Pirrolina-carboxi-lisina generada biosintéticamente y modificaciones de proteínas específicas de sitio mediante derivatización química de restos de pirrolina-carboxi-lisina y pirrolisina.

Un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (II):

donde:

R1 es H o un grupo de modificación del amino terminal;

R2 es OH o un grupo de modificación del carboxi terminal; n es un número entero de 1 a 5000; cada BB se selecciona de forma independiente entre un resto de aminoácido, un resto de aminoácido análogo de pirrolisina que tiene la estructura de la Fórmula

(A-2), un resto de aminoácido análogo de pirrolisina que tiene la estructura de la Fórmula (B-2), un resto de aminoácido análogo de pirrolisina que tiene la estructura de la Fórmula (C-1) un resto de aminoácido análogo de pirrolisina que tiene la estructura de la Fórmula (D-1), un resto de aminoácido análogo de pirrolisina que tiene la estructura de la Fórmula (E-1), un resto de aminoácido análogo de pirrolisina que tiene la estructura de la Fórmula (F-1), un resto de aminoácido análogo de pirrolisina que tiene la estructura de la Fórmula (G-1), un resto de aminoácido análogo de pirrolisina que tiene la estructura de la Fórmula (H-1), un resto de aminoácido análogo de pirrolisina que tiene la estructura de la Fórmula (I-1), un resto de aminoácido análogo de pirrolisina que tiene la estructura de la Fórmula (J-1), un resto de aminoácido análogo de pirrolisina que tiene la estructura de la Fórmula (K-1) y un resto de aminoácido análogo de pirrolisina que tiene 20 la estructura de la Fórmula (L-1);

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2009/061954.

Solicitante: IRM LLC.

Nacionalidad solicitante: Bermuda.

Dirección: 131 FRONT STREET P.O. BOX HM 2899 HAMILTON HM LX BERMUDAS.

Inventor/es: UNO, TETSUO, GEIERSTANGER,BERNHARD, OU,WEIJIA, CELLITTI,SUSAN E, CROSSGROVE,TIFFANY, CHIU,HSIEN-PO, GRUNEWALD,JAN, HAO,XUESHI.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Procedimientos generales de preparación de péptidos > C07K1/107 (por modificación química de los péptidos precursores)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > C07D209/00 (Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros, condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE;... > PROCESOS DE FERMENTACION O PROCESOS QUE UTILIZAN... > C12P21/00 (Preparación de péptidos o de proteínas (proteína monocelular C12N 1/00))
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE;... > PROCESOS DE FERMENTACION O PROCESOS QUE UTILIZAN... > Preparación de compuestos orgánicos que contienen... > C12P13/04 (alfa- o beta-Aminoácidos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > C07K2/00 (Péptidos con un número indeterminado de aminoácidos; Sus derivados)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D207/20 (con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Procedimientos generales de preparación de péptidos > C07K1/13 (Marcaje de péptidos)

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Fragmento de la descripción:

Pirrolina-carboxi-lisina generada biosintéticamente y modificaciones de proteínas específicas de sitio mediante derivatización química de restos de pirrolina-carboxi-lisina y pirrolisina Campo de la invención La invención se refiere a la introducción selectiva de aminoácidos genéticamente codificados en proteínas. La invención se refiere también a la derivatización química de dichos aminoácidos.

Antecedente de la invención Las metilamina metiltransferasas de las archaea metanogénicas de la familia Methanosarcina contienen pirrolisina (PYL) de forma natural. La pirrolisina es un análogo de lisina incorporado traduccionalmente de forma simultánea en codones UAG en el marco en el ARNm respectivo, y se considera el 22º aminoácido natural.

El documento US 2006/166319 A1 describe un método para preparar una célula que, cuando se expone al aminoácido no formal pirrolisina o a uno de sus derivados y se transforma o transfecta con un polinucleótido que comprende un codón UAG o TAG en marco, incorpora el resto de pirrolisina o su derivado en la proteína o polipéptido codificado por el nucleótido.

El documento US 2006/0183888 A1 describe una L-pirrolisina sintética que tiene una fórmula tal como se muestra en el documento US 2006/0183888 A1, y derivados del mismo, métodos químicos para preparar estos aminoácidos y derivados, y los métodos de derivatizar estos aminoácidos tras la incorporación en un péptido o proteína.

Neumann y col. (2008) , Nature Chem. Biol., 4, 232-234 describe la incorporación específica de sitio de la Ns-acetillisina en proteínas recombinantes producidas en Escherichia coli mediante la evolución de una pareja de Ns-acetillisil-ARNt sintetasa/ARNtCUA.

Descripción de las figuras Figura 1. Estructuras of pirrolisina (PYL) y el análogo de pirrolisina pirrolina-carboxi-lisina (PCL: PCL-A o PCL-B) . Figura 2. Comparación de posibles rutas biosintéticas para la pirrolisina (A) y PCL (B) . Figura 3. Aminoacilación de pylT ARNt con pirrolisina (A) y PCL (B) . Figura 4A. Plásmidos que transportan pylT, pylS, pylB, pylC y pylD para la incorporación de PCL o pirrolisina derivados biosintéticamente en células de mamíferos, y que transportan una construcción génica mutante TAG de sitio único para la proteína modelo hRBP4. Figura 4B. Construcciones génicas mutantes TAG de sitio único para hRBP4, mEPO, hEPO, y mIgGl. Los sitios únicos están indicados por flechas. Figura 5. Un plásmido que transportan pylT, pylS, pylB, pylC y pylD para la incorporación de PCL o pirrolisina derivados biosintéticamente en células de Escherichia coli. Figura 6A. Expresión de hRBP4 en células HEK293F. Construcciones mutantes TAG de hRBP4 (nº 1-9) . SDS-PAGE seguido por una transferencia Western con un anticuerpo dirigido contra His. la flecha a 26 kDa indica hRBP4 de longitud completa. Figura 6B y 6C. SDS-PAGE (A) espectro de masas (B) de hRBP4 purificado

Phe62PCL producido en células HEK293F en presencia de D-ornitina.

