Pirimidinil-aminas sustituidas como inhibidores de proteína-quinasas.

Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de fórmula Ib:**Fórmula**

donde:

Z1 y Z2 son cada uno CH;

R1 es anillo heterocíclico de 4-10 miembros que tiene entre 1 y 4 miembros del anillo heteroatómicos seleccionados entre O, S

(O)q, y N, donde el anillo heterocíclico está sustituido con 0-2 R5;

R2, cuando está presente, es en forma independiente Cl, F, Br, I, CF3, OCF3, C1-4alquilo, C2-4alquenilo, C2-4-alquinilo, NO2, -CN, ORa, N(Ra)2, CORa, CO2Ra;

R3 es H, CH3, CH2CH3, ciano, Cl, F, Br, o I;

R4 es un anillo fenilo sustituido con 1-2 grupos R4a;

cada R4a es en forma independiente ≥O, Cl, F, Br, I, CF3, OCF3, C1-6alquilo sustituido con 0-3 R5, C2-6alquenilo sustituido con 0-3 R5, C2-6alquinilo sustituido con 0-3 R5, (CH2)pNO2, (CH2)pCN, (CH2)pOR, (CH2)pN(R)2, (CH2)pCOR, (CH2)pOCOR, (CH2)pCO2R, (CH2)pCON(R)2, (CH2)pOCON(R)2, (CH2)pNRCOR, (CH2)pNRCO2R, (CH2)pNRCON(R)2, (CH2)pC(≥NH)NH2, (CH2)pSO2R, (CH2)pSO2N(R)2, (CH2)pNRSO2R, (CH2)pNRSO2N(R)2, CH(CF3)NH2, o (CH2)p-(anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene entre 1 y 4 miembros del anillo heteroatómicos seleccionados entre O, S(O)q, y N), donde el anillo heterocíclico está sustituido con 0-3 R5a, donde un primer grupo R4a es un anillo heteroaromático de 5-6 miembros;

cada R es en forma independiente H, C1-6alquilo sustituido con 0-2 R5, C2-6alquenilo sustituido con 0-2 R5, C2- 6alquinilo sustituido con 0-2 R5, anillo carbocíclico de 3-10 miembros sustituido con 0-2 R5, o anillo heterocíclico de 5-10 miembros que tiene entre 1 y 4 miembros del anillo heteroatómicos seleccionados entre O, S(O)q, y N, donde el anillo heterocíclico está sustituido con 0-2 R5; o dos R unidos al mismo átomo de N se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un heterocicloalquilo de 5-8 miembros sustituido con 0-2 R5;

cada R5 es en forma independiente ≥O, Cl, F, Br, I, CF3, OCF3, C1-4alquilo, C2-4alquenilo, C2-4alquinilo, NO2, -CN, ORa, N(Ra)2, CORa, CO2Ra, CON(Ra)2, NRaCORa, NRaCO2Ra, NRaCON(Ra)2, C(≥NH)NH2, SO2Ra, SO2N(Ra)2, NRaSO2Ra, NRaSO2N(Ra)2, (CH2)P-(anillo carbocíclico de 3-10 miembros sustituido con 0-2 Rb), o (CH2)p-(anillo heterocíclico de 5-10 miembros que tiene entre 1 y 4 miembros del anillo heteroatómicos seleccionados entre O, S(O)q, y N), donde el anillo heterocíclico está sustituido con 0-2 Rb; o dos R5 tomados junto con el átomo de carbono al cual ambos están conectados forman un anillo 1,3-dioxolano donde los dos átomos de oxígeno del anillo se unen al átomo de carbono que los conecta;

R5a se selecciona entre ≥O, Cl, F, Br, I, CF3, OCF3, C1-4alquilo, C2-4alquenilo, C2-4alquinilo, NO2, -CN, (CH2)pORa, N(Ra)2, CORa, CO2Ra, CON(Ra)2, NRaCORa, NRaCO2Ra, NRaCON(Ra)2, C(≥NH)NH2, SO2Ra, SO2N(Ra)2, NRaSO2Ra, NRaSO2N(Ra)2, (CH2)p-(anillo carbocíclico de 3-10 miembros sustituido con 0-2 Rb), o (CH2)p-(anillo heterocíclico de 5-10 miembros que tiene entre 1 y 4 miembros del anillo heteroatómicos seleccionados entre O, S(O)q, y N), donde el anillo heterocíclico está sustituido con 0-2 Rb;

cada Ra es en forma independiente H, C1-4alquilo, C3-6 cicloalquilo, CH2-C3-6 cicloalquilo, fenilo, o bencilo; o dos Ra unidos al mismo átomo de N se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un heterocicloalquilo de 5-8 miembros;

Rb es H, Cl, F, Br, I, CF3, OCF3, C1-4alquilo opcionalmente sustituido con ORa, C2-4alquenilo, C2-4alquinilo, NO2, -CN, ORa, N(Ra)2, CORa, CO2Ra, o CON(Ra)2;

p es 0, 1, 2, 3, o 4;

q es 0, 1, o 2; y

m es 1 y n es 0, o 1;

con las siguientes condiciones:

el primer grupo R4a tiene 3 o 4 miembros del anillo heteroatómicos; y

el compuesto de fórmula I o sal farmacéuticamente aceptable del mismo no es:

N-[3-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)ciclohexil] -2,6-diclorobenzamida;

N-[4-(2-{[4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)fenil]amino}pirimidin-4-il)fenil]acetamida;

N-{4-[2-(lH-indazol-6-ilamino)-5-metilpirimidin-4-il]fenil}acetamida;

N-{4-[2-(lH-indol-5-ilamino)-5-metilpirimidin-4-il]fenil}acetamida;

N-{4-[2-(lH-indazol-5-ilamino)-5-metilpirimidin-4-il]fenil}acetamida;

'N-[6-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)piridin-2-il]-2,6-diclorobenzamida

'N-[6-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)pirimidin-4-il]-2,6-diclorobenzamida;

N-(4-{2-[(6-aminopiridin-2-il)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida;

N-(4-{2-[(6-aminopirimidm-4-il)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida;

(R)-N-(4-(2-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-ilamino)pirimidin-4-il)fenil)pirrolidin-2-carboxamida;

(R)-N-(4-(2-(6-morfolinopiridin-3-ilamino)pirimidin-4-il)fenil)pirrolidin-2-carboxamida;

N-{4-[2-(lH-bencimidazol-6-ilamino)-5-metilpirimidin-4-il]fenil}acetamida;

4-({4-[(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}aminopiperidin-1-carboxilato de etilo;

4-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)piperidin-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo;

N-{4-[2-(piperidin-4-ilamino)pirimidin-4-il]fenil}acetamida; o

N-{4-[2-({1-[(2,6-diclorofenil)carbonil]piperidin-4-il}amino)pirimidin-4-il]fenil}acetamida.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2008/075151.

