PEPTIDOS SINTETICOS O NATURALES QUE UNEN LA PROTEINA FOSFATASA 2A, PROCEDIMIENTO DE IDENTIFICACION Y USOS.

Péptido caracterizado porque se trata de la secuencia peptídica PRRPGPTRKHY (SEC ID nº: 33)

Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W0202705FR.

Solicitante: INSTITUT PASTEUR
INSTITUT NATIONAL DE LA RECHERCHE AGRONOMIQUE
CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTIFICAS
CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE (CNRS)
.

Nacionalidad solicitante: Francia.

Dirección: 25-28, RUE DU DOCTEUR ROUX,75724 PARIS CEDEX 15.

Inventor/es: GARCIA, ALPHONSE, CAYLA, XAVIER, REBOLLO, ANGELITA, LANGSLEY,GORDON.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 26 de Agosto de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07K14/16F

Clasificación PCT:

  • A61K38/16 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Péptidos que tienen más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados.
  • A61K38/45 A61K 38/00 […] › Transferasas (2).
  • A61K38/46 A61K 38/00 […] › Hidrolasas (3).
  • A61P31/12 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › Antivirales.
  • A61P33/00 A61P […] › Agentes antiparasitarios.
  • C07K14/16 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › VIH-1.
  • C12N15/48 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Retroviridae, p. ej. virus de la leucemia bovina, virus de la leucemia felina.
  • C12N15/54 C12N 15/00 […] › Transferasas (2).
  • C12N15/55 C12N 15/00 […] › Hidrolasas (3).
  • C12N9/12 C12N […] › C12N 9/00 Enzimas, p. ej. ligasas (6.); Proenzimas; Composiciones que las contienen (preparaciones para la limpieza de los dientes que contienen enzimas A61K 8/66, A61Q 11/00; preparaciones de uso médico que contienen enzimas A61K 38/43; composiciones detergentes que contienen enzimas C11D ); Procesos para preparar, activar, inhibir, separar o purificar enzimas. › transfieren grupos que contienen fósforo, p. ej. Quinasas (2.7).
  • C12N9/16 C12N 9/00 […] › actúan sobre los enlaces éster (3.1).
  • G01N33/68 FISICA.G01 METROLOGIA; ENSAYOS.G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › en los que intervienen proteínas, péptidos o aminoácidos.

Clasificación antigua:

  • A61K38/16 A61K 38/00 […] › Péptidos que tienen más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados.
  • A61K38/45 A61K 38/00 […] › Transferasas (2).
  • A61K38/46 A61K 38/00 […] › Hidrolasas (3).
  • A61P31/12 A61P 31/00 […] › Antivirales.
  • A61P33/00 A61P […] › Agentes antiparasitarios.
  • C07K14/16 C07K 14/00 […] › VIH-1.
  • C12N15/48 C12N 15/00 […] › Retroviridae, p. ej. virus de la leucemia bovina, virus de la leucemia felina.
  • C12N15/54 C12N 15/00 […] › Transferasas (2).
  • C12N15/55 C12N 15/00 […] › Hidrolasas (3).
  • C12N9/12 C12N 9/00 […] › transfieren grupos que contienen fósforo, p. ej. Quinasas (2.7).
  • C12N9/16 C12N 9/00 […] › actúan sobre los enlaces éster (3.1).
  • G01N33/68 G01N 33/00 […] › en los que intervienen proteínas, péptidos o aminoácidos.
PEPTIDOS SINTETICOS O NATURALES QUE UNEN LA PROTEINA FOSFATASA 2A, PROCEDIMIENTO DE IDENTIFICACION Y USOS.

Fragmento de la descripción:

Péptidos sintéticos o naturales que unen la proteína fosfatasa 2A, procedimiento de identificación y usos.

