Compuestos de pirazol sustituidos.

Un compuesto de fórmula I:**Fórmula**

o sus derivados o profármacos farmacéuticamente aceptables,

en la que:

Rx y Ry se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -T-R3 y -L-Z-R3;

Q' se selecciona del grupo que consiste en -CR6''≥CR6''- y , en la que dicho -CR6''≥CR6''- puede ser un doble enlace cis o trans o sus mezclas;

R1 es -T-(Anillo D);

Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado del grupo que consiste en arilo y heteroarilo, teniendo dicho anillo heteroarilo 1-4 heteroátomos del anillo seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, en la que cada carbono del anillo sustituible del Anillo D está independientemente sustituido con oxo, -T-R5, o -V-Z-R5, y cada nitrógeno del anillo sustituible del Anillo D está independientemente sustituido con -R4;

T es un enlace de valencia;

Z es una cadena de alquilideno C1-4;

L se selecciona del grupo que consiste en -O-; -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, - N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, - C(R6)2-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, - C(R6)≥NN(R6)-, -C(R6)≥N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, y -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;

R2 y R2' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -R y -T-W-R6, o R2 y R2', tomados conjuntamente con sus átomos intermedios, forman un anillo insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros condensado que tiene 0-3 heteroátomos del anillo seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, en la que cada carbono del anillo sustituible de dicho anillo condensado formado por R2 y R2' está independientemente sustituido con halo, oxo, -CN, -NO2, R7, o -V-R6, y cada nitrógeno del anillo sustituible de dicho anillo formado por R2 y R2' está independientemente sustituido con -R4;

R3 se selecciona del grupo que consiste en -R, -halo, -OR, -C(≥O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, - S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(≥O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(alifático C1-6), - N(R4)N(R4)2, -C≥NN(R4)2, -C≥N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R, y -OC(≥O)N(R)2;

cada R es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en alifático C1-6, arilo C6-10, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos del anillo, y un anillo heterociclilo que tiene 5- 10 átomos del anillo;

cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -R7, -COR7, -CO2(alifático C1-6 opcionalmente sustituido), -CON(R7)2, y -SO2R7;

cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -R, halo, -OR, -C(≥O)R, -CO2R, -COCOR, - NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(≥O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2(alifático C1-6 opcionalmente sustituido), -N(R4)N(R4)2, -C≥NN(R4)2, -C≥N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, y - OC(≥O)N(R4)2;

V se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, - N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, - C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, - C(R6)≥NN(R6)-, -C(R6)≥N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, y -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;

W se selecciona del grupo que consiste en -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, - C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, - C(R6)≥NN(R6)-, -C(R6)≥N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)-, y -CON(R6)-;

cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y un grupo alifático C1-4 opcionalmente sustituido, o dos grupos R6 sobre el mismo átomo de nitrógeno pueden tomarse conjuntamente con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heteroarilo o heterociclilo de 3-6 miembros;

cada R6'' se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, un grupo alifático C1-4, halógeno, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido, o dos R6'' sobre átomos de carbono adyacentes se toman conjuntamente para formar un anillo carbocíclico de 5-7 miembros; y

cada R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido, o dos R7 sobre el mismo átomo de nitrógeno se toman conjuntamente con el nitrógeno para formar un anillo heteroarilo o heterociclilo de 5-8 miembros.

Compuestos de pirazol sustituidos Referencia cruzada a solicitudes relacionadas Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de EEUU n.º 60/722.217, presentada el 30 de septiembre, 2005, la solicitud provisional de EEUU n.º 60/732.340, presentada el 31 de octubre, 2005, y la solicitud provisional de EEUU n.º 60/733.868, presentada el 4 de noviembre, 2005, todas las cuales se incorporan en la presente como referencia en su totalidad.

Campo de la invención Esta invención se dirige a inhibidores de proteína quinasas, a composiciones que comprenden dichos inhibidores y a sus métodos de uso. Más en concreto, la invención se refiere a inhibidores de la proteína quinasa Aurora A (Aurora2) . La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas, así como a métodos para tratar enfermedades asociadas con proteína quinasas, en especial enfermedades asociadas con Aurora A, tales como cáncer.