Solicitante: THE SCRIPPS RESEARCH INSTITUTE.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 10550 NORTH TORREY PINES ROAD LA JOLLA, CA 92037 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: SONG,XINYI, KAMENECKA,THEODORE MARK, JIANG,RONG, LOGRASSO,PHILIP, CAMERON,MICHAEL DARIN, DUCKETT,DEREK R.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/70 (Hidratos de carbono; Azúcares; Sus derivados (sorbitol A61K 31/047))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > AGRICULTURA; SILVICULTURA; CRIA; CAZA; CAPTURA; PESCA > CONSERVACION DE CUERPOS HUMANOS O ANIMALES O DE VEGETALES... > Biocidas, productos que atraen o repelen a los animales... > A01N43/04 (con un heteroátomo)

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Fragmento de la descripción:

Pirimidinil-aminas sustituidas como inhibidores de las quinasas de proteínas CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención está relacionada con pirimidinil-aminas sustituidas que son útiles como inhibidores de las quinasas de proteínas (por ejemplo, las quinasas de c-Jun N-terminal (JNK)). La presente invención también está relacionada con composiciones farmacéuticas que comprenden estos inhibidores y con métodos para usarlos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Las quinasas de c^Jun N-terminal (JNK) son miembros de la familia de las quinasas de proteínas que son activadas por mitógenos (MAP), un grupo de quinasas de serina/treonina que tienen una participación importante en numerosas vías de señalización en las células. Como miembros de la familia de las quinasas de proteínas que son activadas por mitógenos (MAPK), las quinasas de c-Jun N-terminal (JNK) regulan, por ejemplo, la fosforilación en los residuos de serina o de treonina de varios factores de transcripción, cuando éstos son activados con antelación a través de la cascada de señalización de las quinasas en respuesta al estrés ambiental. Hay tres genes (Jnkf, Jnké23 y Jnktf) que codifican las JNK humanas, y de éstos, se han descripto diez variantes de escisión5 (véase (1) Derijard, B., Hibi, M., Wu, I. H., Barrett, T., Su, B., Deng, T., Karin, M., Davis, R. J., JNK1: a protein kinase stimulated by UV light and Ha-Ras that binds and phosphorylates the c-Jun activation domain, Cell, 1994, 76, (6), 125-37; (2) Kallunki, T., Su, B., Tsigelny, I., Sluss, H. K., Derijard, B., Moore, G., Davis, R., Karin, M., JNK2 contains a specificity- determining región responsible for efficient c^Jun binding and phosphorylation, Genes. Dev., 1994, 8, (24), 2996- 37; (3) Sluss, H. K., Barrett, T., Derijard, B., Davis, R. J., Signal transduction by tumor necrosis factor mediated by JNK protein kinases, Mol. Cell Biol., 1994, 14, (12), 8376-84; (4) Mohit, A. A., Martin, J. H., Miller, C. A., p. 493, F12 kinase: a novel MAP kinase expressed in a subset of neurons in the human nervous system, Neuron, 1995, 14, (1), 67-78; y (5) Gupta, S., Barrett, T., Whitmarsh, A. J., Cavanagh, J., Sluss, H. K., Derijard, B., Davis, R. J., Selective interaction of JNK protein kinase isoforms with transcription factors, Embo J., 1996, 15, (11), 276-7).

Se ha informado que hay cuatro variantes de escisión de JNK1, cuatro variantes de escisión de JNK2 y dos variantes de escisión de JNK3. JNK1 y JNK2 se expresan de manera ubicua en los tejidos de mamíferos, mientras que JNK3 se caracteriza por una expresión mucho más limitada en los tejidos, que principalmente se observa en el sistema nervioso, además de presentar un nivel de expresión bajo en el corazón y en los testículos4 (véase Mohit, A. A., Martin, J. H., Miller, C. A., p. 493, F12 kinase: a novel MAP kinase expressed in a subset of neurons in the human nervous system, Neuron, 1995, 14, (1), 67-78).

Típicamente, las JNK también se conocen como las quinasas que son activadas por el estrés, debido a que participan en las vías de señalización y las vías que dan como resultado la muerte de las células que se activan en presencia de estrés. Las JNK pueden ser activadas por una variedad de estímulos relacionados con estrés, como es el caso de las citoquinas (véase Kimberly, W. T., Zheng, J. B., Town, T., Flavell, R. A., Selkoe, D. J., Physiological regulation of the beta-amyloid precursor protein signaling domain by c-Jun N-terminal kinase JNK3 during neuronal differentiation, J Neurosci., 25, 25, (23), 5533-43; y Larsen, C. M., Dossing, M. G., Papa, S., Franzoso, G., Billestrup, N., Mandrup-Poulsen, T., Growth arrest- and DNA-damage-inducible 45beta gene inhibits c-Jun N-terminal kinase and extracellular signal-regulated kinase and decreases IL-1beta-induced apoptosis in insulin-producing INS- 1E cells, Dinbetologia, 26, 49, (5), 98-9), la luz UV (véase Derijard, B., Hibi, M., Wu, I. H., Barrett, T., Su, B., Deng, T., Karin, M., Davis, R. J., JNK1: a protein kinase stimulated by UV light and Ha-Ras that binds and phosphorylates the c-Jun activation domain, Cell, 1994, 76, (6), 125-37), la hipoxia (véase Yang, D. D., Kuan, C. Y., Whitmarsh, A. J., Rincón, M., Zheng, T. S., Davis, R. J., Rakic, P., Flavell, R. A., Absence of excitotoxicity-induced apoptosis in the hippocampus of mice lacking the Jnk3 gene, Nature, 1997, 389, (6653), 865-7; y Pirianov, G., Brywe, K. G., Mallard, C., Edwards, A. D., Flavell, R. A., Hagberg, H., Mehmet, H., Deletion of the c-Jun N-terminal kinase 3 gene protects neonatal mice against cerebral hypoxic-ischaemic injury, J. Cereb. Blood Flow Metab., 27, 27, (5), 122-32), los estímulos provenientes del retículo endoplasmático (ER) (tales como el plegamiento erróneo de las proteínas) (véase Kerkela, R., Grazette, L., Yacobi, R., Iliescu, C., Patten, R., Beahm, C., Walters, B., Shevtsov, S., Pesant, S., Clubb, F. J., Rosenzweig, A., Salomón, R. N., Van Etten, R. A., Alroy, J., Durand, J. B., Forcé, T., Cardiotoxicity ofthe cáncer therapeutic agent imatinib mesylate, Nat. Med., 26, 12, (8), 98-16; Nishitoh, H., Matsuzawa, A., Tobiume, K., Saegusa, K., Takeda, K., Inoue, K., Hori, S., Kakizuka, A., Ichijo, H., ASK1 is essential for endoplasmic reticulum stress-induced neuronal cell death triggered by expanded polyglutamine repeats, Genes Dev., 22, 16, (11), 1345-55; y Urano, F., Wang, X., Bertolotti, A., Zhang, Y., Chung, P., Harding, H. P., Ron, D., Coupling of stress in the ER to activation of JNK protein kinases by transmembrane protein kinase IRE1, Science, 2, 287, (5453), 664-6), diversos factores de crecimiento, el ligando FAS o las especies de oxígeno reactivas (véase Luo, Y., Umegaki, H., Wang, X., Abe, R., Roth, G. S., Dopamine induces apoptosis through an oxidation- involved SAPK/JNK activation pathway, J. Biol. Chem., 1998, 273, (6), 3756-64).

