Piperidinas sustituidas por aroilamino y heteroaroilamino como inhibidores de GLYT-1.

Un compuesto de la fórmula general

en la que

R1 es hidrógeno, alquilo C1-7, CD3, -

(CH2)n-CHO, -(CH2)n-O-alquilo C1-7, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-cicloalquilo C3-7, endonde el cicloalquilo es un anillo saturado o parcialmente saturado o es heterocicloalquilo, elegido del grupoconstituido por piperacinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, morfolinilo, piperidinilo o tetrahidropiranilo;

R2 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C1-7, dialquilo C1-7, -OCH2-O-alquilo C1-7 o alcoxi C1-7; o el anillo piperidinajunto con R2 forma un anillo espiro, elegido entre 4-aza-espiro[2.5]oct-6-ilo;

Ar es arilo o heteroarilo, que están opcionalmente sustituidos por uno, dos o tres sustituyentes elegidos entrehalógeno, alquilo C1-7, alquilo C1-7 sustituido por halógeno, alcoxi C1-7 sustituido por halógeno, cicloalquiloC3-7, en donde el cicloalquilo es un anilllo saturado o parcialmente saturado, alcoxi C1-7, S-alquilo C1-7,heteroarilo, heterocicloalquilo C3-7 elegido del grupo constituidod por por piperacinilo, pirrolidinilo, oxetanilo,morfolinilo, piperidinilo o tetrahidropiranilo o por fenilo opcionalmente sustituido por R' yR' es halógeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7 o alcoxi C1-7 sustituido por halógeno, o es heteroarilo;

R es alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, en donde el cicloalquilo es un anillo saturado o parcialmente saturado,heterocicloalquilo, elegido del grupo constituido por por piperacinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, morfolinilo,piperidinilo o tetrahidropiranilo, o es arilo o heteroarilo, en donde arilo y heteroarilo están opcionalmentesustituidos por uno o dos R';

n es el número 0, 1, 2 ó 3;

o a una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, a una mezcla racémica, o a su enantiómero y/oisómero óptico correspondiente.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2010/050551.

Solicitante: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.

Inventor/es: PINARD, EMMANUEL, STALDER, HENRI, KOLCZEWSKI, SABINE.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/445 (Piperidinas no condensadas, p. ej. piperocaína)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4545 (conteniendo un ciclo de seis eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. pipamperona, anabasina)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4535 (conteniendo un heterociclo con el azufre como heteroátomo del ciclo, p. ej. pizotifeno)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/04 (directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez... > C07D405/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D417/10 (unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4525 (conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el oxígeno como heteroátomo del ciclo)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos hidrogenados... > C07D211/56 (Atomos de nitrógeno (radicales nitro C07D 211/38))

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Piperidinas sustituidas por aroilamino y heteroaroilamino como inhibidores de GLYT-1.

Fragmento de la descripción:

Piperidinas sustituidas por aroilamino y heteroaroilamino como inhibidores de GLYT-1

La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula general I

RO

R1 N

N

Ar H R2

I en la que R1 es hidrógeno, alquilo inferior, CD3, - (CH2) n-CHO, - (CH2) n-O-alquilo inferior, - (CH2) n-OH, - (CH2) n-cicloalquilo, en donde el cicloalquilo es un anillo saturado o parcialmente saturado o es heterocicloalquilo, elegido del grupo constituido por piperacinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, morfolinilo, piperidinilo o tetrahidropiranilo;

R2 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, dialquilo inferior, -OCH2-O-alquilo inferior o alcoxi inferior; o el anillo piperidina junto con R2 forma un anillo espiro, elegido entre 4-aza-espiro[2.5]oct-6-ilo;

Ar es arilo o heteroarilo, que están opcionalmente sustituidos por uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior sustituido por halógeno, cicloalquilo, en donde el cicloalquilo es un anilllo saturado o parcialmente saturado, alcoxi inferior, S-alquilo inferior, heteroarilo, heterocicloalquilo elegido del grupo constituidod por por piperacinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, morfolinilo, piperidinilo o tetrahidropiranilo o por fenilo opcionalmente sustituido por R’ y