La presente invención se refiere a nuevos péptidos, sintéticos o naturales, útiles en particular en el tratamiento de las infecciones víricas o parasitarias o en el tratamiento de tumores, siendo dicho péptidos de un tamaño inferior a 30 aminoácidos, preferentemente inferior a 20 aminoácidos, en particular de 15 a 20 aminoácidos, y caracterizados porque ligan, in vitro, de manera específica, una holoenzima proteína fosfatasa de tipo 2A o una de sus sub-unidades. La invención se refiere asimismo a un procedimiento de identificación de dichos péptidos, y a sus usos.

Debido al papel de los péptidos de la invención en la modulación de la actividad de la proteína fosfatasa 2A celular, es importante recordar como introducción los conocimientos actuales sobre las proteína fosfatasas 2A, su función fisiológica y sus interacciones con ciertas proteínas celulares, víricas o parasitarias.

La fisiología de la célula se controla en parte por la modulación del estado de fosforilación de las proteínas. El estado de fosforilación de las proteínas celulares depende de la acción antagonista de las proteína quinasas que las fosforilan y de las proteína fosfatasas que las desfosforilan.

Las proteína fosfatasas se dividen en dos grupos principales: las tirosina fosfatasas y las serina/treonina fosfatasas. Las serina/treonina fosfatasas se clasifican en dos categorías según la especificidad de su sustrato y su sensibilidad a ciertos inhibidores, las fosfatasas de tipo 1 (PP1) y las fosfatasas de tipo 2 (PP2). Las fosfatasas de tipo 2 se dividen asimismo en diferentes clases, incluyendo la fosfatasa 2A (PP2A), la fosfatasa 2B o calcineurina, cuya actividad está regulada por el calcio, y la fosfatasa 2C (PP2C) cuya actividad está regulada por el magnesio.

Se sabe ahora que las fosfatasas de tipo 2A están muy conservadas durante la evolución y están potencialmente implicadas en la regulación de numerosos procesos biológicos. Las enzimas PP2A han estado claramente implicadas en la regulación de la transcripción, el control del ciclo celular o de la transformación vírica. Además, las PP2A son la diana de diferentes proteínas víricas o parasitarias, lo que sugiere un papel de las PP2A en las interacciones hospedantes-patógenos.

Las PP2A son unos complejos oligoméricos (holoenzimas) que comprende cada una, una sub-unidad catalítica (C) y una o dos sub-unidades reguladoras, (A) y (B). La estructura de la sub-unidad (A) consiste en 15 repeticiones imperfectas de una secuencia de aminoácidos conservada de 38 a 40 aminoácidos, de las cuales algunas interactúan con las sub-unidades (B) y (C). Las sub-unidades (A) y (C), conservadas durante la evolución, constituyen la estructura básica de la enzima y son expresadas constitutivamente. Por el contrario, las sub-unidades (B) constituyen una familia de proteínas reguladoras no unidas por una estructura común y expresadas diferencialmente (Cohen P. The structure and regulation of protein phosphatases. Annu Rey Biochem 1989; 58: 453-508). Así, las proteína fosfatasas 2a existen in vivo en dos clases de forma diferentes: una forma dimérica (AC) y una forma trimérica (ABC). Las sub-unidades (B) regulan la actividad fosfatásica y la especificidad frente al sustrato. La existencia de formas múltiples de PP2A está correlacionada con unas funciones distintas y variadas de las PP2A in vivo.

Recientemente, diferentes proteínas sintetizadas mediante unos patógenos, y en particular unas proteínas víricas y parasitarias, han sido implicadas en la modulación de ciertas actividades específica de las proteína fosfatasas 2A.

Diferentes estrategias que implican PP2A han sido adoptadas por los virus para facilitar su replicación y su supervivencia en la célula hospedante. Por ejemplo, el virus de la parainfluenza incorpora en su partícula vírica la proteína PKC?, proteína de origen celular bajo el control de PP2A. Esto le permite perturbar la fosforilación de las proteínas de su hospedante y facilitar su propia replicación (De BP, Gupta S., Barnejee AK. Cellular protein kinase C ? regulates human parainfluenza virus type 3 replication. Proc. Natl. Acad Sci USA 1995; 92:5204-8).