Una vez activadas, las JNK pueden fosforilar diversos sustratos, que abarcan los factores de transcripción c-jun (véase Derijard, B., Hibi, M., Wu, I. H., Barrett, T., Su, B., Deng, T., Karin, M., Davis, R. J., JNK1: a protein kinase stimulated by UV light and Ha-Ras that binds and phosphorylates the c-Jun activation domain, Cell, 1994, 76, (6), 125-37; Yang, D. D., Kuan, C. Y., Whitmarsh, A. J., Rincón, M., Zheng, T. S., Davis, R. J., Rakic, P., Flavell, R. A., Absence of excitotoxicity-induced apoptosis in the hippocampus of mice lacking the Jnk3 gene, Nature, 1997, 389, (6653), 865-7; Hibi, M., Lin, A., Smeal, T., Minden, A., Karin, M., Identification ofan oncoprotein-and UV-responsive protein kinase that binds and potentiates the c-Jun activation domain, Genes Dev., 1993, 7, (11), 2135-48; y Wilhelm, D., van Dam, H., Herr, I., Baumann, B., Herrlich, P., Angel, P., Both ATF-2 and c-Jun are phosphorylated by stress- activated protein kinases in response to UV irradiation, Immunobiology, 1995, 193, (2-4)), 143-8, ATF2 (véase Wilhelm, D., van Dam, H., Herr, I., Baumann, B., Herrlich, P., Angel, P., Both ATF-2 and c-Jun are phosphorylated by stress-activated protein kinases in response to UV irradiation, Immunobiology, 1995, 193, (2-4); 143-8, Hu, M. C., Qiu, W. R., Wang, Y. P., JNK1, JNK2 and JNK3 are p53 N-terminal serine 34 kinases, Oncogene, 1997, 15, (19), 2277-87; y Livingstone, C., Patel, G., Jones, N., ATF-2 contains a phosphorylation-dependent transcriptional activation domain, Embo J., 1995, 14, (8), 1785-97), Elk1, el factor nuclear que activa a las células T (NFAT, véase Chow, C. W., Rincón, M., Cavanagh, J., Dickens, M., Davis, R. J., Nuclear accumulation of NFAT4 opposed by the JNK signal transduction pathway, Science, 1997, 278, (5343), 1638-41), el factor supresor de tumores p53 (véase Hibi, M., Lin, A., Smeal, T., Minden, A., Karin, M., Identification ofan oncoprotein- and UV-responsive protein kinase that binds and potentiates the c-Jun activation domain, Genes. Dev., 1993, 7,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de fórmula Ib:

<R')b

**(Ver fórmula)**

Ib

donde:

Z1 y Z2 son cada uno CH;

R1 es anillo heterocíclico de 4-1 miembros que tiene entre 1 y 4 miembros del anillo heteroatómicos seleccionados entre O, S()q, y N, donde el anillo heterocíclico está sustituido con -2 R5;

R2, cuando está presente, es en forma independiente Cl, F, Br, I, CF3, OCF3, C-Malquilo, C2.4alquenilo, C2-4-alquinilo, N2, -CN, ORa, N(Ra)2, CORa, C2Ra;

R3 es H, CFI3, CH2CH3, ciano, Cl, F, Br, o I;

R4 es un anillo fenilo sustituido con 1-2 grupos R4a;

cada R4a es en forma independiente =, Cl, F, Br, I, CF3, OCF3, Ci-6alqu¡lo sustituido con -3 R5, C2-6alquenilo sustituido con -3 R5, C2.6alquinilo sustituido con -3 R5, (CH2)PN2, (CFl2)pCN, (CH2)POR, (CH2)PN(R)2, (CH2)pCOR, (CH2)pOCOR, (CH2)pC2R, (CH2)pCON(R)2, (CH2)pOCON(R)2, (CH2)pNRCOR, (CH2)pNRC2R, (CH2)pNRCON(R)2, (CH2)pC(=NH)NH2, (CH2)pS2R, (CH2)pS2N(R)2, (CH2)pNRS2R, (CH2)pNRS2N(R)2, CH(CF3)NH2i o (CH2)p-(anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene entre 1 y 4 miembros del anillo heteroatómicos seleccionados entre O, S()q, y N), donde el anillo heterocíclico está sustituido con -3 R5a, donde un primer grupo R4a es un anillo heteroaromático de 5-6 miembros;

cada R es en forma independiente H, Ci-6alquilo sustituido con -2 R5, C2.6alquen¡lo sustituido con -2 R5, C2_ 6alquinilo sustituido con -2 R5, anillo carbocíclico de 3-1 miembros sustituido con -2 R5, o anillo heterocíclico de

5-1 miembros que tiene entre 1 y 4 miembros del anillo heteroatómicos seleccionados entre O, S()q, y N, donde el anillo heterocíclico está sustituido con -2 R5; o dos R unidos al mismo átomo de N se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un heterocicloalquilo de 5-8 miembros sustituido con -2 R5; cada R5 es en forma independiente =, Cl, F, Br, I, CF3, OCF3, C-Malquilo, C2.4alquenilo, C2.4alquin¡lo, N2, -CN, ORa, N(Ra)2, CORa, C2Ra, CON(Ra)2, NRaCORa, NRaC2Ra, NRaCON(Ra)2, C(=NH)NH2, S2Ra, S2N(Ra)2, NRaS2Ra, NRaS2N(Ra)2, (CH2)P-(anillo carbocíclico de 3-1 miembros sustituido con -2 Rb), o (CH2)p-(anillo heterocíclico de 5-1 miembros que tiene entre 1 y 4 miembros del anillo heteroatómicos seleccionados entre O, S()q, y N), donde el anillo heterocíclico está sustituido con -2 Rb; o dos R5 tomados junto con el átomo de carbono al cual ambos están conectados forman un anillo 1,3-dioxolano donde los dos átomos de oxígeno del anillo se unen al átomo de carbono que los conecta;