Figura 7. El análisis de la espectrometría de masas de una digestión tríptica de hRBP4 Phe122PCL indica la incorporación de PCL al sitio de la diana Phe122TAG. Espectro MS/MS asignado de YWGVASF*LQK (F* = PCL) (SEC ID Nº :17)

Figura 8. El análisis espectrométrico del espectro de masas (TIC y EIC de 2+ iones de YWGVASF*LQK) (SEC ID Nº :17) de una digestión tríptica de hRBP4 Phe122PCL indica la incorporación de PCL en el sitio de la diana Phe122TAG.

Figura 9. análisis por espectrometría de masas de una digestión tríptica de hRBP4 Phe122PCL. El espectro de masas muestra 3+ y 2+ precursores de YWGVASF*LQK (SEC ID Nº :17) indica la incorporación de PCL en el sitio de la diana Phe122TAG.

Figura 10. Detección de PCL, biosintetizado a partir de D-ornitina, en un lisado de células HEK293F.

Figura 11. Incorporación de N-s-ciclopentiloxicarbonil-L-lisina (CYC) en varias proteínas hRBP4 TAG mutantes en células HEK293F. La Figura 11A muestra la incorporación de CYC en diferentes sitios en hRBP4 tal como se ha detectado mediante SDS-PAGE y transferencia Western con anticuerpos dirigidos contra la etiqueta His y anticuerpos dirigidos contra RBP4. La Figura 11B muestra los resultados de SDS-PAGE de hRBP4 Phe62CYC purificada (mutante

nº 2) . La Figura 11C muestra un espectro de masas de hRBP4 Phe62CYC.

Figura 12. Verificación por espectrometría de masas de la incorporación de CYC en el sitio TAG de la Phe62CYC mutante de hRBP4.

Figura 13. Incorporación de PCL como función de diversos precursores e incorporación directa de diversos análogos de pirrolisina (incluyendo CYC) en la proteína mutante hRBP4 TAG utilizando células HEK293F (Figura 13A y Figura 13B) , e incorporación de PCL utilizando diferentes combinaciones de los genes biosintéticos pylB, pylC y pylD (Figura 13C) . La Figura 13A es una transferencia Western de muestras no purificadas con un anticuerpo dirigido contra la etiqueta His y la Figura 13B es un gel SDS-PAGE de la proteína purificada Ni-NTA.

Figura 14. Precursores potenciales de la biosíntesis de PCL (A) y diversos análogos de pirrolisina (B) .

Figura 15. Evaluación de diversos precursores y combinaciones génicas para la incorporación de PCL en FASTE en células HK100.

Figura 16. Esquema biosintético potencial para la formación de PCL (PCL-A) .

Figura 17A. Incorporación específica del sitio de PCL generado biosintéticamente en los sitios codificados para TAG único (cuatro sitios) en el dominio Fc de la IgG 1 de ratón.

Figura 17B. Incorporación específica del sitio de PCL generado biosintéticamente en los sitios codificados para TAG único (once sitios) en la eritropoyetina (EPO) tal como se detectó mediante SDS-PAGE.

Figura 18. Incorporación específica del sitio de PCL generado biosintéticamente en los sitios codificados para TAG único (dos sitios) en el dominio de la tioesterasa de la ácido graso sintetasa humana (FAS-TE) . La Figura 18 muestra la SDS-PAGE (A) y el espectro de masas para la incorporación de PCL (B) .

Figura 19. Incorporación específica del sitio de PCL generado biosintéticamente en los sitios codificados para TAG único (un sitio) en FKBP-12. La Figura 19 muestra la SDS-PAGE (A) y el espectro de masas para la incorporación de PCL (B) y un cristal de FKBP12-I90PCL (C) .

Figura 20. Incorporación específica del sitio de PCL generado biosintéticamente en los sitios codificados para TAG único (veinte sitios) en el factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF21) . SDS-PAGE muestra la incorporación de PCL en sitios múltiples en FGF21.

Figura 21. La Figura 21A muestra el análisis de SDS-PAGE de la incorporación de PYL o PCL en mTNF-a con glutamina GLn21 (CAA) mutada en un codón de detección TAG en presencia y ausencia de pylB. La Figura 21B SDS-PAGE evalúa la pureza de la proteína. La Figura 21C muestra los espectros de masas intactos de mEGF Tyr10TAG expresados en Escherichia coli que sugieren una mezcla de proteínas con PYL y PCL incorporadas (Figura 21C, parte inferior) y PCL predominantemente (Figura 21C, parte superior) .

Figura 22. Esquemas de reacción posibles para la derivatización química de PCL con 2-amino-benzaldehído.

Figura 23. Conjugados de proteínas y cambio de masas postulados tras la derivatización de PCL con 2-amino-benzaldehído, 2-aminoacetofenona y 2-amino-5-nitro-benzofenona.

Figura 24. Análisis por espectrometría de masas de hRBP4 Phe122PCL derivatizada con 2-amino-benzaldehído (2-ABA) .

Figura 25. El análisis por espectrometría de masas de una digestión tríptica de la proteína hRBP4 Phe122PCL derivatizada con 2-ABA verifica la derivatización del resto de PCL incorporado en el sitio TAG péptido YWGVASF*LQK... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (II) :

donde:

R1 es H o un grupo de modificación del amino terminal; R2 es OH o un grupo de modificación del carboxi terminal;

n es un número entero de 1 a 5000; cada BB se selecciona de forma independiente entre un resto de aminoácido, un resto de aminoácido análogo de pirrolisina que tiene la estructura de la Fórmula (A-2) , un resto de aminoácido análogo de pirrolisina que tiene la estructura de la Fórmula (B-2) , un resto de aminoácido análogo de pirrolisina que tiene la estructura de la Fórmula (C-1) un resto de aminoácido análogo de pirrolisina que tiene la estructura de la Fórmula (D-1) , un resto de aminoácido análogo de pirrolisina que tiene la estructura de la Fórmula (E-1) , un resto de aminoácido análogo de pirrolisina que tiene la estructura de la Fórmula (F-1) , un resto de aminoácido análogo de pirrolisina que tiene la estructura de la Fórmula (G-1) , un resto de aminoácido análogo de pirrolisina que tiene la estructura de la Fórmula (H-1) , un resto de aminoácido análogo de pirrolisina que tiene la estructura de la Fórmula (I-1) , un resto de aminoácido análogo de pirrolisina que tiene la estructura de la Fórmula (J-1) , un resto de aminoácido análogo de pirrolisina que tiene la estructura de la Fórmula (K-1) y un resto de aminoácido análogo de pirrolisina que tiene la estructura de la Fórmula (L-1) ;

donde:

