Piridazinas tetrasustituidas antagonistas de la ruta de Hedgehog.

Un compuesto de la siguiente fórmula:**Fórmula**

en la que:

R1 es hidrógeno, flúor o ciano; y

R2 y R3 son independientemente metilo o hidrógeno;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Piridazinas tetrasustituidas antagonistas de la ruta de Hedgehog

La presente invención se refiere a antagonistas de la ruta de Hedgehog y, más específicamente, a piridazinas tetrasustituidas novedosas y al uso terapéutico de las mismas. La ruta de señalización de Hedgehog (Hh) desempeña un importante papel en la formación de patrones embrionarios y mantenimiento tisular adulto dirigiendo la diferenciación y proliferación celular. La familia de proteínas Hedgehog (Hh) que incluye Sonic Hedgehog (Shh) , Indian Hedgehog (Ihh) y Desert Hedgehog (Dhh) son glicoproteínas segregadas que experimentan modificaciones post-traduccionales, incluyendo escisión autocatalítica y acoplamiento de colesterol al péptido amino-terminal para formar el fragmento que tiene actividad de señalización. Hh se une a la proteína transmembrana de paso doce Ptch (Ptch1 y Ptch2) , reduciendo de ese modo la supresión mediada por Ptch de Smoothened (Smo) . La activación de Smo desencadena una serie de acontecimientos intracelulares que culminan en la estabilización de los factores de transcripción de Gli (Gli1, Gli2 y Gli3) y la expresión de los genes dependientes de Gli que son responsables de la proliferación celular, supervivencia celular, angiogénesis e invasión.

La señalización de Hh recientemente ha atraído considerable interés en base al descubrimiento de que la activación anómala de la señalización de Shh conduce a la formación de diversos tumores, por ejemplo cáncer pancreático, meduloblastoma, carcinoma de células basales, cáncer pulmonar de células pequeñas y cáncer de próstata. Se han informado varios antagonistas de Hh en la técnica, tales como el compuesto alcaloide esteroide IP-609; el compuesto de aminoprolina CUR61414; y el compuesto de tiazol 2, 4-disustituido JK18. El documento WO2005033288 da a conocer ciertos compuestos de ftalazina 1, 4-disustituidos que se afirma que son antagonistas de hedgehog. De manera similar, el documento WO2008110611 da a conocer ciertos compuestos de ftalazina 1, 4disustituidos relacionados con el diagnóstico y tratamiento de patologías relacionadas con la ruta de hedgehog.

Todavía existe la necesidad de inhibidores potentes de la ruta de hedgehog, en particular aquéllos que tienen perfiles farmacodinámicos, farmacocinéticos y toxicológicos deseados. La presente invención proporciona piridazinas tetrasustituidas novedosas que son antagonistas potentes de esta ruta.

La presente invención proporciona un compuesto de la siguiente fórmula:

en la que:

R1 es hidrógeno, flúor o ciano; y

R2 y R3 son independientemente metilo o hidrógeno;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Se entenderá por los expertos en la técnico que los compuestos de la presente invención comprenden un resto amina terciaria y pueden reaccionar con varios ácidos inorgánicos y orgánicos para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Tales sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y la metodología común para prepararlas se conocen bien en la técnica. Véase por ejemplo, P. Stahl, et al., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2002) ; S.M. Berge, et al., “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Sciences, vol 66, n.º 1, enero de 1977.

Las realizaciones específicas de la invención incluyen compuestos de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

(a) R1 es hidrógeno; y

(b) el compuesto de la reivindicación 1 o 2 en el que uno de R2 y R3 es hidrógeno y el otro es metilo.

La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de la presente invención se formulan preferentemente como composiciones farmacéuticas administradas por una variedad de vías. Preferentemente, tales composiciones son para administración oral o intravenosa. Tales composiciones farmacéuticas y procedimientos para prepararlas se conocen bien en la técnica. Véase por ejemplo, REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A. Gennaro, et al., eds., 19ª ed., Mack Publishing Co., 1995) .