R5a se selecciona entre =, Cl, F, Br, I, CF3, OCF3, CMalquilo, C2.4alquenilo, C2_4alquinilo, N2, -CN, (CH2)pORa, N(Ra)2, CORa, C2Ra, CON(Ra)2, NRaCORa, NRaC2Ra, NRaCON(Ra)2, C(=NH)NH2, S2Ra, S2N(Ra)2, NRaS2Ra, NRaS2N(Ra)2, (CH2)p-(anillo carbocíclico de 3-1 miembros sustituido con -2 Rb), o (CH2)p-(anillo heterocíclico de

5-1 miembros que tiene entre 1 y 4 miembros del anillo heteroatómicos seleccionados entre O, S()q, y N), donde el anillo heterocíclico está sustituido con -2 Rb;

cada Ra es en forma independiente H, Ci_4alquilo, C3-6 cicloalqullo, CH2-C3-6 clcloalqullo, fenilo, o bencilo; o dos Ra unidos al mismo átomo de N se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un heterocicloalquilo de 5-8 miembros;

Rb es H, Cl, F, Br, I, CF3, OCF3, Ci_4alquilo opclonalmente sustituido con ORa, C2.4alquenllo, C2_4alquinilo, N2, -CN,

ORa, N(Ra)2, CORa, C2Ra, o CON(Ra)2;

p es , 1, 2, 3, o 4;

q es , 1, o 2; y

m es 1 y n es , o 1;

con las siguientes condiciones:

el primer grupo R4a tiene 3 o 4 miembros del anillo heteroatómicos; y el compuesto de fórmula I o sal farmacéuticamente aceptable del mismo no es:

A/-[3-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirim¡d¡n-2-il}am¡no)ciclohexil] -2,6-diclorobenzamida;

A/-[4-(2-{[4-(1,4-d¡oxa-8-azaesp¡ro[4.5]dec-8-¡l)fen¡l]ammo}p¡rim¡d¡n-4-N)fen¡l]acetam¡da;

A/-{4-[2-(//-/-indazol-6-ilamino)-5-met¡lp¡r¡m¡din-4-¡l]fenil}acetamida;

/V-{4-[2-(//-/-indol-5-ilamino)-5-metilp¡rim¡d¡n-4-il]fen¡l}acetamida;

A/-{4-[2-(//-/-indazol-5-ilamino)-5-met¡lp¡r¡m¡din-4-¡l]fenil}acetamida;

lA/-[6-({4-[4-(acetilamino)fenil]p¡r¡m¡din-2-¡l}am¡no)piridin-2-il]-2,6-diclorobenzam¡da

lA/-[6-({4-[4-(acetilamino)fenil]p¡r¡m¡din-2-¡l}am¡no)pirimidin-4-il]-2,6-diclorobenzamida;

A/-(4-{2-[(6-aminopiridin-2-il)amino]p¡rimid¡n-4-il}fenil)acetamida;

A/-(4-{2-[(6-aminopirimidm-4-¡l)am¡no]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l}fenil)acetam¡da;

(R)-A/-(4-(2-(1,2,3,4-tetrahidroqu¡nol¡n-6-ilamino)pirimidin-4-¡l)fenil)p¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da; (R)-A/-(4-(2-(6-morfol¡nop¡rid¡n-3-ilamino)pirimidin-4-N)fenil)pirroNd¡n-2-carboxamida; A/-{4-[2-(//-/-benc¡m¡dazol-6-¡lamino)-5-metilpirimidin4-il]fenil}acetamida; 4-({4-[(acet¡lam¡no)fen¡l]p¡rim¡din-2-¡l}am¡nop¡peridin-1-carbox¡lato de etilo; 4-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-¡l}am¡no)piperidin-1-carbox¡lato de 1,1 -dimetiletilo; A/-{4-[2-(piperidin4-ilamino)pirimid¡n-4-¡l]fen¡l}acetam¡da; o

A/-{4-[2-({1-[(2,6-diclorofenil)carbon¡l]p¡per¡d¡n-4-il}am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]fen¡l}acetamida.

2. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, donde R4 es fenilo sustituido con 1-2 R4a, donde un primer R4a es -(CH2)p-(an¡llo heterocíclico de 5-6 miembros), donde p es preferentemente o 1, donde p es más preferentemente.

3. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 2, donde R4a es - (anillo heteroaromático de 5-6 miembros), donde R4a es preferentemente -(anillo heteroaromático de 5 miembros), donde el anillo heteroaromático de R4a tiene preferentemente 2, 3, o 4 miembros del anillo heteroatómicos seleccionados entre heteroátomos N y O.

4. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 3, donde el anillo heteroaromático de R4a tiene 3 o 4 miembros del anillo heteroatómicos, donde el anillo heteroaromático de R4a preferentemente está sustituido con Cl, F, Br, CF3, Ci.4alquilo, C2-4alquenllo, (CFI2)pORa, N(Ra)2, (CH2)p-(anillo carbocíclico de 3-1 miembros sustituido con -2 Rb), o (CH2)p-(anillo heterocíclico de 5-1 miembros que tiene entre 1 y 4 miembros del anillo heteroatómicos seleccionados entre O, S()q, y N), donde el anillo heterocíclico está sustituido con -2 Rb.

5. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, donde R3 es Fl o F, donde R3 es preferentemente H.

6. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en

4-((2-(4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)-2-morfolinobenzon¡tr¡lo

4-((2-(4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)-2-(4-metilpiperazin-1-¡l)benzon¡tr¡lo

2-((4-hidroxipiperidin-1-il)-4-(2-(4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenilamino)pirimidin-4-¡l)benzon¡tr¡lo

4-((2-(4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)-2-(piperidin-1-il)benzonitrilo

4- ((2-(4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)-2-(pirrolidin-1-il)benzonitrilo

2-((3-hidroxipiperidin-1-il)-4-(2-(4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil-amino)pirimidin-4-il)benzon¡tr¡lo

5- ((2-(4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)-2-morfolinobenzonitrilo 5-((2-(4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)benzonitrilo

2-((4-hidroxipiperidin-1-il)-5-(2-(4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil- amino)pirimidin-4-il)benzonitr¡lo

5-((2-(4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)-2-(piperidin-1-il)benzonitrilo

2-((3-hidroxipiperidin-1-il)-5-(2-(4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil- amino)p¡rimidin-4-il)benzonitrilo

2-((3-(hidroximetil)piperidin-1-il)-5-(2-(4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-¡l)fen¡lamino)pirimidin4-il)benzon¡tr¡lo