R3, R5 y cada R4 se seleccionan independientemente entre H, -OH, -NO2, halo, alquilo C18, alquilo C1-8 halo-sustituido, alquilo C1-8 hidroxi-sustituido, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo y -LX1; R6 es H o alquilo C1; A es un cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C3-8, un arilo monocíclico de 5-6 miembros, un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, un anillo bicíclico condensado de 9-10 miembros o un anillo tricíclico condensado de 13-14

miembros, en donde A está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -NO2, halo, alquilo C1-8, alquilo C1-8 halo-sustituido, alquilo C1-8 hidroxi-sustituido, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo y -LX1; L se selecciona entre un enlace, alquileno C1-8, alquileno C1-8 halo-sustituido, alquileno C1-8 hidroxi-sustituido, alquenileno C2-8, alquenileno C2-8 halo-sustituido, alquenileno -C2-8 halo-sustituido, -O (CR11R12) k-, -S (CR11R12) k-, -S (O) k (CR11R12) k-, -O (CR11R12) k-NR11C (O) -, -O (CR11R12) kC (O) NR11-, -C (O) -, -C (O) (CR11R12) k-, -C (S) -, -C (S) (CR11R12) k-, -C (O) NR11-, -NR11C (O) -, -NR11 (CR11R12) k-, CONR11 (CR11R12) k-, -N (R11) CO (CR11R12) k-, -C (O) NR11 (CR11R12) k-, -NR11C (O) (CR11R12) k-, en donde cada R11 y R12 son independientemente H, alquilo C1-8, alquilo C1-8 halo-sustituido o alquilo C1-8 hidroxi-sustituido, y k es un número entero de 1 a 12, y X1 se selecciona de una marca, un colorante, un polímero, un polímero soluble en agua, un polialquilenglicol, un poli (etilenglicol) , un derivado de poli (etilenglicol) , un azúcar, un lípido, un fotorreticulador, un compuesto citotóxico, un fármaco, una marca de afinidad, una marca de fotoafinidad, un compuesto reactivo; una resina, un péptido, una segunda proteína o un polipéptido o un análogo de polipéptido, un anticuerpo o un fragmento de anticuerpo, un quelante metálico, un cofactor, un ácido graso, un hidrato de carbono, un polinucleótido, un ADN, un ARN, una sonda de la PCR, un polinucleótido antisentido, un ribooligonucleótido, un desoxirribonucleótido, ADN modificado con fosforotioato, ADN y ARN modificados, ácido nucleico peptídico, un sacárido, un disacárido, un oligosacárido, un polisacárido, un dendrímero soluble en agua, una ciclodextrina, un biomaterial, una nanopartícula, una marca de espín, un fluoróforo, un resto que contiene metal, un resto radioactivo, un grupo funcional novedoso, un grupo que interactúa de forma covalente o no covalente con otras moléculas, un resto fotoestimulado, un resto excitable mediante radiación actínica, un ligando un resto fotoisomerizable, biotina, un análogo de biotina, un resto que incorpora un átomo pesado, un grupo escindible químicamente, un grupo fotoescindible, una cadena lateral alargada, un azúcar unido a carbono, un agente redox activo, un aminotioácido, un resto tóxico, un resto marcado isotópicamente, una sonda biofísica, un grupo fosforescente, un grupo cromóforo, un grupo quimioluminiscente, un resto fluorescente, un grupo denso en electrones, un grupo magnético, un grupo intercalante, un grupo quelante, un cromóforo, un agente de transferencia de energía, un agente biológicamente activo, una marca detectable, una molécula pequeña, un ácido ribonucleico inhibidor, un ARNip, un radionucleótido, un agente de captura de neutrones, un derivado de biotina, punto (s) cuántico (s) , un nanotransmisor, un radiotransmisor, una abzima, una enzima, un activador complejo activado, un virus, una toxina, un adyuvante, un agonista de TLR2, un agonista de TLR4, un agonista de TLR7, un agonista de TLR9, un agonista de TLR8, un epítopo de linfocito T, un fosfolípido, una molécula de tipo LPS, hemocianina de lapa californiana (KLH) , un hapteno inmunógeno, un aglicano, un alérgeno, una angioestatina, una antihormona, un antioxidante, un aptámero, un ARN guía, una saponina, un vector lanzadera, una macromolécula, un mimotopo, un receptor, una micela inversa, detergentes, potenciadores de la respuesta inmune, colorantes fluorescentes, reactivos FRET, sondas de radioimagen, otra sonda de espectroscopía, profármacos, toxinas para inmunoterapia, un soporte sólido, -CH2CH2- (OCH2CH2O) p-OX2, -O- (CH2CH2O) pCH2CH2-X2, y cualquier combinación de los mismos, donde p es de 1 a 10.000 y X2 es H, un alquilo C1-8, un grupo protector o un grupo funcional terminal, y

donde al menos un BB es un resto de aminoácido análogo de pirrolisina que tiene la estructura de la Fórmula (C-1) o la Fórmula (D-1) o la Fórmula (E-1) o la Fórmula (F-1) o la Fórmula (G-1) o la Fórmula (H-1) o la Fórmula (I-1) o la Fórmula (J-1) o la Fórmula (K-1) o la Fórmula (L-1) .