Antecedentes de la invención En años recientes, la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos se ha visto asistida por la mejor comprensión de la estructura de las enzimas y otras biomoléculas asociadas con enfermedades concretas. Una clase importante de enzimas que se ha sometido a un estudio en profundidad son las proteínas quinasas.

Las proteína quinasas median en la transducción de señales intracelular realizando la transferencia del fosforilo desde un nucleósido trifosfato a un aceptor de proteína que está implicado en una vía de señalización. Existen una serie de quinasas y vías a través de las cuales los estímulos extracelulares y otros estímulos provocan la aparición de una diversidad de respuestas celulares dentro de la célula. Los ejemplos de estos estímulos incluyen señales de estrés ambiental y químico (por ejemplo, choque osmótico, choque térmico, radiación ultravioleta, endotoxinas bacterianas, H2O2) , citoquinas (por ejemplo, interleuquina-1 (IL-1) y factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-alfa) y factores del crecimiento (por ejemplo, factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) y factor del crecimiento de fibroblastos (FGF) . Un estímulo extracelular puede provocar una o más respuestas celulares relacionadas con el crecimiento celular, la migración, la diferenciación, la secreción de hormonas, la activación de factores de transcripción, la contracción muscular, el metabolismo de la glucosa, el control de la síntesis de proteínas y la regulación del ciclo celular.

Muchas enfermedades están asociadas con unas respuestas celulares anómalas activadas por acontecimientos mediados por proteína quinasas. Estas enfermedades incluyen enfermedades autoinmunológicas, enfermedades inflamatorias, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, cáncer, enfermedades cardiovasculares, alergias y asma, enfermedad de Alzheimer o enfermedades relacionadas con hormonas. Por consguiente, se ha realizado un considerable esfuerzo en la química médica para descubrir inhibidores de proteína quinasas que sean eficaces como agentes terapéuticos.

En los seres humanos, existen tres quinasas Aurora muy relacionadas entre sí que son serina/treonina proteína quinasas (véase, Andrews, P. D., et al., Curr. Opin. Cell. Biol., 2003, 15, 672-683; Carmena, M., Earnshaw, W. C., Nat. Rev. Mol. Cell. Biol., 2003, 4, 842-854; Brown, J. R., et al., BMC Evol. Biol., 2004, 4, 39; Andrews, P. D., Oncogene, 2005, 24, 5005-5015) . A pesar de la relación con respecto a la secuencia de las Aurora A, B y C, la localización y la función de estas quinasas es muy distinta. Como resultado, la sobreexpresión o la activación de cada una de estas quinasas se ha asociado con diferentes estados de enfermedad, que incluyen enfermedades proliferativas, tales como el cáncer.

Los miembros de esta familia muestran una localización subcelular diferenciada durante la mitosis y son degradados por el proteosoma después de la salida de la mitosis (Graham et al. (2002) , J. Biol. Chem., 277:42419-42422) . A menudo, las quinasas aparecen formando un complejo con otras proteínas, que incluyen estructuras citoesqueléticas.

Las quinasas Aurora comparten un dominio catalítico C-terminal conservado, observándose una mayor variación en el N-terminal. La Aurora A (Aurora-2) es exclusiva por la presencia de dos restos lisina en el dominio de unión a nucleótidos de la quinasa (Warner et al. (2003) , Molecular Cancer Therapeutics, 2:589-595) .

Se han observado unos niveles máximos del polipéptido de Aurora A y una actividad máxima de la Aurora A en la transición de G2/M que conduce a la profase mitótica, localizándose el polipéptido en el polo del huso mitótico (Graham et al. (2002) , J. Biol. Chem., 277:42419-42422; Sakai et al. (2002) , J. Biol. Chem., 277:48714-48723) . La Aurora A parece regular la duplicación cromosómica asociándose la expresión aberrante con anueploidía y un fenotipo clínico agresivo, en particular en tumores sólidos. Estas observaciones, y otros datos experimentales, sugieren que la Aurora A altera la cascada de señalización que regula la segregación cromosómica (Sen et al. (2002) , J. Nat. Cancer. Inst., 94:1320-1329) .