La presente invención se refiere además a un procedimiento para tratar cáncer cerebral, carcinoma de células basales, cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer pancreático, cáncer del tracto biliar, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer pulmonar de células pequeñas, cáncer pulmonar de células no pequeñas, linfoma de células B, mieloma múltiple, cáncer de ovario, cáncer colorrectal, cáncer de hígado, cáncer de riñón o melanoma en un paciente que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Se entenderá que la cantidad del compuesto realmente administrada se determinará por un médico en las circunstancias relevantes, incluyendo la afección que va a tratarse, la vía de administración elegida, el compuesto o los compuestos reales administrados, la edad, peso y respuesta del paciente individual y la gravedad de los síntomas del paciente. Las dosificaciones por día normalmente se encuentran dentro del intervalo de aproximadamente 0, 1 a aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal. En algunos casos los niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado anteriormente pueden ser más que apropiados, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis aún mayores. Por tanto, el intervalo de dosificación anterior no pretende limitar el alcance de la invención de ninguna manera. Esta invención también proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como medicamento.

Adicionalmente, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar cáncer. En particular, el cáncer se selecciona del grupo constituido por cáncer cerebral, carcinoma de células basales, cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer pancreático, cáncer del tracto biliar, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer pulmonar de células pequeñas, cáncer pulmonar de células no pequeñas, linfoma de células B, mieloma múltiple, cáncer de ovario, cáncer colorrectal, cáncer de hígado, cáncer de riñón o melanoma.

Además, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como principio activo para tratar cáncer cerebral, carcinoma de células basales, cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer pancreático, cáncer del tracto biliar, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer pulmonar de células pequeñas, cáncer pulmonar de células no pequeñas, linfoma de células B, mieloma múltiple, cáncer de ovario, cáncer colorrectal, cáncer de hígado, cáncer de riñón o melanoma.

Los compuestos de fórmula I, o sales de los mismos, pueden prepararse mediante una variedad de procedimientos conocidos en la técnica, así como aquéllos descritos en los esquemas, preparaciones y ejemplos a continuación. Las etapas sintéticas especificas para cada una de las rutas descritas pueden combinarse en formas diferentes, o conjuntamente con las etapas de diferentes esquemas, para preparar los compuestos de fórmula I, o sales de los mismos.

Los sustituyentes, a menos que se indique lo contrario, son tal como se ha definido previamente. Los reactivos y materiales de partida en general están fácilmente disponibles para un experto en la técnica. Otros pueden prepararse mediante técnicas convencionales de química orgánica y heterocíclica, técnicas que son análogas a la síntesis de compuestos estructuralmente similares conocidos, y los procedimientos descritos en las preparaciones y ejemplos que siguen incluyendo cualquier procedimiento novedoso.

Tal como se usa en el presente documento, los siguientes términos tienen los significados indicados: “boc” o “t-boc” se refiere a terc-butoxicarbonilo; “EDCI” se refiere a clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida; “Et2O” se refiere a dietil éter; “HOBT” se refiere a hidrato de 1-hidroxibenzotriazol; “DMF” se refiere a N, N-dimetilformamida; “DMSO” se refiere a metilsulfóxido; “EtOAc” se refiere a acetato de etilo; “MeOH” se refiere a metanol; “TFA” se refiere a ácido trifluoroacético;... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la siguiente fórmula:

en la que:

R1 es hidrógeno, flúor o ciano; y R2 y R3 son independientemente metilo o hidrógeno;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que uno de R2 y R3 es hidrógeno y el otro es metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que es clorhidrato de (S) -N- (4, 4difluorociclohexil) -4- (4, 5-dimetil-6-fenilpiridazin-3-il) -2-metilpiperazina-1-carboxamida.

5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las 15 reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo, diluyente

o excipiente farmacéuticamente aceptable.

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como medicamento.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente 20 aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de cáncer.

8. El compuesto o sal para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el cáncer es seleccionado del grupo que consiste en cáncer cerebral, carcinoma de células basales, cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer pancreático, cáncer del tracto biliar, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer pulmonar de células pequeñas, cáncer pulmonar de células no pequeñas, linfoma de células B, mieloma múltiple, cáncer de ovario, cáncer

colorrectal, cáncer de hígado, cáncer de riñón y melanoma.