2. El compuesto de la reivindicación 1, donde el anillo A se selecciona entre fenilo, naftaleno y piridina.

3. El compuesto de la reivindicación 1, donde cada BB se selecciona de forma independiente entre un resto de aminoácido, un resto de aminoácido análogo de pirrolisina que tiene la estructura de la Fórmula (A-2) , un resto de aminoácido análogo de pirrolisina que tiene la estructura de la Fórmula (B-2) , un resto de aminoácido análogo de pirrolisina que tiene la estructura de la Fórmula (C-1) un resto de aminoácido análogo de pirrolisina que tiene la estructura de la Fórmula (D-2) , un resto de aminoácido análogo de pirrolisina que tiene la estructura de la Fórmula (E-1) , un resto de aminoácido análogo de pirrolisina que tiene la estructura de la Fórmula (F-2) , un resto de aminoácido análogo de pirrolisina que tiene la estructura de la Fórmula (G-1) , un resto de aminoácido análogo de pirrolisina que tiene la estructura de la Fórmula (H-2) , un resto de aminoácido análogo de pirrolisina que tiene la estructura de la Fórmula (I-1) , un resto de aminoácido análogo de pirrolisina que tiene la estructura de la Fórmula (J-2) , un resto de aminoácido análogo de pirrolisina que tiene la estructura de la Fórmula (K-1) y un resto de aminoácido análogo de pirrolisina que tiene la estructura de la Fórmula (L-2) ;

donde,

R3, R5 y cada R4 se seleccionan independientemente entre H, -OH, -NO2, halo, alquilo C1-8, alquilo C1-8 halo-sustituido, alquilo C1-8 hidroxi-sustituido, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo y -LX1; R6 es H o alquilo C1; cuando está presente cada R7 se selecciona independientemente entre -OH, -NO2, halo, alquilo C1-8, alquilo C1-8 halo-sustituido, alquilo C1-8 hidroxi-sustituido, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo y -LX1; L se selecciona entre un enlace, alquileno C1-8, alquileno C1-8 halo-sustituido, alquileno C1-8 hidroxi-sustituido, alquenileno C2-8, alquenileno C2-8 halo-sustituido, alquenileno C2-8 hidroxi-sustituido, un polialquilenglicol, un poli (etilenglicol) , -O (CR11R12) k-, -S (CR11R12) k-, -S (O) k (CR11R12) k-, -O (CR11R12) k-NR11C (O) -, -O (CR11R12) kC (O) NR11-, -C (O) -, -C (O) (CR11R12) k-, -C (S) -, -C (S) (CR11R12) k, -C (O) NR11-, -NR11C (O) -, -NR11 (CR11R12) k-, -CONR11 (CR11R12) k-, -N (R11) CO (CR11R12) k-, -C (O) NR11 (CR11R12) k-, -NR11C (O) (CR11R12) k-, en donde cada R11 y R12 son independientemente H, alquilo C1-8, alquilo C1-8 halo-sustituido, o alquilo C1-8 hidroxi-sustituido, y k es un número entero de 1 a 12, y X1 se selecciona de una marca, un colorante, un polímero, un polímero soluble en agua, un polialquilenglicol, un poli (etilenglicol) , un derivado de poli (etilenglicol) , un azúcar, un lípido, un fotorreticulador, un compuesto citotóxico, un fármaco, una marca de afinidad, una marca de fotoafinidad, un compuesto reactivo; una resina, un péptido, una segunda proteína o un polipéptido o un análogo de polipéptido, un anticuerpo o un fragmento de anticuerpo, un quelante metálico, un cofactor, un ácido graso, un hidrato de carbono, un polinucleótido, un ADN, un ARN, una sonda de la PCR, un polinucleótido antisentido, un ribooligonucleótido, un desoxirribonucleótido, ADN modificado con fosforotioato, ADN y ARN modificados, un ácido nucleico peptídico, un sacárido, un disacárido, un oligosacárido, un polisacárido, un dendrímero soluble en agua, una ciclodextrina, un biomaterial, una nanopartícula, una marca de espín, un fluoróforo, un resto que contiene metal, un resto radioactivo, un grupo funcional novedoso, un grupo que interactúa de forma covalente o no covalente con otras moléculas, un resto fotoestimulado, un resto excitable mediante radiación actínica, un ligando, un resto fotoisomerizable, biotina, un análogo de biotina, un resto que incorpora un átomo pesado, un grupo escindible químicamente, un grupo fotoescindible, una cadena lateral alargada, un azúcar unido a carbono, un agente redox activo, un aminotioácido, un resto tóxico, un resto marcado isotópicamente, una sonda biofísica, un grupo fosforescente, un grupo cromóforo, un grupo quimioluminiscente, un resto fluorescente, un grupo denso en electrones, un grupo magnético, un grupo intercalante, un grupo quelante, un cromóforo, un agente de transferencia de energía, un agente biológicamente activo, una marca detectable, una molécula pequeña, un ácido ribonucleico inhibidor, un ARNip, un radionucleótido, un agente de captura de neutrones, un derivado de biotina, punto (s) cuántico (s) , un nanotransmisor, un radiotransmisor, una abzima, una enzima, un activador complejo activado, un virus, una toxina, un adyuvante, un agonista de TLR2, un agonista de TLR4, un agonista de TLR7, un agonista de TLR9, un agonista de TLR8, un epítopo de linfocito T, un fosfolípido, una molécula de tipo LPS, hemocianina de lapa californiana (KLH) , un hapteno inmunógeno, un aglicano, un alérgeno, una angioestatina, una antihormona, un antioxidante, un aptámero, un ARN guía, una saponina, un vector lanzadera, una macromolécula, un mimotopo, un receptor, una micela inversa, detergentes, potenciadores de la respuesta inmune, colorantes fluorescentes, reactivos FRET, sondas de radioimagen, otra sonda de espectroscopía, profármacos, toxinas para inmunoterapia, un soporte sólido, -CH2CH2- (OCH2CH2O) p-OX2, -O- (CH2CH2O) pCH2CH2-X2, y cualquier combinación de los mismos, donde p es de 1 a 10.000 y X2 es H, un alquilo C1-8, un grupo protector o un grupo funcional terminal.