La Aurora A también parece actuar en la meiosis, probablemente en la separación de los cromosomas homólogos y en la rotación del huso. La inyección de anticuerpos contra Aurora A en oocitos de Xenopus evita la extrusión del primer cuerpo polar y provoca la detención en la meiosis I (Castro et al. (2003) , J. Biol. Chem., 2236-2241) . Se sabe que la proteína similar a la quinesina de Xenopus, Eg5, es un sustrato para la Aurora-2 (Castro et al. (2003) , J. Biol. Chem. 2236-2241) .

Además, estudios in vitro demuestran que la Aurora A se incorpora en la cromatina y fosforila la histona H3, y probablemente también la histona H2B (Scrittori et al. (2001) , J. Biol. Chem., 276:30002-30010) . La fosforilación de H3, por ejemplo, en la serina-10, durante el ensamblaje de los cromosomas, parece ser un acontecimiento conservado en la división de células eucariotas. La inhibición de la fosforilación de H3 conduce a la condensación de los cromosomas, una segregación anómala, y a la pérdida de cromosomas durante la mitosis y la meiosis (Scrittori et al. (2001) , J. Biol. Chem., 276:30002-30010) .

Por consiguiente, el modelo emergente para la fosforilación de histonas es análogo al de la acetilación de histonas, en el que se han asociado actividades enzimáticas parcialmente redundantes con modificaciones en las histonas aunque diferentes enzimas pueden actuar en diferentes contextos celulares. Por ejemplo, algunas enzimas pueden modificar las histonas en general, mientras que otras enzimas modifican a las histonas de una manera dirigida, por ejemplo, de una manera específica de secuencia o de dominio en el contexto de la cromatina ensamblada (véase, por ejemplo, Scrittori et al. (2001) , J. Biol. Chem., 276:30002-30010) . Según este modelo, la Aurora A parece ser una quinasa responsable de la modificación de histonas dirigida, en el contexto de la cromatina ensamblada o en ensamblaje.

Otros miembros de la familia de las quinasas Aurora también están asociados con la mitosis y la meoisis. La Aurora B, igual que la Aurora A, está implicada en acontecimientos de fosforilación de proteínas diferenciados que regulan el ciclo celular. A diferencia de la Aurora A, la Aurora B se localiza en la cromatina centromérica interna desde la profase hasta la transición de la metafase a la anafase, y después se encuentra en el cuerpo medio a lo largo de la citocinesis (véase, Andrews, P. D., Oncogene, 2005, 24, 5005-5015, loc. cit.) . La función de la Aurora B es asegurar una segregación precisa de los cromosomas y una citocinesis apropiada. La Aurora B parece estar asociada con una survivina, un polipéptido que está asociado con el centrómero interno y sufre un grado considerable de alargamiento durante la mitosis. La survivina parece estar implicada con la inhibición de la apoptosis, así como con el control del ciclo celular. De modo interesante, la Aurora B y la survivina se deslocalizan durante la endomitosis de megacariocitos, un proceso mediante el cual se pasa por alto la anafase tardía y la citocinesis, lo cual conduce a la poliploidía de los megacariocitos (Zhang et al. (2004) , Blood, 103:3717-3726) . Los inhibidores de esta función en una enfermedad proliferativa, tal como el cáncer, conducirían a la estasis y la muerte celular, lo cual hace que estos inhibidores sean útiles en la quimioterapia del cáncer.