Varios virus con ADN que tiene un poder transformante, tales como los papovae o los adenovirus, así como ciertos virus, tales como el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1 (VIH-1), codifican para unas proteínas que interactúan directamente con ciertas PP2A del hospedante. Todos estos virus comprenden unas proteínas que aunque son estructuralmente diferentes, interactúan con ciertas holoenzimas y modifican su actividad fosfatásica.

Se ha demostrado en particular que la proteína E4orf4 de los adenovirus se une a una PP2A heterotrimérica, y más precisamente a una sub-unidad reguladora (B), lo que conlleva una disminución de la transcripción de JunB en la célula infectada. Este efecto podría desempeñar un papel importante durante la infección vírica regulando la respuesta apoptótica de las células infectadas. De manera interesante, se ha demostrado asimismo que la interacción de E4orf4 con PP2A induce la apoptosis de las células transformadas de una manera p53-independiente (Shtrichman R. et al. Adenovirus type 5 E4 open reading frame 4 protein induces apotosis in transformed cells. J. Virol. 1998; 72: 2975-82).

Los virus que generan unos tumores de la familia de los Papovae, que incluyen SV40 y el virus del polioma, inducen la transformación celular. Se ha demostrado que PP2A interactúa con el antígeno "T minúscula" de SV40 o del polioma así como con la proteína transformante "T media" del polioma. Estas interacciones de proteínas víricas con PP2A han sido claramente implicadas en la transformación vírica. Por último, la regulación transcripcional, un proceso realizado normalmente en la célula por los diferentes factores que se fijan específicamente sobre unas secuencias reguladoras promotoras, representa probablemente el mecanismo más importante implicado en el control de la expresión vírica por PP2A. Así, se ha demostrado que PP2A es un regulador negativo de numerosos factores de transcripción implicados en particular en los procesos de crecimiento y de proliferación celular, incluyendo AP1/SRE, NF- KB, Sp1 y CREB (Waszinski, B. E., Wheat W. H., Jaspers S., Peruski L. F., JR Lickteig R. L., Johnson G. L., y Klemm D. J. Nuclear protein phosphatase 2A dephosphorylates protein kinase A-phosphorylated CREB and regulates CREB Transcriptional stimulation. Mol Cell Biol. 1993 13, 2822-34). La regulación vírica de estos factores de transcripción permitiría modular la transcripción vírica.

La proteína vírica de VIH-1, Vpr, interactúa in vitro con PP2A y estimula la actividad catalítica de PP2A (Tung L, et al, Direct activation of protein phosphatase 2A0 by HIV-1 encoded protein complex Ncp7:vpr. FEBS Lett 1997; 401: 197-201). Vpr puede inducir la detención en G2 de las células infectadas inhibiendo la activación del complejo p34cdc2-ciclina B. Por otro lado, Vpr interactúa con el factor de transcripción Sp1 y es un trans-activador débil de la transcripción de VIH-1 Sp1-dependiente. Así, la proteína Vpr de VIH-1, que está incorporada en el virión, estaría implicada in vivo en la iniciación de la transcripción vírica, una etapa evidentemente esencial para regular la expresión del factor de transcripción Tat (un regulador principal de la transcripción codificado por el virus VIH-1).

Al contrario del papel bien establecido de las proteína quinasas en las infecciones parasitarias, es sólo durante estos últimos tres años cuando las serina/treonina fosfatasas han empezado a ser reconocidas como unos reguladores potenciales importantes en el campo de la parasitología.

Inicialmente, dos serina-treonina fosfatasas, Ppß y PfPP han sido identificadas en Plasmodium falciparum. La presencia de actividad fosfatásica de tipo 1 y de tipo 2A en el parásito se ha demostrado mediante unos estudios enzimológicos. Últimamente, se han purificado unas enzimas parasitarias PP2A y PP2B.