4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde R7 es LX1.

5. El compuesto de la reivindicación 4, donde X1 es un azúcar, un polietilenglicol, un resto fluorescente, un inmunomodulador, un ácido ribonucleico, un ácido desoxirribonucleico, una proteína, un péptido, una biotina, un fosfolípido, un agonista de TLR7, un hapteno inmunógeno o un soporte sólido.

6. El compuesto de la reivindicación 5, donde L es un poli (alquilenglicol) , un poli (etilenglicol) , alquileno C1-8, un alquileno C1-8 halo-sustituido o un alquileno C1-8 hidroxi-sustituido.

7. Un método para derivatizar una proteína, donde la proteína tiene la estructura de acuerdo con la Fórmula (I) , comprendiendo el método poner en contacto la proteína con un reactivo de Fórmula (III) o de Fórmula (IV) ; donde la Fórmula (I) corresponde a:

R1- (AA) n-R2 (I)

donde:

R1 es H o un grupo de modificación del amino terminal; R2 es OH o un grupo de modificación del carboxi terminal; n es un número entero de 1 a 5000; cada AA se selecciona de forma independiente entre un resto de aminoácido, un resto del aminoácido pirrolisina, un resto de aminoácido análogo de pirrolisina que tiene la estructura de la Fórmula (A-1) y un resto de aminoácido análogo de pirrolisina que tiene la estructura de la Fórmula (B-1) ;

R6 es H o alquilo C1, y al menos un AA es un resto del aminoácido pirrolisina o un resto de aminoácido análogo de pirrolisina que tiene la estructura de la Fórmula (A-1) o de la Fórmula (B-1) ; y donde la Fórmula (III) y la Fórmula (IV) corresponden a:

donde:

R3, R5 y cada R4 se seleccionan independientemente entre H, -OH, -NO2, halo, alquilo C18, alquilo C1-8 halo-sustituido, alquilo C1-8 hidroxi-sustituido, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo y -LX1; A es un cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C3-8, un arilo monocíclico de 5-6 miembros, un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, un anillo bicíclico condensado de 9-10 miembros o un anillo tricíclico condensado de 13-14 miembros, en donde A está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -NO2, halo, alquilo C1-8, alquilo C1-8 halo-sustituido, alquilo C1-8 hidroxi-sustituido, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo y -LX1; L se selecciona entre un enlace, alquileno C1-8, alquileno C1-8 halo-sustituido, alquileno C1-8 hidroxi-sustituido, alquenileno C2-8, alquenileno C2-8 halo-sustituido, alquenileno C2-8 hidroxi-sustituido, poli (alquilenglicol) , un poli (etilenglicol) , -O (CR11R12) k-, -S (CR11R12) k-, -S (O) k (CR11R12) k-, -O (CR11R12) k-NR11C (O) -, -O (CR11R12) kC (O) NR11-, -C (O) -, -C (O) (CR11R12) k-, -C (S) -, -C (S) (CR11R12) k-, -C (O) NR11-, -NR11C (O) -, -NR11 (CR11R12) k-, -CONR11 (CR11R12) k-, -N (R11) CO (CR11R12) k-, -C (O) NR11 (CR11R12) k, -NR11C (O) (CR11R12) k-, en donde cada R11 y R12 son independientemente H, alquilo C1-8, alquilo C1-8 halo-sustituido o alquilo C1-8 hidroxi-sustituido, y k es un número entero de 1 a 12, y

X1 se selecciona de una marca, un colorante, un polímero, un polímero soluble en agua, un polialquilenglicol, un poli (etilenglicol) , un derivado de poli (etilenglicol) , un azúcar, un lípido, un fotorreticulador, un compuesto citotóxico, un fármaco, una marca de afinidad, una marca de fotoafinidad, un compuesto reactivo; una resina, un péptido, una segunda proteína o un polipéptido o un análogo de polipéptido, un anticuerpo o un fragmento de anticuerpo, un quelante metálico, un cofactor, un ácido graso, un hidrato de carbono, un polinucleótido, un ADN, un ARN, una sonda de la PCR, un polinucleótido antisentido, un ribooligonucleótido, un desoxirribonucleótido, ADN modificado con fosforotioato, ADN y ARN modificados, ácido nucleico peptídico, un sacárido, un disacárido, un oligosacárido, un polisacárido, un dendrímero soluble en agua, una ciclodextrina, un biomaterial, una nanopartícula, una marca de espín, un fluoróforo, un resto que contiene metal, un resto radioactivo, un grupo funcional novedoso, un grupo que interactúa de forma covalente o no covalente con otras moléculas, un resto fotoestimulado, un resto excitable mediante radiación actínica, un ligando un resto fotoisomerizable, biotina, un análogo de biotina, un resto que incorpora un átomo pesado, un grupo escindible químicamente, un grupo fotoescindible, una cadena lateral alargada, un azúcar unido a carbono, un agente redox activo, un aminotioácido, un resto tóxico, un resto marcado isotópicamente, una sonda biofísica, un grupo fosforescente, un grupo cromóforo, un grupo quimioluminiscente, un resto fluorescente, un grupo denso en electrones, un grupo magnético, un grupo intercalante, un grupo quelante, un cromóforo, un agente de transferencia de energía, un agente biológicamente activo, una marca detectable, una molécula pequeña, un ácido ribonucleico inhibidor, un ARNip, un radionucleótido, un agente de captura de neutrones, un derivado de biotina, punto (s) cuántico (s) , un nanotransmisor, un radiotransmisor, una abzima, una enzima, un activador complejo activado, un virus, una toxina, un adyuvante, un agonista de TLR2, un agonista de TLR4, un agonista de TLR7, un agonista de TLR9, un agonista de TLR8, un epítopo de linfocito T, un fosfolípido, una molécula de tipo LPS, hemocianina de lapa californiana (KLH) , un hapteno inmunógeno, un aglicano, un alérgeno, una angioestatina, una antihormona, un antioxidante, un aptámero, un ARN guía, una saponina, un vector lanzadera, una macromolécula, un mimotopo, un receptor, una micela inversa, detergentes, potenciadores de la respuesta inmune, colorantes fluorescentes, reactivos FRET, sondas de radioimagen, otra sonda de espectroscopía, profármacos, toxinas para inmunoterapia, un soporte sólido, -CH2CH2- (OCH2CH2O) p-OX2,

- O- (CH2CH2O) pCH2CH2-X2, y cualquier combinación de los mismos, donde p es de 1 a 10.000 y X2 es H, un alquilo C1-8, un grupo protector o un grupo funcional terminal.