La Aurora C (Aurora-3) es el miembro de la familia menos estudiado y conocido. La Aurora C se localiza en los centrosomas desde la anafase hasta la telofase (o incluso la citocinesis) , y es muy expresada en los testículos (Brown et al. (2004) , BMC Evolutionar y Biology, 4:39)... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I:

Fórmula I

o sus derivados o profármacos farmacéuticamente aceptables, en la que:

Rx y Ry se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -T-R3 y -L-Z-R3;

Q′ se selecciona del grupo que consiste en -CR6″=CR6″-y , en la que dicho -CR6″=CR6″-puede ser un doble enlace cis o trans o sus mezclas;

R1 es -T- (Anillo D) ;

Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado del grupo que consiste en arilo y heteroarilo, teniendo dicho anillo heteroarilo 1-4 heteroátomos del anillo seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, en la que cada carbono del anillo sustituible del Anillo D está independientemente sustituido con oxo, -T-R5, o -V-Z-R5, y cada nitrógeno del anillo sustituible del Anillo D está independientemente sustituido con -R4;

T es un enlace de valencia;

Z es una cadena de alquilideno C1-4;

L se selecciona del grupo que consiste en -O-; -S-, -SO-, -SO2-, -N (R6) SO2-, -SO2N (R6) -, -N (R6) -, -CO-, -CO2-, -N (R6) CO-, -N (R6) C (O) O-, -N (R6) CON (R6) -, -N (R6) SO2N (R6) -, -N (R6) N (R6) -, -C (O) N (R6) -, -OC (O) N (R6) -, -C (R6) 2O-, C (R6) 2-, -C (R6) 2SO-, -C (R6) 2SO2-, -C (R6) 2SO2N (R6) -, -C (R6) 2N (R6) -, -C (R6) 2N (R6) C (O) -, -C (R6) 2N (R6) C (O) O-,

C (R6) =NN (R6) -, -C (R6) =N-O-, -C (R6) 2N (R6) N (R6) -, -C (R6) 2N (R6) SO2N (R6) -, y -C (R6) 2N (R6) CON (R6) -;

R2 y R2′ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -R y -T-W-R6, o R2 y R2′, tomados conjuntamente con sus átomos intermedios, forman un anillo insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros condensado que tiene 0-3 heteroátomos del anillo seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, en la que cada carbono del anillo sustituible de dicho anillo condensado formado por R2 y R2′ está

independientemente sustituido con halo, oxo, -CN, -NO2, R7, o -V-R6, y cada nitrógeno del anillo sustituible de dicho anillo formado por R2 y R2′ está independientemente sustituido con -R4;

R3 se selecciona del grupo que consiste en -R, -halo, -OR, -C (=O) R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S (O) R, -S (O) 2R, -SR, -N (R4) 2, -CON (R7) 2, -SO2N (R7) 2, -OC (=O) R, -N (R7) COR, -N (R7) CO2 (alifático C1-6) , N (R4) N (R4) 2, -C=NN (R4) 2, -C=N-OR, -N (R7) CON (R7) 2, -N (R7) SO2N (R7) 2, -N (R4) SO2R, y -OC (=O) N (R) 2;

cada R es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en alifático C1-6, arilo C6-10, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos del anillo, y un anillo heterociclilo que tiene 510 átomos del anillo;

cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -R7, -COR7, -CO2 (alifático C1-6 opcionalmente sustituido) , -CON (R7) 2, y -SO2R7;

cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -R, halo, -OR, -C (=O) R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S (O) R, -SO2R, -SR, -N (R4) 2, -CON (R4) 2, -SO2N (R4) 2, -OC (=O) R, -N (R4) COR, -N (R4) CO2 (alifático C1-6 opcionalmente sustituido) , -N (R4) N (R4) 2, -C=NN (R4) 2, -C=N-OR, -N (R4) CON (R4) 2, -N (R4) SO2N (R4) 2, -N (R4) SO2R, y OC (=O) N (R4) 2;

V se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N (R6) SO2-, -SO2N (R6) -, -N (R6) -, -CO-, -CO2-,