2-((4-Bencil-4-hidroxipiperidin-1-il)-5-(2-(4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-¡l)fen¡lamino)pir¡m¡d¡n-4-il)benzon¡tr¡lo

5-((2-(4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenilamino)pirim¡din-4-¡l)-2-(4-p-fen¡lpiperidin-1-¡l)benzonitrilo

5-((2-(4-(3-metil-1 H-1,2,4-triazol-1 -il)fenilamino)p¡rimidin-4-¡l)-2-(1,4- -dloxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-il)benzonitrilo

2-((2-(4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenilam¡no)p¡rimidin-4-¡l)-4-morfol¡nobenzon¡tr¡lo

2-((2-(4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-¡l)fenilam¡no)pirimidin-4-¡l)-5-morfol¡nobenzon¡tr¡lo

2-((2-(4-(3-metil-1 FI-1,2,4-triazol-1-¡l)fenilam¡no)pirimid¡n-4-¡l)-6-morfol¡nobenzon¡tr¡lo

5-((2-(4-(3-tert-butil-1H-1,2,4-tr¡azol-1-il)fen¡lam¡no)pirim¡d¡n-4-¡l)-2- (4-hidroxipiper¡dln-1-¡l)benzonitrilo 5-((2-(4-(3-bromo-1 H-1,2,4-triazol-1-¡l)fenilam¡no)pirim¡d¡n-4-¡l)-2-(4-hidroxipiper¡d¡n-1-il)benzon¡trilo

2-((4-hld roxlpl perldin-1 -il)-5-(2-(4-( 3-( pi rid in-4-ll)-1 H-1,2,4-trlazol-1 -il)fenilamino)p¡r¡midin-4-il)benzonitrilo N-(4-(1H-1,2,4-tr¡azol-1-il)fenil)-4-(3-morfol¡nofenil)pir¡m¡d¡n-2-amina N-(4-(4-met¡l-4H-1,2,4-triazol-3-¡l)fen¡l)-4-(3-morfolinofen¡l)p¡r¡midin-2-amina N-(4-(1H-1,2,3-tr¡azol-1-il)fenil)-4-(3-morfol¡nofenil)pir¡m¡d¡n-2-amina N-(4-(1H-1,2,3-tr¡azol-1-il)fenil)-4-(3-(piper¡d¡n-1-il)fen¡l)p¡r¡midin-2-amina

N-(4-(1H-1,2,3-Triazol-1-il)fenil)-4-(3-(1H-pirazol-5-il)fenil)pirimidin-2-amina

1- ((3-(2-(4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)fenil)piperidin-4-ol N-(4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-4-(4-(1H-pirazol-5-il)fenil)pirimidin-2-amina N-(4-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenil)-4-(3-morfolinofenil)pirimidin-2-amina

3- ((2-(4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenilamino)pirimidin-4-il)-5-morfolinobenzonitrilo

4- ((3-fluoro-5-morfolinofenil)-N-(4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)pirimidin-2-amina

3-((2-(4-(3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)-5-morfolinobenzonitrilo

3-((2-(4-(5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)-5-morfolinobenzonitrilo 3'3-(2-(4-(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)-5-morfolinobenzonitrilo N-(4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-4-(3-morfolinofenil)pirimidin-2-amina

3-((2-(4-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)-5-morfolinobenzonitrilo N-(4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-4-(3-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil)pirimidin-2-amina

3-((2-(4-(3-tert-butil-1H-1,2,4-triazol-1 -il)fenilamino)pirimidin-4-il)-5-morfolinobenzonitrilo

3-morfolino-5-(2-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenilamino)pirimidin-4-il)benzonitrilo

3-((2-(4-(2H-tetrazol-5-il)fenilamino)pirimidin-4-il)-5-morfolinobenzonitrilo N-(4-(5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-4-(3-morfolinofenil)pirimidin-2-amina N-(3-(2-(4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)-5-morfolinofenil)acetamida N-(4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-4-(3-morfolinofenil)pirimidin-2-amina N-(4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-4-(3-morfolino-5-(fenilamino)fenil)- pirimidin-2-amina

2- ((4-hidroxipiperidin-1-il)-5-(2-(4-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)benzonitrilo

2-((4-hidroxipiperidin-1-il)-5-(2-(4-(5-metil-1H-tetrazol-1-il)fenilamino-)pirimidin-4-il)benzonitrilo

5- ((2-(4-(2H-tetrazol-5-il)fenilamino)pirimidin-4-il)-2-(4-hidroxipiperidi-n-1-il)benzonitrilo

2-((4-hidroxipiperidin-1-il)-5-(2-(4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenilamino-)pirimidin-4-il)benzonitrilo

2- ((4-hidroxipiperidin-1-il)-5-(2-(4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)fenilamino-)pirimidin-4-il)benzonitrilo

3- ((2-(4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenilamino)pirimidin-4-il)-5-morfolinobenzonitrilo

3-((2-(4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)fenilamino)pirimidin-4-il)-5-morfolinobenzonitrilo

3-morfolino-5-(2-(4-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)benzonitrilo

3-((2-(4-(3-bromo-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)-5-morfolinobenzonitrilo

3- morfolino-5-(2-(4-(3-(piridin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)benzonitrilo

4- ((3-fluoro-5-morfolinofenil)-N-(4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)pirimidin-2-amina N-(4-(3-tert-butil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-4-(3-fluoro-5-morfolinofenil)pirimidin-2-amina

4-((3-fluoro-5-morfolinofenil)-N-(4-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)pirimidin-2-amina N-(4-(3-bromo-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-4-(3-fluoro-5-morfolinofenil)pirimidin-2-amina

4-((3-fluoro-5-morfolinofenil)-N-(4-(3-(piridin-4-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)pirimidin-2-amina

4-((3-fluoro-5-morfolinofenil)-N-(4-(3-morfolino-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)pirimidin-2-amina

1-((1-(4-(4-(3-fluoro-5-morfolinofenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)piperidin-4-ol