8. El método de la reivindicación 7, donde el resto de aminoácido de la Fórmula (A-1) es un resto de aminoácido que tiene la estructura de la Fórmula (A-2) o de la Fórmula (A-3) :

y donde el resto de aminoácido de la Fórmula (B-1) es un resto de aminoácido que tiene la estructura de la Fórmula (B-2) o de la Fórmula (B-3) :

9. El método de reivindicación 8, donde el resto de aminoácido de la Fórmula (A-1) es un resto de un aminoácido de Fórmula (V) y el resto de aminoácido de la Fórmula (B-1) es un resto de un aminoácido de Fórmula (VI) :

donde R6 es H o alquilo C1.

10. El método de reivindicación 9, donde el aminoácido de Fórmula (V) o de Fórmula (VI) se genera biosintéticamente en una célula que comprende:

i) un gen pylC, y un gen pylD, y la célula está en contacto con un medio de crecimiento que comprende un precursor o 15 ii) un gen pylB, un gen pylC y un gen pylD, y la célula está en contacto con un medio de crecimiento que comprende un precursor.

11. El método de reivindicación 10, donde:

i) el aminoácido de la Fórmula (V) es un aminoácido que tiene la estructura de la Fórmula (VII) , y el aminoácido de la Fórmula (VI) es un aminoácido que tiene la estructura de la Fórmula (VIII)

y el precursor es D-ornitina, D-arginina, ácido (2S) -2-amino-6- (2, 5-diaminopentanamido) hexanoico o ácido (2S) 2-amino-6- ( (R) -2, 5-diaminopentanamido) hexanoico o ii) el aminoácido de la Fórmula (V) es un aminoácido que tiene la estructura de la Fórmula (IX)

y el precursor es D-ornitina, D-arginina, ácido 2, 5-diamino-3-metilpentanoico, ácido (2S) -2-amino-6- (2, 5-diaminopentanamido) hexanoico o ácido (2S) -2-amino6- ( (R) -2, 5-diaminopentanamido) hexanoico. y el aminoácido de la Fórmula (V) es un aminoácido que tiene la estructura de la Fórmula (X)

15

y el precursor es D-ornitina, D-arginina, ácido 2, 5-diamino-3-metilpentanoico, ácido

(2R, 3S) -2, 5-diamino-3-metil-pentanoico, ácido (2R, 3R) -2, 5-diamino-3-metilpentanoico, ácido

(2S) -2-amino-6- (2, 5-diaminopentanamido) hexanoico o ácido (2S) -2-amino-6- ( (R) -2, 5-diaminopentanamido) hexanoico.

12. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 10-11, donde el aminoácido de Fórmula (V) , Fórmula (VI) ,

Fórmula (VII) , Fórmula (IX) o Fórmula (X) se incorpora a una proteína en la célula mediante un ARNt ortogonal (ARNt-O) y una aminoacil ARNt sintetasa ortogonal (O-RS) , donde los aminoacilatos O-RS del ARNt-O con el aminoácido de Fórmula (V) o Fórmula (VI) y el ARNt-O reconocen al menos un codón selector de un ARNm en la célula y el codón selector es un codón ámbar TAG.

13. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 10-11, donde la célula comprende además un gen pylS y un gen pylT y el aminoácido de Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , Fórmula (IX) o Fórmula (X) se incorpora a una proteína en la célula mediante una aminoacil ARNt sintetasa y un ARNt que reconoce al menos un codón selector de un ARNm en la célula, donde la aminoacil ARNt sintetasa es un producto génico del gen pylS y el ARNt es un producto génico del gen pylT.

14. El método de cualquiera de las reivindicaciones 10-13, donde la célula es una célula procariota o una célula eucariota.

15. El método de reivindicación 14, donde la célula es una célula de Escherichia coli, una célula de mamífero, una 20 célula de levadura, una célula de insecto, una célula CHO, una célula HeLa, una célula HEK293F o una célula sf9.

16. El método de cualquiera de las reivindicaciones 7-15, donde la proteína derivatizada tiene la estructura de acuerdo con la Fórmula (I) :

Rr (BB) n-R2 (II)

donde:

R1 es H o un grupo de modificación del amino terminal;

R2 es OH o un grupo de modificación del carboxi terminal; n es un número entero de 1 a 5000; cada BB se selecciona de forma independiente entre un resto de aminoácido, un resto de aminoácido análogo de pirrolisina que tiene la estructura de la Fórmula (A-1) , un resto de aminoácido análogo de pirrolisina que tiene la estructura de la Fórmula (B-1) , un resto de aminoácido análogo de pirrolisina que tiene la estructura de la Fórmula (C-1) un resto de aminoácido análogo de pirrolisina que tiene la estructura de la Fórmula (D-1) , un resto de aminoácido análogo de pirrolisina que tiene la estructura de la Fórmula (E-1) , un resto de aminoácido análogo de pirrolisina que tiene la estructura de la Fórmula (F-1) , un resto de aminoácido análogo de pirrolisina que tiene la estructura de la Fórmula (G-1) , un resto de aminoácido análogo de pirrolisina que tiene la estructura de la Fórmula (H-1) , un resto de aminoácido análogo de pirrolisina que tiene la estructura de la Fórmula (I-1) , un resto de aminoácido análogo de pirrolisina que tiene la estructura de la Fórmula (J-1) , un resto de aminoácido análogo de pirrolisina que tiene la estructura de la Fórmula (K-1) y un resto de aminoácido análogo de pirrolisina que tiene la estructura de la Fórmula (L-1) ;

donde al menos un BB es un resto de aminoácido análogo de pirrolisina que tiene la estructura de la Fórmula (C-1) o la Fórmula (D-1) o la Fórmula (E-1) o la Fórmula (F-1) o la Fórmula (G-1) o la Fórmula (H-1) o la Fórmula (I-1) o la 5 Fórmula (J-1) o la Fórmula (K-1) o la Fórmula (I-L) .