N (R6) CO-, -N (R6) C (O) O-, -N (R6) CON (R6) -, -N (R6) SO2N (R6) -, -N (R6) N (R6) -, -C (O) N (R6) -, -OC (O) N (R6) -, -C (R6) 2O-, -C (R6) 2S-, -C (R6) 2SO-, -C (R6) 2SO2-, -C (R6) 2SO2N (R6) -, -C (R6) 2N (R6) -, -C (R6) 2N (R6) C (O) -, -C (R6) 2N (R6) C (O) O-, C (R6) =NN (R6) -, -C (R6) =N-O-, -C (R6) 2N (R6) N (R6) -, -C (R6) 2N (R6) SO2N (R6) -, y -C (R6) 2N (R6) CON (R6) -;

W se selecciona del grupo que consiste en -C (R6) 2O-, -C (R6) 2S-, -C (R6) 2SO-, -C (R6) 2SO2-, -C (R6) 2SO2N (R6) -, C (R6) 2N (R6) -, -CO-, -CO2-, -C (R6) OC (O) -, -C (R6) OC (O) N (R6) -, -C (R6) 2N (R6) CO-, -C (R6) 2N (R6) C (O) O-, C (R6) =NN (R6) -, -C (R6) =N-O-, -C (R6) 2N (R6) N (R6) -, -C (R6) 2N (R6) SO2N (R6) -, -C (R6) 2N (R6) CON (R6) -, y -CON (R6) -;

cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y un grupo alifático C1-4 5 opcionalmente sustituido, o dos grupos R6 sobre el mismo átomo de nitrógeno pueden tomarse conjuntamente con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heteroarilo o heterociclilo de 3-6 miembros;

cada R6’’ se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, un grupo alifático C1-4, halógeno, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido, o dos R6″ sobre átomos de carbono adyacentes se toman conjuntamente para formar un anillo carbocíclico de 5-7 miembros; y

cada R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido, o dos R7 sobre el mismo átomo de nitrógeno se toman conjuntamente con el nitrógeno para formar un anillo heteroarilo o heterociclilo de 5-8 miembros.

2. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

y sus sales biológicamente aceptables.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene la estructura:

o su sal farmacéuticamente aceptable.

4. El compuesto de la reivindicación 2 o la reivindicación 3, en el que el compuesto comprende partículas que son menores que aproximadamente 2 micrómetros de tamaño medio de partícula.

5. El compuesto de la reivindicación 2 o la reivindicación 3, en el que el compuesto se incorpora en un polímero biodegradable o no biodegradable.

6. Una composición que comprende un compuesto seleccionado de la reivindicación 2 o la reivindicación 3, y un aditivo.

7. La composición de la reivindicación 6, en la que el aditivo se selecciona de un antioxidante, un tampón, un bacteriostato, un vehículo líquido, un soluto, un agente suspensor, un agente espesante, un agente aromatizante, una gelatina, glicerina, un ligante, un lubricante, un diluyente inerte, un conservante, un agente tensioactivo, un agente dispersante, un polímero biodegradable, o cualquiera de sus combinaciones.

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso para tratar un paciente con una enfermedad, en el que la enfermedad es una enfermedad autoinmunológica, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad neurológica o neurodegenerativa, cáncer, una enfermedad cardiovascular, alergia, asma, o una enfermedad relacionada con hormonas.

9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso para tratar un paciente con un cáncer.

10. El compuesto para el uso de la reivindicación 9, en el que el cáncer es un tumor sólido, un tumor portado por la sangre, cáncer de mama, ovario, cérvix, próstata, testículos, tracto genitourinario, esófago, laringe, glioblastoma, neuroblastoma, estómago, piel, queratoacantoma, pulmón, carcinoma epidermoide, carcinoma macrocítico, carcinoma microcítico, adenocarcinoma de pulmón, hueso, colon, adenoma, páncreas, adenocarcinoma, tiroides, carcinoma folicular, carcinoma no diferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de vejiga, carcinoma hepático y de conductos biliares, carcinoma de riñón, trastornos mieloides, trastornos linfoides, hodgkiniano, de células pilosas, de la cavidad bucal, faringe, labio, lengua, boca, faringe, intestino delgado, colonrecto, intestino grueso, recto, cerebro y sistema nervioso central, o leucemia.