R’ es halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o alcoxi inferior sustituido por halógeno, o es heteroarilo;

R es alquilo inferior, cicloalquilo, en donde el cicloalquilo es un anillo saturado o parcialmente saturado, heterocicloalquilo, elegido del grupo constituido por por piperacinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, morfolinilo, piperidinilo o tetrahidropiranilo, o es arilo o heteroarilo, en donde arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno o dos R’;

n es el número 0, 1, 2 ó 3;

o a una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, a una mezcla racémica, o a su enantiómero y/o isómero óptico correspondiente.

La presente invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la fórmula I y a su utilización para el tratamiento de trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos.

Se ha encontrado de modo sorprendente que los compuestos de la fórmula general I son buenos inhibidores del transportador de glicina 1 (GlyT-1) y que tienen buena selectividad como inhibidores del transportador de glicina 2 (GlyT-2) .

La WO 01/81308 A2 describe también derivados de piperidina que son aropiados como inhibidores de GluT1. Pero el patrón de sustitución muy específico sobre el anillo de piperidina, tal como la naturaleza del sustituyente R1 así como la naturaleza y posición de R y Ar-C (O) -NH- se encuentra claramentee fuera del alcance de los compuestos según la WO 01/81308 A2.

La esquizofrenia es una enfermedad neurológica devastadora y progresiva, caracterizada por síntomas positivos episódicos, tales como delirios, alucinaciones, trastornos mentales y psicosis y síntomas negativos persistentes, por ejemplo afecto plano, trastornos de atención y retiro de la vida social y trastornos cognitivos (Lewis, D.A. y Lieberman, J.A., Neuron 28, 325-33, 2000) . Durante décadas, la investigación se ha centrado en la hipótesis de la “hiperactividad dopaminérgica” que ha conducido a acciones terapéuticas que incluyen el bloqueo del sistema dopaminérgico (Vandenberg, R.J. y Aubrey, K.R., Exp. Opin. Ther. Targets 5 (4) , 507-518, 2001; Nakazato, A. y Okuyama, S. y col., Exp. Opin. Ther. Patents 10 (1) , 75-98, 2000) . Esta estrategia farmacológica apenas aborda los síntomas negativos y cognitivos, que son la mejor predicción del resultado funcional (Sharma, T., Br. J. Psychiatr y 174 (supl. 28) , 44-51, 1999) .

A mediados de la década de los años 1960 se propuso un modelo complementario de esquizofrenia basándose en la acción psicomimética provocada por el bloqueo del sistema glutamato debido a compuestos del tipo fenciclidina (PCP) y agentes afines (cetamina) , que son antagonistas de receptores de NMDA no competitivos. De modo interesante se observa en voluntarios sanos que la acción psicomimética inducida por la PCP incorpora los síntomas positivos y negativos, así como la disfunción cognitiva, de modo que se parece mucho a la esquizofrenia de los pacientes (Javitt, D.C. y col., Biol. Psychiatr y 45, 668-679, 1999) . Además, los ratones transgénicos que expresan niveles reducidos de la subunidad NMDAR1 presentan anormalidades de comportamiento similares a las observadas en modelos de esquizofrenia inducidos farmacológicamente, confirmando al modelo en el que la actividad reducida del receptor de NMDA se traduce en un comportamiento similar a la esquizofrenia (Mohn, A.R. y col., Cell 98, 427-236, 1999) .

La neurotransmisión del glutamato, en particular la actividad de receptor de NMDA, desempeña un papel crucial en la plasticidad sináptica, en el aprendizaje y en la memoria, de modo que los receptores de NMDA parece que sirven como palanca gradual para abrir el umbral de la plasticidad sináptica y la formación de memoria (Hebb, D.O., The organization of behavior, Wiley, NY, 1949; Bliss, T.V. y Collingridge, G.L., Nature 361, 31-39, 1993) . Los ratones transgénicos que sobreexpresan la subunidad NR2B de la NMDA presentan una mayor plasticidad sináptica y una capacidad superior para el aprendizaje y la memoria (Tang, J.P. y col., Nature 401, 63-69, 1999) .