17. El método de reivindicación 16, donde el anillo A se selecciona entre fenilo, naftalilo y piridilo.

18. El método de reivindicación 16, donde cada BB se selecciona de forma independiente entre un resto de

aminoácido, un resto de aminoácido análogo de pirrolisina que tiene la estructura de la Fórmula (A-2) , un resto de aminoácido análogo de pirrolisina que tiene la estructura de la Fórmula (B-2) , un resto de aminoácido análogo de pirrolisina que tiene la estructura de la Fórmula (C-1) un resto de aminoácido análogo de pirrolisina que tiene la estructura de la Fórmula (D-2) , un resto de aminoácido análogo de pirrolisina que tiene la estructura de la Fórmula (E-1) , un resto de aminoácido análogo de pirrolisina que tiene la estructura de la Fórmula (F-2) , un resto de aminoácido análogo de pirrolisina que tiene la estructura de la Fórmula (G-1) , un resto de aminoácido análogo de pirrolisina que tiene la estructura de la Fórmula (H-2) , un resto de aminoácido análogo de pirrolisina que tiene la estructura de la Fórmula (I-1) , un resto de aminoácido análogo de pirrolisina que tiene la estructura de la Fórmula (J-2) , un resto de aminoácido análogo de pirrolisina que tiene la estructura de la Fórmula (K-1) y un resto de aminoácido análogo de pirrolisina que tiene la estructura de la Fórmula (L-2) ;

donde,

R3, R5 y cada R4 se seleccionan independientemente entre H, -OH, -NO2, halo, alquilo C1-8, alquilo C1-8 halo-sustituido, alquilo C1-8 hidroxi-sustituido, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo y -LX1; R6 es H o alquilo C1; cuando está presente cada R7 se selecciona independientemente entre -OH, -NO2, halo, alquilo C1-8, alquilo C1-8 halo-sustituido, alquilo C1-8 hidroxi-sustituido, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo y -LX1; L se selecciona entre un enlace, alquileno C1-8, alquileno C1-8 halo-sustituido, alquileno C1-8 hidroxi-sustituido, alquenileno C2-8, alquenileno C2-8 halo-sustituido, alquenileno C2-8 hidroxi-sustituido, un polialquilenglicol, un poli (etilenglicol) , -O (CR11R12) k-, -S (CR11R12) k-, -S (O) k (CR11R12) k-, -O (CR11R12) k-NR11C (O) -, -O (CR11R12) kC (O) NR11-, -C (O) -, -C (O) (CR11R12) k-, -C (S) -, -C (S) (CR11R12) k-, -C (O) NR11-, -NR11C (O) -, -NR11 (CR11R12) k-, -CONR11 (CR11R12) k-, -N (R11) CO (CR11R12) k-, -C (O) NR11 (CR11R12) k-, NR11C (O) (CR11R12) k-, en donde cada R11 y R12 son independientemente H, alquilo C1-8, alquilo C1-8 halo-sustituido, o alquilo C1-8 hidroxi-sustituido, y k es un número entero de 1 a 12, y X1 se selecciona de una marca, un colorante, un polímero, un polímero soluble en agua, un polialquilenglicol, un poli (etilenglicol) , un derivado de poli (etilenglicol) , un azúcar, un lípido, un fotorreticulador, un compuesto citotóxico, un fármaco, una marca de afinidad, una marca de fotoafinidad, un compuesto reactivo; una resina, un péptido, una segunda proteína o un polipéptido o un análogo de polipéptido, un anticuerpo o un fragmento de anticuerpo, un quelante metálico, un cofactor, un ácido graso, un hidrato de carbono, un polinucleótido, un ADN, un ARN, una sonda de la PCR, un polinucleótido antisentido, un ribooligonucleótido, un desoxirribonucleótido, ADN modificado con fosforotioato, ADN y ARN modificados, ácido nucleico peptídico, un sacárido, un disacárido, un oligosacárido, un polisacárido, un dendrímero soluble en agua, una ciclodextrina, un biomaterial, una nanopartícula, una marca de espín, un fluoróforo, un resto que contiene metal, un resto radioactivo, un grupo funcional novedoso, un grupo que interactúa de forma covalente o no covalente con otras moléculas, un resto fotoestimulado, un resto excitable mediante radiación actínica, un ligando un resto fotoisomerizable, biotina, un análogo de biotina, un resto que incorpora un átomo pesado, un grupo escindible químicamente, un grupo fotoescindible, una cadena lateral alargada, un azúcar unido a carbono, un agente redox activo, un aminotioácido, un resto tóxico, un resto marcado isotópicamente, una sonda biofísica, un grupo fosforescente, un grupo cromóforo, un grupo quimioluminiscente, un resto fluorescente, un grupo denso en electrones, un grupo magnético, un grupo intercalante, un grupo quelante, un cromóforo, un agente de transferencia de energía, un agente biológicamente activo, una marca detectable, una molécula pequeña, un ácido ribonucleico inhibidor, un ARNip, un radionucleótido, un agente de captura de neutrones, un derivado de biotina, punto (s) cuántico (s) , un nanotransmisor, un radiotransmisor, una abzima, una enzima, un activador complejo activado, un virus, una toxina, un adyuvante, un agonista de TLR2, un agonista de TLR4, un agonista de TLR7, un agonista de TLR9, un agonista de TLR8, un epítopo de linfocito T, un fosfolípido, una molécula de tipo LPS, hemocianina de lapa californiana (KLH) , un hapteno inmunógeno, un aglicano, un alérgeno, una angioestatina, una antihormona, un antioxidante, un aptámero, un ARN guía, una saponina, un vector lanzadera, una macromolécula, un mimotopo, un receptor, una micela inversa, detergentes, potenciadores de la respuesta inmune, colorantes fluorescentes, reactivos FRET, sondas de radioimagen, otra sonda de espectroscopía, profármacos, toxinas para inmunoterapia, un soporte sólido, -CH2CH2- (OCH2CH2O) p-OX2, -O- (CH2CH2O) pCH2CH2-X2, y cualquier combinación de los mismos, donde p es de 1 a 10.000 y X2 es H, un alquilo C1-8, un grupo protector o un grupo funcional terminal.