11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso para tratar un paciente con una enfermedad asociada con una neovascularización no deseada.

12. El compuesto para el uso de la reivindicación 11, en el que la enfermedad asociada con una neovascularización no deseada comprende la enfermedad neovascular ocular, retinopatía diabética, retinopatía de prematuridad, rechazo de injertos de córnea, glaucoma neovascular y fibroplasias retrolentales, queratoconjuntivitis epidémica, deficiencia en vitamina A, exceso de utilización de lentes de contacto, queratitis atópica, queratitis límbica superior, pterigion, queratitis seca, síndrome de Sjögren, acné rosácea, filectenulosis, sífilis, infecciones por Mycobacteria, degeneración de lípidos, quemaduras químicas, úlceras bacterianas, úlceras fúngicas, infecciones por Herpes simplex, infecciones por Herpes zoster, infecciones protozoarias, sarcoma de Kaposi, úlcera de Mooren, degeneración marginal de Terrien, queratolisis marginal, traumatismos, artritis reumatoide, lupus sistémico, poliarteritis, sarcoidosis de Wegener, escleritis, enfermedad de Steven-Johnson, penfigoide, queratotomía radial, o anemia falciforme, sarcoide, pseudoxantoma elástico, enfermedad de Paget, oclusión venosa, oclusión arterial, enfermedad obstructiva de la carótida, vitritis/uveítis crónica, enfermedad de Lyme, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Eales, enfermedad de Bechet, infecciones que provocan una retinitis o coroiditis, presunta histoplamosis ocular, enfermedad de Best, miopía, fosetas ópticas, enfermedad de Stargart, pars planitis, desprendimiento de retina crónico, síndromes de hiperviscosidad, toxoplasmosis, o complicaciones después de láser.

13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso para tratar un paciente con una enfermedad inflamatoria asociada con la inflamación.

14. El compuesto para el uso de la reivindicación 13, en el que la enfermedad inflamatoria es una estimulación anómala o excesiva de células endoteliales, aterosclerosis, disfunciones vasculares, curación anómala de heridas, trastornos inflamatorios e inmunológicos, enfermedad de Bechet, gota o artritis gotosa, angiogénesis anómala que acompaña a la artritis reumatoide, enfermedades de la piel, psoriasis, retinopatía diabética, retinopatía de prematuridad, fibroplásica retrolental, degeneración macular, rechazo de injertos de córnea, glaucoma neovascular,

o síndrome de Osler Weber.

15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para uso en el tratamiento de un paciente con una enfermedad mediada por GSK-3, en el que la enfermedad mediada por GSK-3 es diabetes, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, demencia asociada a SIDA, esclerosis lateral amiotrófica (AML) , esclerosis múltiple (MS) , esquizofrenia, hipertrofia de cardiomicetos, reperfusión/isquemia, o calvicie.

16. El compuesto para el uso de la reivindicación 8, en el que el compuesto se administra en forma de un comprimido, una cápsula, una pastilla para chupar, un sello, una disolución, una suspensión, una emulsión, un polvo, un aerosol, un supositorio, un pulverizado, una pastilla, un ungüento, una crema, una pasta, una espuma, un gel, un tampón, un pesario, un gránulo, una píldora grande, un colutorio, o un parche transdérmico.

17. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una composición según la reivindicación 6

o la reivindicación 7, para su uso en terapia.

18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicación 1 a 5, y un vehículo, adyuvante o portador farmacéuticamente aceptable.

19. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 6, 7 o 18, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad autoinmunológica, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad neurológica o neurodegenerativa, cáncer, una enfermedad cardiovascular, alergia, asma, o una enfermedad relacionada con hormonas.

20. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 6, 7 o 18, para la fabricación de un medicamento para tratar un paciente con cáncer.

