológico centrado en la biocompatibilidad de estos 30 sistemas, inmunoensayos, terapia génica y vectorización de las nanopartículas para la detección y actuación específica sobre células tumorales. A nivel industrial (electrónica, aeronáutica, militar) se han descrito aplicaciones basadas en nanopartículas como lubricantes, sensores magnéticos, aditivos en composites para la mejora de propiedades físico-químicas, para el desarrollo de superficies super-hidrofóbicas, adhesivos, etc. 35

A nivel biomédico, se puede hacer una clasificación de los tipos de nanopartículas en función del material que las integra. Así, se puede hablar de partículas basadas en sistemas puramente orgánicos, como vesículas lipídicas o polímeros orgánicos (poliestireno, poliamida, polietilenglicol derivados, etc.) sistemas inorgánicos, como nanopartículas 40 metálicas (oro, hierro, plata, etc.) o silica mesoporosa; y sistemas híbridos (gel-nanoparticulas, péptidos-nanoparticulas. Sin embargo las nanopartículas constituidas por polímeros de coordinación representan un nuevo reto sintético y de aplicación, como consecuencia de una tecnología avanzada emergente. Los nanosistemas desarrollados con esta tecnología han mostrado interesantes propiedades magnéticas, electrónicas, ópticas y 45 catalíticas asociadas a la cuidadosa selección de los ligandos y metales que contienen. Las posibles aplicaciones van desde el uso como agentes de contraste en bioimagen hasta la detección y actuación sobre células cancerígenas. El adecuado diseño experimental permite obtener tamaños idóneos para su aplicación a nivel biomédico y favorecer el transporte intracelular de diferentes biomoléculas evitando su eliminación por el sistema retículo 50 endotelial o la acumulación en tejidos.

Las limitaciones de uso de nanopartículas a nivel tecnológico están relacionadas con su estabilidad, la posibilidad de incorporar diferentes funcionalidades en la superficie y su biocompatibilidad. La mayoría de veces los procedimientos sintéticos aportan nanopartículas con baja estabilidad, baja capacidad de funcionalización y escasa biocompatibilidad. Para 5 mejorar estas prestaciones, normalmente se recurre al recubrimiento de las nanopartículas con materiales que confieren una mejor estabilidad y permiten una posterior funcionalización. Así se han utilizado recubrimientos que contienen silicio [WO2006/055447], diferentes polímeros orgánicos (dextrano [US4452773], proteínas [US2010/0029902], polímeros sintéticos [WO2009/135937, y compuestos de bajo peso molecular con afinidad 10 por la superficie de las nanopartículas [WO 03/016217] o cadenas orgánicas ambifílicas de origen lipídico [Hasan, W et al. NANO LETTERS (2012) , 12, 287-292].

Sin embargo, el recubrimiento de las nanopartículas con una capa estabilizadora normalmente acarrea dificultades y está muy limitada por la afinidad entre la superficie de la 15 nanopartícula y el nuevo material. Las interacciones electrostáticas suelen ser muy sensibles al medio (condiciones de pH, presencia de iones, potenciales eléctricos, etc.) y las condiciones de reacción para generar los enlaces covalentes pueden alterar el sistema de partida. Además, el añadir un nuevo material en la superficie puede modificar notablemente las propiedades de la nanopartícula inicial (porosidad, propiedades ópticas, propiedades 20 catalíticas, magnéticas, etc.) . Por ello, la situación ideal correspondería a un sistema sintético de elevada estabilidad y que directamente presente una superficie con grupos funcionalizables.

En los últimos años, los polímeros de coordinación se han presentado como una novedosa 25 clase de materiales con propiedades fácilmente modificables y adaptables a una aplicación en concreto. Las prácticamente ilimitadas posibilidades de combinación de multitud de ligandos orgánicos y/o iones metálicos permiten diseñar materiales con estabilidades, dimensiones, morfologías y funcionalidades a la carta. Una de las familias de polímeros de coordinación más ampliamente estudiadas es la de los "metal-organic frameworks" (MOFs) . 30

Estos compuestos permiten un gran control sobre la liberación de determinadas especies activas o fármacos por modificación del tamaño de poro o el área superficial de estos materiales, que implica un aumento en sus capacidades de carga. El hecho de que sean materiales cristalinos facilita el análisis estructural y el estudio de las interacciones host-35 guest, lo que permite una sistematización a la hora de modificar capacidades de encapsulación y liberación controlada de una determinada sustancia.