19. El método de la reivindicación 7-18, donde R7 es LX1.

20. El método de reivindicación 19, donde X es un azúcar, un polietilenglicol, un resto fluorescente, un ácido ribonucleico, un ácido desoxirribonucleico, una proteína, un fosfolípido, un agonista de TLR7, un hapteno inmunógeno

o un soporte sólido.

21. El método de la reivindicación 20, donde L es un poli (alquilenglicol) , un poli (etilenglicol) , alquileno C1-8, un alquileno C1-8 halo-sustituido o un alquileno C1-8 hidroxi-sustituido.

22. El método de reivindicación 7, donde el reactivo de Fórmula (IV) se selecciona entre i)

donde:

L se selecciona entre un enlace, alquileno C1-8, alquileno C1-8 halo-sustituido, alquileno C1-8 hidroxi-sustituido,

alquenileno C2-8, alquenileno C2-8 halo-sustituido, alquenileno C2-8 hidroxi-sustituido, poli (alquilenglicol) , un poli (etilenglicol) , -O (CR11R12) k-, - (CR11R12) kC (O) -, -S (CR11R12) k-, -S (O) k (CR11R12) k-, -O (CR11R12) k-NR11C (O) -, -O (CR11R12) kC (O) NR11-, -C (O) -, -C (O) (CR11R12) k-, -C (S) -, -C (S) (CR11R12) k-, -C (O) NR11-, -NR11C (O) -, -NR11 (CR11R12) k-, -CONR11 (CR11R12) k-, -N (R11) CO (CR11R12) k-, -C (O) NR11 (CR11R12) k-, -NR11C (O) (CR11R12) k-, en donde cada R11 y R12 son independientemente H, alquilo C1-8, alquilo C1-8 halo-sustituido, o alquilo C1-8

hidroxi-sustituido, y k es un número entero de 1 a 12, y X1 se selecciona de una marca, un colorante, un polímero, un polímero soluble en agua, un polialquilenglicol, un poli (etilenglicol) , un derivado de poli (etilenglicol) , un azúcar, un lípido, un fotorreticulador, un compuesto citotóxico, un fármaco, una marca de afinidad, una marca de fotoafinidad, un compuesto reactivo; una resina, un péptido, una segunda proteína o un polipéptido o un análogo de polipéptido, un anticuerpo o un fragmento de anticuerpo, un quelante metálico, un cofactor, un ácido graso, un hidrato de carbono, un polinucleótido, un ADN, un ARN, una sonda de la PCR, un polinucleótido antisentido, un ribooligonucleótido, un desoxirribooligonucleótido, ADN modificado con fosforotioato, ADN y ARN modificados, ácido nucleico peptídico, un sacárido, un disacárido, un oligosacárido, un polisacárido, un dendrímero soluble en agua, una ciclodextrina, un biomaterial, una nanopartícula, una marca de espín, un fluoróforo, un resto que contiene metal, un resto radioactivo, un grupo funcional novedoso, un grupo que interactúa de forma covalente o no covalente con otras moléculas, un resto fotoestimulado, un resto excitable mediante radiación actínica, un ligando, un resto fotoisomerizable, biotina, un análogo de biotina, un resto que incorpora un átomo pesado, un grupo escindible químicamente, un grupo fotoescindible, una cadena lateral alargada, un azúcar unido a carbono, un agente redox activo, un aminotioácido, un resto tóxico, un resto marcado isotópicamente, una sonda biofísica, un grupo fosforescente, un grupo cromóforo, un grupo quimioluminiscente, un resto fluorescente, un grupo denso en electrones, un grupo magnético, un grupo intercalante, un grupo quelante, un cromóforo, un agente de transferencia de energía, un agente biológicamente activo, una marca detectable, una molécula pequeña, un ácido ribonucleico inhibidor, un ARNip, un radionucleótido, un agente de captura de neutrones, un derivado de biotina, punto (s) cuántico (s) , un nanotransmisor, un radiotransmisor, una abzima, una enzima, un activador complejo activado, un virus, una toxina, un adyuvante, un agonista de TLR2, un agonista de TLR4, un agonista de 5 TLR7, un agonista de TLR9, un agonista de TLR8, un epítopo de linfocito T, un fosfolípido, una molécula de tipo LPS, hemocianina de lapa californiana (KLH) , un hapteno inmunógeno, un aglicano, un alérgeno, una angiostatina, una antihormona, un antioxidante, un aptámero, un ARN guía, una saponina, un vector lanzadera, una macromolécula, un mimotopo, un receptor, una micela inversa, detergentes, potenciadores de la respuesta inmune, colorantes fluorescentes, reactivos FRET, sondas de radioimagen, otra sonda de espectroscopía,

profármacos, toxinas para inmunoterapia, un soporte sólido, -CH2CH2- (OCH2CH2O) p-OX2, -O- (CH2CH2O) pCH2CH2-X2, y cualquier combinación de los mismos, donde p es de 1 a 10.000 y X2 es H, un alquilo C1-8, un grupo protector o un grupo funcional terminal o ii) el reactivo de Fórmula (IV) se selecciona entre 15

y

donde:

exPADRE es un péptido de acuerdo con la SEC ID Nº 28; PADRE es un péptido de acuerdo con la SEC ID Nº 29; BG1 es un polinucleótido de acuerdo con la SEC ID Nº 30; y BG2 es un polinucleótido de acuerdo con la SEC ID Nº 31.