Piridina-1-óxidos sustituidos con 3-aminocarbonilo, 6-fenilo como inhibidores de la quinasa P38.
Un compuesto de fórmula (I)
en la que
R1 se selecciona de hidrógeno,
alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionadosindependientemente de alcoxi C1-6, halógeno e hidroxi, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido conuno o más grupos alquilo C1-6, fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionadosindependientemente de R5 y R6 y heteroarilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionadosindependientemente de R5 y R6,
R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 y -(CH2)q-cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con uno o más gruposalquilo C1-6,
o (CH2)mR1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de cuatro a seismiembros opcionalmente sustituido con hasta tres grupos alquilo C1-6;
R3 es cloro o metilo;
R4 es el grupo -NH-CO-R7 o -CO-NH-(CH2)q-R8;
R5 se selecciona de alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -(CH2)q-ciclolalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con uno o más gruposalquilo C1-6, -CONR9R10, -NHCOR10, SO2NHR9, -(CH2)sNHSO2R10, halógeno, CN, OH, -(CH2)sNR11R12 ytrifluorometilo;
R6 se selecciona de alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, trifluorometilo y -(CH2)sNR11R12;
R7 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6, -(CH2)q-cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con uno o más gruposalquilo C1-6, trifluorometilo, -(CH2)rheteroarilo opcionalmente sustituido con R13 y/o R14 y -(CH2)rfenilo opcionalmentesustituido con R13 y/o R14.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2004/008972.
Solicitante: GLAXOSMITHKLINE LLC.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: ONE FRANKLIN PLAZA 200 NORTH 16TH STREET PHILADELPHIA, PA 19102 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: WALKER,ANN,LOUISE.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/4418 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo un carbociclo unido directamente al heterociclo, p. ej. ciproheptadina.
- A61P29/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
- C07D213/89 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › con heteroátomos directamente unidos al átomo de nitrógeno del ciclo.
PDF original: ES-2400348_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Piridina-1-óxidos sustituidos con 3-aminocarbonilo, 6-fenilo como inhibidores de la quinasa P38
Esta invención se refiere a compuestos novedosos y a su uso como productos farmacéuticos, particularmente como inhibidores de la quinasa p38, para el tratamiento de trastornos o estados patológicos mediados por la actividad de la quinasa p38 o mediados por citocinas producidas por la actividad de la quinasa p38.
Ahora se ha descubierto un grupo de compuestos novedosos que son inhibidores de la quinasa p38. Según la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) :
en la que R1
se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados independientemente de alcoxi C1-6, halógeno e hidroxi, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados independientemente de R5 y R6 y heteroarilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados independientemente de R5 y R6, R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 y - (CH2) q-cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6,
m se selecciona de 0, 1, 2, 3 y 4, en el que cada átomo de carbono de la cadena de carbono resultante puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-6 y halógeno; q se selecciona de 0, 1 y 2; r se selecciona de 0 y 1 y
s se selecciona de 0, 1, 2 y 3;
o uno derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización preferida, el peso molecular de un compuesto de fórmula (I) no es superior a 1000, más preferiblemente 800, incluso más preferiblemente 600.
Ejemplos representativos de R1 incluyen alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados independientemente de alcoxi C1-6, halógeno e hidroxi, en particular alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-6, tal como 1-metiletilo, n-propilo, 2-metilpropilo, t-butilo, 1, 1-dimetilpropilo, 1, 2-dimetilpropilo, 2, 2-dimetilpropilo, 1etilpropilo o 1, 2, 2-trimetilpropilo opcionalmente sustituido con metoxi y fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos, en particular, uno o dos grupos, seleccionados independientemente de R5 y R6.
Un ejemplo representativo de R2 es hidrógeno.
Un ejemplo representativo de (CH2) m R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, formando un anillo heterocíclico de cuatro a seis miembros opcionalmente sustituido con hasta tres grupos alquilo C1-6 es (CH2) m R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-4.
Un ejemplo representativo de R3 es metilo.
Un ejemplo representativo de R4 es -CO-NH- (CH2) q-R8.
Ejemplos representativos de R5 incluyen alquilo C1-4, en particular metilo o etilo, halógeno, en particular cloro o flúor y trifluorometilo.
Ejemplos representativos de R6 incluyen alquilo C1-4, en particular metilo o etilo, halógeno, en particular cloro o flúor y trifluorometilo.
En una realización, R8 se selecciona de cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-5, CONHR9, fenilo opcionalmente sustituido con R13 y/o R14 y heteroarilo opcionalmente sustituido con R13 y/o R14. Un ejemplo representativo de R8 es cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, en particular ciclopropilo.