Otra familia de compuestos que ha atraído una atención especial es la que concierne a las partículas amorías de polímeros de coordinación (CPPs) . Hay que destacar que, hasta la 40 fecha, se ha descrito la síntesis de diferentes sistemas basados en la conjugación de iones metálicos con ligandos orgánicos para generar materiales micro-/nanometricos con aplicaciones tales como absorción de gases, catálisis, intercambiadores de iones, sensores, magnetismo, óptica y "drug deliver y ". La preparación de estos materiales a la nanoescala se puede realizar mediante diferentes técnicas (reacciones solvotermales, técnicas de emulsión 45 o precipitación forzada) que implican precipitaciones muy rápidas, lo que repercute en la formación de sistemas amorfos. Los CPPs han emergido como una alternativa a los metal-organic frameworks (MOF) como consecuencia de sus inherentes ventajas como son el fácil control de su morfología y tamaño, estabilidad, escalabilidad, capacidad de carga y reducido coste. Como consecuencia, se ha observado un incremento exponencial en la publicación 50 de estudios con estos sistemas en los últimos 5 años y se han obtenido resultados muy prometedores a nivel de su aplicación biomédica [F. Novio et al. Cood. Chem. Rev. (2013) , 257, 2839- 2847].

La primera referencia de síntesis a nivel nanoscópico... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Sistema polimérico metaloorgánico de coordinación a escala micro-/nanométrica útil para encapsular y unir covalentemente diferentes sustancias en su superficie que comprende:

(a) una sal o complejo de un ion metálico de la serie de transición o de la familia de las 5 tierras raras, seleccionado de la lista que comprende zinc, cobre, hierro, cadmio, manganeso, níquel, cobalto, gadolinio, europio, terbio, uranio, aluminio o galio que constituyen los centros metálicos del sistema polimérico metaloorgánico.

(b) al menos, un ligando orgánico que actúa como conector entre centros metálicos;

(c) al menos un ligando orgánico funcional quelato con afinidad por el centro metálico y que 10 presenta un grupo funcional libre que no coordina al centro.

(d) una sustancia de interés a encapsular, seleccionadas del grupo que comprende: una entidad biológica, un fármaco, una vacuna, un agente de contraste de diagnóstico, un marcador, un compuesto orgánico, un compuesto inorgánico, un compuesto metalorgánico o un nanomaterial. 15

2. Sistema polimérico metaloorgánico según la reivindicación 1, caracterizado porque el ion metálico proviene del compuesto Co (CH3OO) 2·4H2O.

3. Sistema polimérico metaloorgánico según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, 20 caracterizado porque el ligando orgánico que actúa como conector entre centros metálicos es un compuesto orgánico con al menos un grupo funcional, que se selecciona de la lista que comprende ácidos carboxílicos, grupos fosfóricos, alcoholes, tioles, aminas, catecoles y cualquier grupo funcional derivado del nitrógeno, particularmente imidazoles, piridina y bases de Schiff. 25

4. Sistema polimérico metaloorgánico según la reivindicación 3, caracterizado porque el ligando orgánico que actúa como conector entre centros metálicos es el 1, 4-bis (imidazol-1-ilmetil) benceno (Bix) .

5. Sistema polimérico metaloorgánico según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la sustancia de interés a encapsular es una entidad con actividad biológica seleccionada de una lista que comprende una bacteria, un virus, una célula eucariota, una proteína, un anticuerpo, azúcares, ADN, RNA o un fármaco.

6. Sistema polimérico metaloorgánico según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la sustancia de interés a encapsular es un nanomaterial seleccionado de una lista que comprende nanopartículas, nanotubos, nanohilos, nanocristales o nanodispositivos.

7. Sistema polimérico metaloorgánico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el ligando orgánico funcional es un compuesto orgánico quelato con al menos un grupo funcional libre, donde el grupo funcional se selecciona de la lista que comprende ácidos carboxílicos, alcoholes, tioles, aminas, tiocianatos, isocianatos, isotiocianatos, catecoles y cualquier grupo funcional derivado del nitrógeno. 45

8. Sistema polimérico metalorgánico según la reivindicación 7, caracterizado porque las interacciones secundarias no covalentes desarrolladas por los grupos funcionales libres en el ligando orgánico quelato modulan la estabilidad térmica de las nanopartículas.

9. Sistema polimérico metalorgánico según la reivindicación 8, caracterizado porque las interacciones secundarias no covalentes son puentes de hidrógeno, fuerzas de Van de Waals, interacciones iónicas o interacciones hidrofóbicas.

10. Sistema polimérico metaloorgánico según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, 5 caracterizado porque el compuesto orgánico quelato lo constituye una mezcla en proporciones, respecto a las cantidades estequiométricas, comprendidas entre 75% y 25% de ácido 3, 4-dihidroxicinámico que aporta el grupo -COOH libre, y entre el 25% y 75% de dopamina (3, 4-dihidroxifenetilamina) que aporta el grupo -NH2.