Las serina/treonina fosfatasas han sido recientemente estudiadas en Theileria parva, otro protozoario cercano de P. falciparum que parasita los bovinos. Las células hospedantes, monocitos y leucocitos, que son infectadas por el parásito son transformadas, lo que se traduce por una leucemia en el animal. Los parásitos purificados de células infectadas por...

 


Reivindicaciones:

1. Péptido caracterizado porque se trata de la secuencia peptídica PRRPGPTRKHY (SEC ID nº: 33).

2. Péptido caracterizado porque se selecciona de entre una de las secuencias peptídicas siguientes:

        RRRRRRRSRGRRRRTY (SEC ID nº: 41);

        VEALIRILQQLLFIHFRI (SEC ID nº: 1);

        RHSRIGIIQQRRTRNG (SEC ID nº: 2);

        VEALIRILQQLL (SEC ID nº: 6);

        ALIRILQQLLFI (SEC ID nº: 7);

        IRILQQLLFIHF (SEC ID nº: 8);

        ILQQLLFIHFRI (SEC ID nº: 9);

        RHSRIGVTRQRRARNG (SEC ID nº: 40);

        RHSRIGIIQQRR (SEC ID nº: 10);

        IIQQRRTR (SEC ID nº: 11);

        QQRRTRNG (SEC ID nº: 12); y

        RHSRIG (SEC ID nº: 36).

3. Péptido caracterizado porque se selecciona de entre una de las siguientes secuencias:

        RKIGRGKFSEVFEG (SEC ID nº: 3);

        TVTKDCVIKILKPVKKKKIKREIKILQNL (SEC ID nº: 4);

        KILRLIDWGLAEFYHP (SEC ID nº: 5);

        RKIGRGKFSEVF (SEC ID nº: 31);

        IGRGKFSEVFEG (SEC ID nº: 32);

        TVTKDKCVIKIL (SEC ID nº: 13);

        TKDKCVIKILKP (SEC ID nº: 14);

        DKCVIKILKPVK (SEC ID nº: 15);

        CVIKILKPVKKK (SEC ID nº: 16);

        IKILKPVKKKKI (SEC ID nº: 17);

        ILKPVKKKKIKR (SEC ID nº: 18);

        KPVKKKKIKREI (SEC ID nº: 19);

        VKKKKIKREIKI (SEC ID nº: 20);

        KKKIKREIKILQ (SEC ID nº: 21);

        KIKREIKILQNL (SEC ID nº: 22);

        TVTKDKCVIKILKPVKKKKIKREIKILQNL (SEC ID nº: 43);

        KILRLIDWGLAE (SEC ID nº: 23);

        LRLIDWGLAEFY (SEC ID nº: 24);

        LIDWGLAEFYHP (SEC ID nº: 25); y

        RQKRLI (SEC ID nº: 42).

4. Péptido según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se acopla a un vector capaz de transferir dicho péptido en una célula eucariota.

5. Polipéptido caracterizado porque está constituido por la repetición de un péptido según una de las reivindicaciones 1 a 3.

6. Polipéptido según la reivindicación 5, caracterizado porque se selecciona de entre una de las siguientes secuencias:

        (RHSRIG)2 (SEC ID nº: 37);

        (RHSRIG)3 (SEC ID nº: 38);

        (AHSRIG)3 (SEC ID nº: 39);

        (PRRPGPTRK)2 (SEC ID nº: 34); y

        (RQKRLI)3 (SEC ID nº: 35).

7. Polinucleótido caracterizado porque su secuencia consiste en la secuencia que codifica un péptido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

8. Polinucleótido caracterizado porque su secuencia se selecciona de entre una de las siguientes secuencias SEC ID nº: 26, nº: 27, nº: 28, nº: 29 o nº: 30.

9. Polinucleótido caracterizado porque consiste en un multímero del polinucleótido según la reivindicación 7 u 8.

10. Vector de expresión celular, caracterizado porque comprende un polinucleótido según una de las reivindicaciones 7 a 9, y unas secuencias reguladoras que permiten la expresión de un péptido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en una célula hospedante.