4-((3-fluoro-5-morfolinofenil)-N-(4-(3-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)pirimidin-2-amina N-(4-(3-(dimetilamino)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-4-(3-fluoro-5-morfo-linofenil)pirimidin-2-amina N-(4-(2H-tetrazol-5-il)fenil)-4-(3-morfolinofenil)pirimidin-2-amina N-(4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil)-4-(3-morfolinofenil)pirimidin-2-amina N-(4-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)fenil)-4-(3-morfolinofenil)pirimidin-2-amina N-(4-(1-etil-1H-tetrazol-5-il)fenil)-4-(3-morfolinofenil)pirimidin-2-amina N-(4-(2-Bencil-2H-tetrazol-5-il)fenil)-4-(3-morfolinofenil)pirimidin-2-amina N-(4-(1-Bencil-1H-tetrazol-5-il)fenil)-4-(3-morfolinofenil)pirimidin-2-amina N-(4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-4-(3-morfolinofenil)pirimidin-2-amina N-(4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-4-(3-morfolinofenil)pirimidin-2-amina N-(4-(3-cloro-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-4-(3-morfolinofenil)pirimidin-2-amina N-(4-(3-tert-butil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-4-(3-morfolinofenil)pirimidin-2-amina N-(4-(3-isopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-4-(3-morfolinofenil)pirimidin-2-amina N-(4-(5-metil-1H-tetrazol-1-il)fenil)-4-(3-morfolinofenil)pirimidin-2-amina N-(4-(2H-tetrazol-2-il)fenil)-4-(3-morfolinofenil)pirimidin-2-amina N-(4-(1H-tetrazol-1-il)fenil)-4-(3-morfolinofenil)pirimidin-2-amina

N-(4-(3-etil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-4-(3-morfolinofenil)pirimidin-2-amina

N-(4-(5-etil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-4-(3-morfolinofenil)pirimidin-2-amina

N-(4-(3-bromo-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-4-(3-morfolinofenil)pirimidin-2-amina

4-((3-morfolinofenil)-N-(4-(3-vinil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)pirimidin-2-amina

4-((3-morfolinofenil)-N-(4-(3-fenil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)pirimidin-2-amina

4-((3-morfolinofenil)-N-(4-(3-(piridin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil-)pirimidin-2-amina

4-((3-morfolinofenil)-N-(4-(3-(piridin-4-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil-)pirimidin-2-amina

N-(4-(3-(6-metilpiridin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-4-(3-morfolinofenil)pirimidin-2-amina

N-(4-(3-(2-metilpiridin-4-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-4-(3-morfolinofenil)pirimidin-2-amina

N-(4-(3-(6-metoxipiridin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-4-(3-morfolinofenil)pirimidin-2-amina

N-(4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-4-(3-morfolino-5-nitrofenil)pirimidin-2-amina

N-(4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-4-(3-morfolino-5-(fenilamino)fenil)-pirimidin-2-amina

3-((2-(4-(1,3,4-Oxadiazol-2-il)fenilamino)pirimidin-4-il)-5-morfolinobenzonitrilo

N-(4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-3'-morfolino-5'-(trifluorometoxi)bifenil-3-amina

N-(4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-4-(3-morfolino-5-(trifluorometil)fenil)pirimidin-2-amina

3-((2-(4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)-5-morfolinobenzonitrilo

N-(4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-4-(3-fluoro-5-morfolinofenil)pirimidin-2-amina

N-(4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-4-(3-morfolino-5-(naftalen-1-ilamino)fenil)pirimidin-2-amina

3-((4-alilpiperazin-1-il)-5-(2-(4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenilamino)pirimidin-4il)benzonitrilo

3-((2-(4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)-5-(tetrahidro-2H-piran4-ilamino)benzonitrilo

N-(4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-4-(2-(metilsulfonil)-5-morfolinofenil)pirimidin-2-amina

N-(4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-4'-(metilsulfonil)-3'-morfolinobifenil-3-amina

3-((2-(4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)-5-(piperidin-1-il)benzonitrilo

3-((2-(4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)-5-(pirrolidin-1-il)benzonitrilo

3-((4-hidroxipiperidin-1-il)-5-(2-(4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)benzonitrilo

3- ((3-hidroxipiperidin-1-il)-5-(2-(4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenilamino)pirimidin4-il)benzonitrilo

ácido 1-((3-ciano-5-(2-(4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenilamino)pirimidin-4- il)fenil)piperidin-4-carboxílico

1- (3-ciano-5-(2-(4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)fenil)piperidin-4-carboxilato de metilo

4- ((3,4-Difluoro-5-morfolinofenil)-N-(4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)pirimidin-2-amina

2- fluoro-4-(2-(4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)-6-morfolinobenzonitrilo

1-((3-fluoro-5-(2-(4-(3-(piridin-2-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)fenil)piperidin-4-ol

3- ((3-hidroxipiperidin-1-il)-5-(2-(4-(3-(piridin-2-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)benzonitrilo N-(4-(3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-4-(3-morfolinofenil)pirimidin-2-amina N-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3- fluoro-5-morfolinofenil)pirimidin-2-amina

4- ((3-morfolino-5-(trifluorometil)fenil)-N-(4-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)pirimidin-2-amina N-(4-(3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-4-(3-morfolino-5-(trifluorometil)fenil)pirimidin-2-amina

4-(3-fluoro-5-(2-(4-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-fenilamino)pirimidin-4-il)fenil)piperazin-1-carboxilato de tert- butilo

N-(4-(3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-4-(3-fluoro-5-(4-isopropy1piperazin-1-il)fenil)pirimidin-2-amina

4-((3-fluoro-5-(4-isopropilpiperazin-1-il)fenil)-N-(4-(3-(6-metoxipiridin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)pirimidin-2-amina

4-((3-fluoro-5-(piperazin-1 -il)fenil)-N-(4-(3-(trifluorometil)-1 H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)pirimidin-2-amina 3-((5-fluoro-2-(4-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)-5-morfolinobenzonitrilo 3-((2-(4-(3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenilamino)-5-fluoropirimidin- -4-il)-5-morfolinobenzonitrilo

3- ((2-(4-(3-(dimetilamino)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)-5-morfolinobenzonitrilo N-(4-(3-(dimetilamino)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-4-(3-morfolino-5-(trifluorometil)fenil)pirimidin-2-amina N-(4-(3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-4-(3-(4-etilpiperazin-1-il)-5-fluorofenil)pirimidin-2-amina

4- ((3-(4-etilpiperazin-1-il)-5-fluorofenil)-N-(4-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)pirimidin-2-amina 4-((3-(4-etilpiperazin-1-il)-5-fluorofenil)-N-(4-(3-(6-metoxipiridin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)pirimidin-2-amina 4-((3-fluoro-5-(piperazin-1-il)fenil)-N-(4-(3-(6-metoxipiridin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)pirimidin-2-amina 3-((piperazin-1 -il)-5-(2-(4-(3-(trifluorometil)-1 H-1,2,4-triazol-1-il)fen- ilamino)pirimidin-4-il)benzonitrilo 3-((2-(4-(3-(6-metoxipiridin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)-5-(piperazin-1-il)benzonitrilo 3-((2-(4-(3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-fluorofenilamino)pirimidin-4-il)-5-morfolinobenzonitrilo N-(4-(3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-fluorofenil)-4-(3-fluoro-5-morfolinofenil)pirimidin-2-amina N-(4-(3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-fluorofenil)-4-(3-morfolino-5-(trifluorometil)fenil)pirimidin-2-amina 3-((3-hidroxipiperidin-1-il)-5-(2-(4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenilamino-)pirimidin-4-il)benzonitrilo 3-((3-hidroxipiperidin-1-il)-5-(2-(4-(3-morfolino-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)benzonitrilo