11. Sistema polimérico metalorgánico según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque presenta un tamaño comprendido entre 40 nm y 10 µm.

12. Sistema polimérico metalorgánico según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque se encuentra funcionalizado en su superficie exterior con otra especie 15 o sustancia.

13. Sistema polimérico metaloorgánico según la reivindicación 12, caracterizado porque la especie o sustancia se selecciona de una lista que comprende un anticuerpo, una bacteria, un virus, una célula, una proteína, un azúcar, ADN, un fármaco, una droga, un compuesto 20 orgánico, un compuesto fluorescente, un compuesto inorgánico, un compuesto metaloorgánico o un nanomaterial.

14. Sistema polimérico metaloorgánico según las reivindicaciones 12 y 13, caracterizado porque la funcionalización se realiza por reacciones de acoplamiento entre un grupo 25 carboxílico y un grupo amino mediante el uso de carbodiimidas para formar un enlace amida (EDC/NHS) .

15. Sistema polimérico metaloorgánico según las reivindicaciones 12 y 13, caracterizado porque la funcionalización se realiza por una reacción de acilación de aminas entre un 30 grupo cloruro de ácido y una amina para generar un enlace amida.

16. Sistema polimérico metaloorgánico según las reivindicaciones 12 y 13, caracterizado porque la funcionalización se realiza por reacción entre un cloruro de sulfonilo y una amina para formar un enlace sulfonamida. 35

17. Sistema polimérico metaloorgánico según las reivindicaciones 12 y 13, caracterizado porque la funcionalización se realiza por reacción entre un isocianato y alcoholes para generar un acoplamiento por enlace uretano.

18. Sistema polimérico metalorgánico según las reivindicaciones 12 y 13, caracterizado porque la funcionalización se realiza por reacción entre un isocianato y aminas para generar un acoplamiento por enlace urea.

19. Sistema polimérico metaloorgánico según las reivindicaciones 12 y 13, caracterizado 45 porque la funcionalización se realiza por reacción entre un isocianato y tioles para generar un acoplamiento por enlace tiocarbamato.

20. Procedimiento de obtención del sistema polimérico metaloorgánico como se define en las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque comprende las siguientes etapas: 50

a) una etapa de adición de la sal o complejo de un ion metálico, del ligando orgánico que actúa como conector de los centros metálicos y del ligando quelato con afinidad por el centro metálico que deja un grupo funcional libre, a una única solución de reacción, la cual se encuentra en agitación;

b) precipitación del sistema polimérico metaloorgánico formado; 5

c) separación de los sistemas poliméricos metalorgánicos

21. Procedimiento según la reivindicación 20, caracterizado porque la etapa de adición se lleva a cabo mediante la adición de la sal o complejo de ion metálico a una solución que contiene los dos tipos de ligandos manteniéndose una relación molar 1:1:2 correspondiente 10 a la mezcla ion metálico: ligando conector: ligando funcionalizado iniciándose la formación del sistema polimérico metalorgánico

22. Procedimiento según la reivindicación 20, caracterizado porque la etapa de adición se lleva a cabo mediante la adición de los dos tipos de ligandos orgánicos dentro de la solución 15 que contiene la sal o complejo de un ión metálico.

23. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22, caracterizado porque la agitación es mecánica, magnética o mediante ultrasonidos a temperatura ambiente. 20

24. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 20 a 23, caracterizado porque el material formado tras la etapa de adición presenta

baja solubilidad en el medio de reacción.

25. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 20 a 23 caracterizado porque en el caso en que el material formado tras la etapa de adición muestre una elevada solubilidad en el medio de reacción, se induce la precipitación mediante la adición de un solvente que se selecciona entre disolventes no polares como pentano, éter etílico, tolueno, hexano y benceno, o agua. 30

26. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 20 a 25, caracterizado porque la separación de los sistemas metaloorgánicos obtenidos se realiza mediante centrifugación y lavados con un disolvente que no solubilice el material, pero que disuelva las impurezas o restos de reactivos de partida que puedan impurificar el material, 35 almacenándose el material metalorgánico como sólido o en una suspensión coloidal.

27. Uso del sistema polimérico metaloorgánico como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para la liberación y/o protección y/o almacenamiento y/o variación de 40 las propiedades de las sustancias de interés encapsuladas.

28. Uso del sistema polimérico metaloorgánico como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para la elaboración de catalizadores, sensores, agentes de contraste, biomarcadores, semiconductores magnéticos o dispositivos para grabación 45 magnética.

29. Uso del sistema metalorgánico como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 19 para la elaboración de un medicamento o composición farmacéutica, diagnóstica o terapéutica. 50

30. Composición farmacéutica, diagnóstica o terapéutica caracterizada porque comprende el sistema polimérico metalorgánico según las reivindicaciones 1 a 19.