Por lo tanto, si un déficit de glutamato está implicado en la patofisiología de la esquizofrenia, cabría suponer que la mejora de la transmisión del glutamato, en particular mediante la activación del receptor de NMDA, producirá efectos no solo antipsicóticos, sino también de mejora cognitiva.

Se sabe que el aminoácido glicina tiene por lo menos dos funciones importantes en el SNC. Actúa como un aminoácido inhibidor, fijando los receptores de glicina sensibles a la estricnina e influyen en la actividad excitante, actuando como un co-agonista esencial del glutamato para la función de receptor del N-metil-D-aspartato (NMDA) . El glutamato se libera de un modo dependiente de la actividad en los terminales sinápticos, mientras que la glicina está aparentemente presente en un nivel más constante y parece que modula/controla el receptor en su respuesta al glutamato.

Una de las vías más eficaces de controlar las concentraciones sinápticas del neurotransmisor consiste en influir en su reabsorción en las sinapsis. Los transportadores neurotransmisores, cuando se eliminan los neurotransmisores del espacio extracelular, pueden controlar su vida útil extracelular y, de este modo, modular la magnitud de la transmisión sináptica (Gainetdinov, R.R. y col., Trends in Pharm. Sci. 23 (8) , 367-373, 2002) .

Los transportadores de glicina, que forman parte del grupo del sodio y del cloruro de neurotransmisores transportadores, desempeñan un papel importante en la terminación de las acciones glicinérgicas post-sinápticas y en el mantenimiento de una baja concentración extracelular de glicina por reabsorción de la glicina en los terminales nerviosos presinápticos y envolviendo procesos gliales finos.

Se han clonado dos genes distintos de transportadores de glicina (GlyT-1 y GlyT-2) de cerebro de mamífero, que permiten obtener transportadores con una homología del ~50 % en la secuencia de aminoácidos. El GlyT-1 presenta cuatro isoformas que surgen de un empalme alternativo y del uso de un promotor alternativo (1a, 1b, 1c y 1d) . Solamente se han encontrado dos de tales isoformas en el cerebro de roedores (GlyT-1a y GlyT-1b) . El GlyT-2 presenta también un cierto grado de heterogeneidad. Se han identificado dos isoformas del GlyT-2 (2a y 2b) en cerebros de roedores. Se sabe que el... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de la fórmula general

R1

en la que R1 es hidrógeno, alquilo C1-7, CD3, - (CH2) n-CHO, - (CH2) n-O-alquilo C1-7, - (CH2) n-OH, - (CH2) n-cicloalquilo C3-7, en donde el cicloalquilo es un anillo saturado o parcialmente saturado o es heterocicloalquilo, elegido del grupo constituido por piperacinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, morfolinilo, piperidinilo o tetrahidropiranilo;

R2 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C1-7, dialquilo C1-7, -OCH2-O-alquilo C1-7 o alcoxi C1-7; o el anillo piperidina junto con R2 forma un anillo espiro, elegido entre 4-aza-espiro[2.5]oct-6-ilo;

Ar es arilo o heteroarilo, que están opcionalmente sustituidos por uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre halógeno, alquilo C1-7, alquilo C1-7 sustituido por halógeno, alcoxi C1-7 sustituido por halógeno, cicloalquilo C3-7, en donde el cicloalquilo es un anilllo saturado o parcialmente saturado, alcoxi C1-7, S-alquilo C1-7, heteroarilo, heterocicloalquilo C3-7 elegido del grupo constituidod por por piperacinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, morfolinilo, piperidinilo o tetrahidropiranilo o por fenilo opcionalmente sustituido por R’ y

R’ es halógeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7 o alcoxi C1-7 sustituido por halógeno, o es heteroarilo;

R es alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, en donde el cicloalquilo es un anillo saturado o parcialmente saturado, heterocicloalquilo, elegido del grupo constituido por por piperacinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, morfolinilo, piperidinilo o tetrahidropiranilo, o es arilo o heteroarilo, en donde arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno o dos R’;

n es el número 0, 1, 2 ó 3;

o a una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, a una mezcla racémica, o a su enantiómero y/o isómero óptico correspondiente.

2. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en el que R1 es alquilo C1-7.

3. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 2, en el que Ar y R son ambos fenilo.

4. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 3, en el que el resto fenilo de Ar está sustituido por lo menos por dos grupos CF3.

5. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 4, dicho compuesto es: rac-2-fluor-N- (1-metil-3-fenil-piperidin-3-il) -4, 6-bis-trifluormetil-benzamida rac-2-metoxi-N- (1-metil-3-fenil-piperidin-3-il) -4, 6-bis-trifluormetil-benzamida rac-2-etil-N- (1-metil-3-fenil-piperidin-3-il) -4, 6-bis-trifluormetil-benzamida rac-N-[3- (4-fluor-fenil) -1-metil-piperidin-3-il]-2-metoxi-4, 6-bis-trifluormetil-benzamida o 2-metoxi-N- ( (R) -1-metil-3-fenil-piperidin-3-il) -4, 6-bis-trifluormetil-benzamida.

6. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 3, en el que el resto fenilo de Ar está sustituido por lo menos por un grupo CF3.

7. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 6, dicho compuesto es: rac-2-etil-N- (1-metil-3-fenil-piperidin-3-il) -4-trifluormetil-benzamida rac-2-bromo-6-metoxi-N- (1-metil-3-fenil-piperidin-3-il) -4-trifluormetil-benzamida rac-N- (1, 2-dimetil-3-fenil-piperidin-3-il) -2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida rac-2-ciclopropil-N- (1-metil-3-fenil-piperidin-3-il) -4-trifluormetil-benzamida rac-2-metoxi-N- (1-metil-3-fenil-piperidin-3-il) -6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida rac-N- (1-metil-3-fenil-piperidin-3-il) -2-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida rac-N-[3- (4-fluor-fenil) -1-metil-piperidin-3-il]-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida rac-N-[3- (4-cloro-fenil) -1-metil-piperidin-3-il]-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida 2-metoxi-N- ( (S) -1-metil-3-fenil-piperidin-3-il) -6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida 2-metoxi-N- ( (R) -1-metil-3-fenil-piperidin-3-il) -6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida rac-2-difluormetoxi-N- (1-metil-3-fenil-piperidin-3-il) -4-trifluormetil-benzamida rac-N-[3- (3-cloro-fenil) -1-metil-piperidin-3-il]-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida rac-2-metoxi-N-[3- (4-metoxi-fenil) -1-metil-piperidin-3-il]-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida rac-N- (5-fluor-1-metil-3-fenil-piperidin-3-il) -2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida rac-N- (1-isopropil-3-fenil-piperidin-3-il) -2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida 2-ciclopropil-N- ( (S) -1-metil-3-fenil-piperidin-3-il) -4-trifluormetil-benzamida 2-ciclopropil-N- ( (R) -1-metil-3-fenil-piperidin-3-il) -4-trifluormetil-benzamida