11. Anticuerpo purificado policlonal o monoclonal, caracterizado porque es capaz de unir de manera específica cualquiera de los péptidos según una de las reivindicaciones 1 a 6.

12. Composición farmacéutica que comprende uno de los péptidos según una de las reivindicaciones 1 a 6, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

13. Composición farmacéutica que comprende uno de los elementos seleccionados de entre un polinucleótido según una de las reivindicaciones 7 a 9, un vector de expresión según la reivindicación 10 o un anticuerpo según la reivindicación 11.

14. Péptido, caracterizado porque se selecciona de entre una de las siguientes secuencias:

    - (RHSRIG)3 (SEC ID nº: 38);
    - RHSRIGVTRQRRARNG (SEC ID nº: 40); y
    - RRRRRRRSRGRRRRTY (SEC ID nº: 41).

15. Péptido caracterizado porque se trata de la secuencia VKKKKIKREIKI (SEC ID nº: 20).

16. Uso de un péptido o polipéptido definido según una de las reivindicaciones 1 a 6, 14 ó 15, o del péptido de secuencia LFIHFRIGCQHSRIGITRRRRVRDGSSRP (SEC ID nº: 44), en la preparación de un medicamento útil en el tratamiento de una infección vírica o parasitaria.

17. Uso de un péptido o polipéptido definido según una de las reivindicaciones 2, 14 ó 15, o del péptido de secuencia LFIHFRIGCQHSRIGITRRRRVRDGSSRP (SEC ID nº: 44), en la preparación de un medicamento apropiado para inhibir la infección con el VIH.

18. Uso de un péptido definido según una de las reivindicaciones 2 a 6 ó 14 o del péptido de secuencia LFIHFRIGCQHSRIGITRRRRVRDGSSRP (SEC ID nº: 44), en la preparación de un medicamento apropiado para inducir la apoptosis de células dianas, y en particular de células tumorales.

19. Uso de un péptido definido según la reivindicación 3, en la preparación de un medicamento apropiado para inhibir la infección parasitaria.

20. Uso de un péptido definido según la reivindicación 3, en la preparación de un medicamento útil en el tratamiento del paludismo.

21. Uso de un polinucleótido según una de las reivindicaciones 7 a 9 o de un anticuerpo según la reivindicación 11, en el diagnóstico in vitro de patologías parasitarias o víricas.

22. Procedimiento de identificación de un péptido cuya secuencia procede de una proteína vírica, parasitaria o celular, uniendo específicamente dicho péptido una holoenzima proteína fosfatasa de tipo 2A o una de sus sub-unidades, comprendiendo dicho procedimiento las etapas que consisten en:

    a) depositar en forma de puntos, sobre un soporte, unos péptidos cuya secuencia procede de una proteína vírica, parasitaria o celular, correspondiendo cada punto al depósito de un péptido de secuencia definida,
    b) poner en contacto el soporte sólido con una disolución que contiene una holoenzima proteína fosfatasa 2A o una de sus sub-unidades en unas condiciones que permiten que los péptidos presentes en el soporte unan la holoenzima o una de sus sub-unidades, y
    c) identificar sobre el soporte sólido el péptido sobre el cual se fija la proteína fosfatasa 2A o una de sus sub-unidades.

23. Procedimiento según la reivindicación 22, caracterizado porque los péptidos depositados en forma de puntos son de un tamaño inferior a 20 aminoácidos, preferentemente inferior a 15 aminoácidos.

24. Procedimiento según la reivindicación 22 ó 23, caracterizado porque los péptidos se depositan sobre una membrana de celulosa.

25. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 22 a 24, caracterizado porque el conjunto de los péptidos depositados recubre la secuencia completa de la proteína vírica, parasitaria o celular de la que proceden las secuencias.

26. Procedimiento de preparación de un péptido tal como definido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, 14 ó 15, que comprende la transformación de un hospedante celular con la ayuda de un vector de expresión celular tal como se define en la reivindicación 10, seguida del cultivo del hospedante celular así transformado, y la recuperación del péptido en el medio de cultivo.


 

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