3- ((4-hidroxipiperidin-1-il)-5-(2-(4-(3-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)benzonitrilo

1-((3-fluoro-5-(2-(4-(3-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)fenil)piperidin-4-ol

4- ((3-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)-5-fluorofenil)-N-(4-(3-(trifluoromethy-l)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)pirimidin-2-amina 4-((3-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)-5-fluorofenil)-N-(4-(3,5-dimetil-1H-1 - ,2,4-triazol-1-il)fenil)pirimidin-2-amina 4-((3-fluoro-5-morfolinofenil)-N-(4-(3-(5-metilpiridin-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)pirimidin-2-amina 1-((5-(2-(4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)-2-(-metilsulfonil)fenil)piperidin-3-ol

3- ((2-(4-(3-(4-etilpiperazin-1-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)-5-morfolinobenzonitrilo 1-((5-(2-(4-(3-(3-hidroxipiperidin-1-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenilamino)-pirimidin-4-il)-2-(metilsulfonil)fenil)piperidin-3-ol 1-((5-(2-(4-(3-(6-metilpiridin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)-2-(metilsulfonil)fenil)piperidin-3-ol

4- ((3-morfolinofenil)-N-(4-(3-(piridin-2-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil-)pirimidin-2-amina

3- morfolino-5-(2-(4-(3-(piridin-2-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)benzonitrilo

4- ((3-fluoro-5-morfolinofenil)-N-(4-(3-(6-metoxipiridin-2-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)pirimidin-2-amina 4-((3-fluoro-5-morfolinofenil)-N-(4-(3-(3-metoxipiridin-2-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)pirimidin-2-amina 1-((1-(4-(4-(3-(metilsulfonil)-5-morfolinofenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)piperidin-3-ol 4-((3-(metilsulfonil)-5-morfolinofenil)-N-(4-(3-(piridin-2-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)pirimidin-2-amina N-(4-(3-(6-metilpiridin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-4-(3-(metilsulfonil)-5-morfolinofenil)pirimidin-2-amina

6-((1-(4-(4-(3-fluoro-5-morfolinofenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)nicotinonitrilo 4-((3-fluoro-5-morfolinofenil)-N-(4-(3-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)pirimidin-2-amina

1 -((1-(4-(4-(3-morfoMnofenil)pinnnidin-2-ilamino)fenil)-1 H-1,2,4-triazol-3-il)piperidin-4-ol

4-((3-fluoro-5-morfolinofenil)-N-(4-(3-(5-fluoropiridin-2-il)-1H-1,2,4-tr¡azol-1-il)fenil)pirimidin-2-am¡na

4-((3-fluoro-5-morfol¡nofenil)-N-(4-(3-(4-metoxipiridin-2-il)-1H-1,2,4-tr¡azol-1-il)fenil)pirimidin-2-am¡na

N-(4-(3-(3-cloropiridin-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-4-(3-fluoro-5-morfolinofenil)pirimidin-2-amina

4-((3-fluoro-5-morfol¡nofen¡l)-N-(4-(3-(4-fluoropiridin-2-il)-1H-1,2,4-tr¡azol-1-il)fenil)pirimidin-2-am¡na

4-((3-fluoro-5-morfol¡nofen¡l)-N-(4-(3-(3-fluoropiridin-2-il)-1H-1,2,4-tr¡azol-1-il)fenil)pirimidin-2-am¡na

1- ((1-(4-(4-(3-fluoro-5-morfol¡nofen¡l)p¡rim¡din-2-ilamino)fenil)-1 H-1,2,4-triazol-3-il)piperidin-4-ol (6-((1-(4-(4-(3-fluoro-5-morfol¡nofen¡l)p¡rim¡d¡n-2-ilamino)fenil)-1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)metanol

4-((3-fluoro-5-morfol¡nofenil)-N-(4-(3-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)pirimid¡n-2-am¡na N-(4-(3-(5-cloropiridin-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-1 -il)fenil)-4-(3-fluoro-5-morfolinofenil)pirimidin-2-amina

3- ((2-(4-(3-(4-hidroxipiper¡din-1 -il)-1 H-1,2,4-triazol-1 -il)fenilamino)pirimidin-4-il)-5-morfolinobenzon¡trilo

2- ((4-hidroxipiperidin-1 -il)-5-(2-(4-(3-(4-hidroxipiperidin-1 -il)-1 H-1,2,4-triazol-1-il)fenilamino)pirimidin-4-¡l)benzonitr¡lo

4- ((3-fluoro-5-morfolinofenil)-N-(4-(3-(6-metilpiridin-3-il)-1 H-1,2,4-t ¡azol-1-il)fenil)pirimidin-2-amina N-(4-(3-morfol¡no-1H-1,2,4-tnazol-1-¡l)fen¡l)-4-(3-morfol¡nofen¡l)pir¡m¡d¡n-2-amina 4-((3-fluoro-5-morfolinofen¡l)-N-(4-(3-morfol¡no-1H-1,2,4-tr¡azol-1-¡l)p- fenil)pirimidin-2-amina

3- morfol¡no-5-(2-(4-(3-morfol¡no-1H-1,2,4-tnazol-1-¡l)fen¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-il)benzonitrilo

2- ((4-hidroxipiperidin-1 -il)-5-(2-(4-(3-morfolino-1 H-1,2,4-triazol-1 -il)fen¡lamino)pirimidin-4-il)benzon¡trilo 1 -((1 -(4-(4-(3-morfolinofenil)pir¡midin-2-ilam¡no)fenil)-1 H-1,2,4-triazo1 -3-il)piperidin-3-ol

1 -((1 -(4-(4-(3-fluoro-5-morfol¡nofenil)pirimid¡n-2-ilamino)fenil)-1 H-1,2,4-triazol-3-il)piperidin-3-ol

3- ((2-(4-(3-(3-hidroxipiperidin-1 -il)-1 H-1,2,4-triazol-1 -il)fenilamino)p¡r¡m¡din-4-il)-5-morfolinobenzonitrilo

2- ((4-hidroxipiperidin-1 -il)-5-(2-(4-(3-(3-hidroxipiperidin-1 -il)-1 H-1,2,4-triazol-1 -il)fenilamino)pirimidin-4-¡l)benzonitr¡lo

4- ((3-morfolinofenil)-N-(4-(2-(piridin-3-il)-2H-tetrazol-5-il)fenil)pirimidin-2-am¡na