21. El uso de la reivindicación 20, en el que el cáncer es un tumor sólido, un tumor portado por la sangre, cáncer de mama, ovario, cérvix, próstata, testículos, tracto genitourinario, esófago, laringe, glioblastoma, neuroblastoma, estómago, piel, queratoacantoma, pulmón, carcinoma epidermoide, carcinoma macrocítico, carcinoma microcítico, adenocarcinoma de pulmón, hueso, colon, adenoma, páncreas, adenocarcinoma, tiroide, carcinoma folicular, carcinoma no diferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de vejiga, carcinoma hepático y de conductos biliares, carcinoma de riñón, trastornos mieloides, trastornos linfoides, hodgkiniano, de células pilosas, de la cavidad bucal, faringe, labio, lengua, boca, faringe, intestino delgado, colon-recto, intestino grueso, recto, cerebro y sistema nervioso central, o leucemia.

22. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 6, 7 o 18, para la fabricación de un medicamento para tratar un paciente con una enfermedad asociada con una neovascularización no deseada.

23. El uso de la reivindicación 22, en el que la enfermedad asociada con una neovascularización no deseada comprende la enfermedad neovascular ocular, retinopatía diabética, retinopatía de prematuridad, rechazo de injertos de córnea, glaucoma neovascular y fibroplasias retrolentales, queratoconjuntivitis epidémica, deficiencia en vitamina A, exceso de utilización de lentes de contacto, queratitis atópica, queratitis límbica superior, pterigion, queratitis seca, síndrome de Sjögren, acné rosácea, filectenulosis, sífilis, infecciones por Mycobacteria, degeneración de lípidos, quemaduras químicas, úlceras bacterianas, úlceras fúngicas, infecciones por Herpes simplex, infecciones por Herpes zoster, infecciones protozoarias, sarcoma de Kaposi, úlcera de Mooren, degeneración marginal de Terrien, queratolisis marginal, traumatismos, artritis reumatoide, lupus sistémico, poliarteritis, sarcoidosis de Wegener, escleritis, enfermedad de Steven-Johnson, penfigoide, queratotomía radial, o anemia falciforme, sarcoide, pseudoxantoma elástico, enfermedad de Paget, oclusión venosa, oclusión arterial, enfermedad obstructiva de la carótida, vitritis/uveítis crónica, enfermedad de Lyme, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Eales, enfermedad de Bechet, infecciones que provocan una retinitis o coroiditis, presunta histoplamosis ocular, enfermedad de Best, miopía, fosetas ópticas, enfermedad de Stargart, pars planitis, desprendimiento de retina crónico, síndromes de hiperviscosidad, toxoplasmosis, o complicaciones después de láser.

24. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 6, 7 o 18, para la fabricación de un medicamento para tratar un paciente con una enfermedad inflamatoria asociada con la inflamación.

25. El uso de la reivindicación 24, en el que la enfermedad inflamatoria es una estimulación anómala o excesiva de células endoteliales, aterosclerosis, disfunciones vasculares, curación anómala de heridas, trastornos inflamatorios e inmunológicos, enfermedad de Bechet, gota o artritis gotosa, angiogénesis anómala que acompaña a la artritis reumatoide, enfermedades de la piel, psoriasis, retinopatía diabética, retinopatía de prematuridad, fibroplásica retrolental, degeneración macular, rechazo de injertos de córnea, glaucoma neovascular, o síndrome de Osler Weber.

26. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 6, 7 o 18, para la fabricación de un medicamento para tratar un paciente con una enfermedad mediada por GSK-3, en el que la enfermedad mediada por GSK-3 es diabetes, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, demencia asociada a SIDA, esclerosis lateral amiotrófica (AML) , esclerosis múltiple (MS) , esquizofrenia, hipertrofia de cardiomicetos, reperfusión/isquemia, o calvicie.

27. El uso de la reivindicación 19, en el que el compuesto se administra en forma de un comprimido, una cápsula,

una pastilla para chupar, un sello, una disolución, una suspensión, una emulsión, un polvo, un aerosol, un supositorio, un pulverizado, una pastilla, un ungüento, una crema, una pasta, una espuma, un gel, un tampón, un pesario, un gránulo, una píldora grande, un colutorio, o un parche transdérmico.