En una realización, X e Y cada uno independientemente se selecciona entre hidrógeno, cloro y flúor. Un ejemplo 30 representativo de X es flúor. Un ejemplo representativo de Y es hidrógeno.
Los ejemplos representativos de m incluyen 0 y 1. Cuando la cadena de carbono de m está sustituida, los sustituyentes son preferiblemente uno o dos grupos metilo.
Un ejemplo representativo de q es 0.
Se ha de entender que la presente invención abarca todas las combinaciones de grupos particulares y preferidos descritos anteriormente en la presente memoria. También se debe entender que la presente invención abarca compuestos de fórmula (I) en los que un grupo o parámetro particular, por ejemplo R5, R6, R9, R10, R11, R12, R14, R15, q o s, puede aparecer más de una vez. En tales compuestos se apreciará que cada grupo o parámetro se selecciona independientemente de los valores enumerados.
Los compuestos particulares según la invención incluyen los mencionados en los ejemplos y sus derivados 40 farmacéuticamente aceptables. Ejemplos específicos que se pueden citar incluyen:
6. {5-[ (ciclopropilamino) carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N- (2, 2-dimetilpropil) -3-piridincarboxamida 1-óxido; 6-{5-[ (ciclopropilamino) carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-[ (1R) -1, 2, 2-trimetilpropil]-3-piridincarboxamida 1-óxido; 6-{5-[ (ciclopropilamino) carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N- (1, 1-dimetilpropil) -3-piridincarboxamida 1-óxido; 6-{5-[ (ciclopropilamino) carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N- (1-etilpropil) -3-piridincarboxamida 1-óxido;
6-{5-[ (ciclopropilamino) carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-[ (1S) -1, 2, 2-trimetilpropil]-3-piridincarboxamida 1-óxido; 6-{5-[ (ciclopropilamino) carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-[ (1R) -1, 2-dimetilpropil]-3-piridincarboxamida 1-óxido; 6-{5-[ (ciclopropilamino) carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-[ (1S) -1, 2-dimetilpropil]-3-piridincarboxamida 1-óxido; y 6-{5-[ (ciclopropilamino) carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-[ (3, 4-dimetilfenil) metil]-3-piridincarboxamida 1-óxido;
y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Tal como se usa en la presente memoria, la expresión "farmacéuticamente aceptable" significa un compuesto que es adecuado para uso farmacéutico. Las sales y solvatos de los compuestos de la invención que son adecuadas para su uso en medicina son aquellos en los que el contraión o disolvente asociado es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las sales y solvatos que tienen contraiones no farmacéuticamente aceptables o disolventes asociados están dentro del alcance de la presente invención, por ejemplo, para uso como intermedios en la preparación de otros compuestos de la invención y sus sales... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula (I)
en la que R1
se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados independientemente de alcoxi C1-6, halógeno e hidroxi, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados independientemente de R5 y R6 y heteroarilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados independientemente de R5 y R6, R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 y - (CH2) q-cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6,
los términos "anillo heteroarilo" y "heteroarilo" se refieren a un anillo de hidrocarburo monocíclico insaturado de cinco a siete miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre; y los términos "anillos heterocíclicos" y "heterociclilo" se refieren a un anillo monocíclico de hidrocarburo saturado o no aromático insaturado de tres a siete miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 se selecciona de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados independientemente de alcoxi C1-6, halógeno e hidroxi y fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados independientemente de R5 y R6.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en el que R2 es hidrógeno.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R3 es metilo.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde X es flúor.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R4 es -CO-NH- (CH2) q-R8
.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R8 es cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores seleccionado de:
6. {5-[ (ciclopropilamino) carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N- (2, 2-dimetilpropil) -3-piridincarboxamida 1-óxido; 6-{5-[ (ciclopropilamino) carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-[ (1R) -1, 2, 2-trimetilpropil]-3-piridincarboxamida 1-óxido; 6-{5-[ (ciclopropilamino) carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N- (1, 1-dimetilpropil) -3-piridincarboxamida 1-óxido; 6-{5-[ (ciclopropilamino) carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N- (1-etilpropil) -3-piridincarboxamida 1-óxido; 6-{5-[ (ciclopropilamino) carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-[ (1S) -1, 2, 2-trimetilpropil]-3-piridincarboxamida 1-óxido; 6-{5-[ (ciclopropilamino) carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-[ (1R) -1, 2-dimetilpropil]-3-piridincarboxamida 1-óxido; 6-{5-[ (ciclopropilamino) carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-[ (1S) -1, 2-dimetilpropil]-3-piridincarboxamida 1-óxido; y 6-{5-[ (ciclopropilamino) carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-[ (3, 4-dimetilfenil) metil]-3-piridincarboxamida 1-óxido;
y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que es 6-{5-
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