rac-2-ciclobutil-N- (1-metil-3-fenil-piperidin-3-il) -4-trifluormetil-benzamida rac-N-[3- (2, 4-difluor-fenil) -1-metil-piperidin-3-il]-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida rac-N-[3- (2-fluor-fenil) -1-metil-piperidin-3-il]-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida rac-N-[3- (2, 5-difluor-fenil) -1-metil-piperidin-3-il]-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida rac-2-isopropil-N- (1-metil-3-fenil-piperidin-3-il) -4-trifluormetil-benzamida rac-2-metoxi-6-metilsulfanil-N- (1-metil-1, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[3, 4’]bipiridinil-3-il) -4-trifluormetil-benzamida rac-2-etil-N- (1-metil-1, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[3, 4’]bipiridinil-3-il) -4-trifluormetil-benzamida rac-2-metoxi-6-metilsulfanil-N- (1-metil-1, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[3, 3’]bipiridinil-3-il) -4-trifluormetil-benzamida rac-2-etil-N- (1-metil-1, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[3, 3’]bipiridinil-3-il) -4-trifluormetil-benzamida clorhidrato 2-metoxi-N- ( (3RS, 5SR) -5-metoxi-1-metil-3-fenil-piperidin-3-il) -6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida 2-ciclopropil-N- ( (3RS, 5SR) -5-metoxi-1-metil-3-fenil-piperidin-3-il) -4-trifluormetil-benzamida 2-etil-N- ( (3RS, 5SR) -5-metoxi-1-metil-3-fenil-piperidin-3-il) -4-trifluormetil-benzamida rac-2, 6-dimetoxi-N- (1-metil-3-fenil-piperidin-3-il) -4-trifluormetil-benzamida 2-ciclopropil-N- ( (3RS, 5SR) -1, 5-dimetil-3-fenil-piperidin-3-il) -4-trifluormetil-benzamida rac-2-ciclopropil-4-trifluormetil-N- (1, 5, 5-trimetil-3-fenil-piperidin-3-il) -benzamida rac-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-N- (1, 6, 6-trimetil-3-fenil-piperidin-3-il) -benzamida N- ( (3RS, 5SR) -1, 5-dimetil-3-fenil-piperidin-3-il) -2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida 2-metoxi-N- ( (3RS, 5SR) -5-metoximetoxi-1-metil-3-fenil-piperidin-3-il) -6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida rac-N-[3- (3-bromo-fenil) -1-metil-piperidin-3-il]-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida rac-N-[3- (2-cloro-4-fluor-fenil) -1-metil-piperidin-3-il]-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida rac-2-metoxi-6-metilsulfanil-N-[1-metil-3- (3-trifluormetil-fenil) -piperidin-3-il]-4-trifluormetil-benzamida rac-2-metoxi-N-[3- (3-metoxi-fenil) -1-metil-piperidin-3-il]-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida rac-N-[3- (3-fluor-fenil) -1-metil-piperidin-3-il]-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida rac-N-[3- (3-cloro-4-fluor-fenil) -1-metil-piperidin-3-il]-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida rac-N-[3- (3, 4-difluor-fenil) -1-metil-piperidin-3-il]-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida rac-2-metoxi-6-metilsulfanil-N- (1-metil-3-m-tolil-piperidin-3-il) -4-trifluormetil-benzamida rac-N-[3- (4-fluor-3-metil-fenil) -1-metil-piperidin-3-il]-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida rac-N-[3- (3, 5-difluor-fenil) -1-metil-piperidin-3-il]-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida rac-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-N- (1, 5, 5-trimetil-3-fenil-piperidin-3-il) -benzamida rac-2-etil-3-metil-N- (1-metil-3-fenil-piperidin-3-il) -4-trifluormetil-benzamida rac-N- (1-tert-butil-3-fenil-piperidin-3-il) -2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida rac-2-metoxi-N- (4-metil-6-fenil-4-aza-espiro[2.5]oct-6-il) -6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida N- ( (3R, 5S) o (3S, 5R) -5-hidroxi-1-metil-3-fenil-piperidin-3-il) -2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida 2-metoxi-N- ( (3R, 5S) o (3S, 5R) -5-metoxi-1-metil-3-fenil-piperidin-3-il) -6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida 2-metoxi-N- ( (3S, 5R) o (3R, 5S) -5-metoxi-1-metil-3-fenil-piperidin-3-il) -6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida N-[ (R o S) -3- (2-fluor-fenil) -1-metil-piperidin-3-il]-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida N-