4-((3-fluoro-5-morfol¡nofen¡l)-N-(4-(2-(p¡nd¡n-3-¡l)-2H-tetrazol-5-il)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na

3- morfolino-5-(2-(4-(2-(piridin-3-il)-2H-tetrazol-5-¡l)fenilamino)pirim¡- din-4-il)benzonitrilo 3-((3-hidroxipiperidin-1 -il)-5-(2-(4-(3-(pir¡din-4-M)-1 H-1,2,4-triazol-1 -M)fenilam¡no)pirimidin-4-il)benzonitr¡lo 3-((2-(4-(3-(6-metilp¡ridin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-1 -¡l)fenilamino)pirimidin-4-il)-5-morfolinobenzonitrilo 3-morfolino-5-(2-(4-(3-(piperazin-1 -il)-1 H-1,2,4-triazol-1 -il)fenilamino-)p¡rimid¡n-4-il)benzonitrilo

3- ((2-(4-(3-(4-metoxipiperidin-1 -il)-1 H-1,2,4-triazol-1 -il)fenilamino)p¡rim¡d¡n-4-¡l)-5-morfolinobenzonitrilo

4- ((3-fluoro-5-morfolinofenil)-N-(4-(3-(4-metoxipiperidin-1 -il)-1 H-1,2,4-triazol-1 -M)fenil)pirimidin-2-amina 4-((3-morfolinofenil)-N-(4-(3-(piperazin-1 -il)-1 H-1,2,4-triazol-1 -il)fenil)p¡rimid¡n-2-amina 3-((4-metoxipiperidin-1 -il)-5-(2-(4-(3-metil-1 H-1,2,4-triazol-1 -il)fenilamino)p¡r¡mid¡n-4-il)benzonitrilo 3-((3-hidroxipiperidin-1 -il)-5-(2-(4-(3-(6-metilpiridin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-1 -il)fenilamino)pir¡mid¡n-4-il)benzon¡trilo N-(4-(3-(4-metilpiperazin-1 -il)-1 H-1,2,4-triazol-1 -il)fenil)-4-(3-morfo-l¡nofenil)pirimidin-2-am¡na

3-((2-(4-(3-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-1H-1,2,4-triazol-1-¡l)fen¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-5-morfolinobenzon¡tr¡lo

3- ((3-hidroxipiperidin-1 -il)-5-(2-(4-(3-(6-metilpiridin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-1 -il)fenilamino)pir¡mid¡n-4-il)benzon¡trilo

4- ((3-fluoro-5-morfolinofenil)-N-(4-(3-(2-metilpiridin-4-il)-1 H-1,2,4-triazol-1 -il)fenil)pirimidin-2-am¡na 3-((2-(4-(3-(2-metilpir¡din-4-il)-1 H-1,2,4-triazol-1 -il)fenilamino)p¡r¡m¡- din-4-¡l)-5-morfolinobenzon¡tr¡lo

3- ((3-hidroxipirrolid¡n-1 -il)-5-(2-(4-(3-metil-1 H-1,2,4-triazol-1 -¡l)fenilamino)pirimidin-4-il)benzonitr¡lo N-(4-(1H-1,2,4-tnazol-1-¡l)fen¡l)-4-(3-fluoro-5-morfol¡nofenil)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na

4- ((3-fluoro-5-morfolinofenil)-N-(4-(3-(4-metilpiridin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-1 -il)fenil)pirimidin-2-am¡na

3- ((3-hidroxipiperidin-1 -il)-5-(2-(4-(3-(4-metilpiperazin-1 -il)-1 H-1,2,4-triazol-1 -il)fenilamino)pir¡mid¡n-4-¡l)benzon¡trilo

4- ((3-fluoro-5-morfolinofenil)-N-(4-(3-(piridin-2-il)-1 H-1,2,4-triazol-1 -M)fenil)pirimidin-2-amina 4-((3-fluoro-5-morfolinofenil)-N-(4-(3-(2-metilpiridin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-1 -il)fenil)pirimidin-2-am¡na N-(4-(3-(5-cloropiridin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-1 -il)fenil)-4-(3-fluoro-5-morfolinofenil)pirimidin-2-amina 4-((3-fluoro-5-morfolinofenil)-N-(4-(3-(6-(trifluorometil)piridin-3-¡l)-1 H-1,2,4-tnazol-1-il)fenil)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na 4-((3-fluoro-5-morfolinofenil)-N-(4-(3-(6-metilpiridin-2-il)-1 H-1,2,4-tr¡azol-1 -il)fenil)pirimidin-2-am¡na 4-((3-fluoro-5-morfolinofenil)-N-(4-(3-(3-metilpiridin-2-il)-1 H-1,2,4-tr¡azol-1 -il)fenil)pirimidin-2-am¡na 4-((3-fluoro-5-morfol¡nofen¡l)-N-(4-(3-(4-met¡lp¡ridin-2-il)-1H-1,2,4-tr¡azol-1-il)fenil)pirimidin-2-am¡na N-(4-(3,5-d¡met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-1-¡l)fen¡l)-4-(3-fluoro-5-morfolinofen¡l)p¡r¡midin-2-amina N-(4-(3-(4-et¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-1-il)fenil)-4-(3-morfol¡nofen¡l)pirimidin-2-amina N-(4-(3-(4-et¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-1-il)fenil)-4-(3-morfol¡no-5-(tr¡fluorometil)fenil)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na

y

N-(4-(3-(4-etilpiperazin-1-il)-1 H-1,2,4-tr¡azol-1-il)fenil)-4-(3-fluoro-5-morfol¡nofenil)pirimidin-2-am¡na.

7. Una composición farmacéutica que comprende: un vehículo farmacéuticamente aceptable; y

una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1.

8. Una composición farmacéutica que comprende: un vehículo farmacéuticamente aceptable; y

una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 6.

9. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección que puede responder la inhibición de la vía de las JNK, donde la enfermedad o afección preferentemente se selecciona entre una enfermedad inflamatoria, una enfermedad 5 autoinmune, una enfermedad cardiovascular, una enfermedad metabólica, una enfermedad isquémica, una enfermedad infecciosa, y una enfermedad proliferativa, donde la enfermedad o afección se selecciona más preferentemente entre enfermedad de Parkinson, accidente cerebrovascular, diabetes, cáncer, infarto de miocardio, esclerosis múltiple, fibrosis pulmonar, enfermedad de Alzheimer y enfermedad previa a la enfermedad de Alzheimer.

1. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la fórmula

**(Ver fórmula)**

11. Una composición farmacéutica que comprende: un vehículo farmacéuticamente aceptable; y

una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la fórmula

**(Ver fórmula)**