Péptidos que reducen los niveles de glucosa en sangre.

Un conjugado peptídico de una variante de exendina-4(1-39) para uso en un método de tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2

, en donde el tratamiento comprende la administración del conjugado a un sujeto en combinación con otro agente antidiabético y en donde la variante comprende una deleción de entre 1 y 5 residuos de aminoácidos en posiciones que corresponden a las posiciones 34-38 de exendina-4, y en donde la variante de exendina-4 se acopla mediante su C-terminal a una secuencia de aminoácidos Z, donde Z comprende de 1 a 7 residuos del aminoácido Lys.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E09002937.

Solicitante: ZEALAND PHARMA A/S.

Nacionalidad solicitante: Dinamarca.

Dirección: Smedeland 36 2600 Glostrup DINAMARCA.

Inventor/es: LARSEN, BJARNE DUE, MIKKELSEN, JENS, DAMSGAARD, NEVE,SØREN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por los... > A61K47/48 (estando el ingrediente no activo químicamente unido al ingrediente activo, p. ej. conjugados polímero-medicamento)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P1/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos del tracto alimentario o del aparato digestivo)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P3/10 (para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen péptidos... > A61K38/22 (Hormonas (derivados de pro-opiomelanocortina, pro-encefalina o pro-dinorfina A61K 38/33, p. ej. corticotropina A61K 38/35))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos en... > A61P9/10 (para enfermedades isquémicas o ateroscleróticas; p.ej. medicamentos antianginosos, vasodilatadores coronarios,medicamentos para el tratamiento del infarto de miocardio, de la retinopatía, de la insuficiencia cerebrovascular, de la arterioesclerosis renal)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > A61K38/00 (Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00))
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE;... > PROCESOS DE FERMENTACION O PROCESOS QUE UTILIZAN... > Preparación de péptidos o de proteínas (proteína... > C12P21/02 (que tienen una secuencia conocida de varios aminoácidos, p. ej. glutation)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas;... > C07K14/575 (Hormonas)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P3/04 (Anorexiantes; Medicamentos para el tratamiento de la obesidad)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P5/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema endocrino)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas;... > C07K14/605 (Glucagones)

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Fragmento de la descripción:

Péptidos que reducen los niveles de glucosa en sangre Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos péptidos agonistas de la actividad del GLP-1, útiles en el tratamiento de la diabetes tipo 2. Más específicamente la invención se refiere a nuevos péptidos que reducen los niveles de glucosa en sangre, que comprenden conjugados peptídicos que comprenden variantes del GLP-1 o de las secuencias del polipéptido exendina-4, que son farmacológicamente activos y estables, y como agonistas de la actividad de GLP-1 son útiles en el tratamiento de enfermedades que se benefician de la regulación de los niveles excesivos de glucosa en sangre y/o de la regulación del vaciado gástrico, tales como la diabetes y los trastornos alimenticios. Los conjugados peptídicos son útiles en combinación con otro agente antidiabético.

Antecedentes de la invención

Varias hormonas que reducen los niveles de glucosa en sangre se liberan de la mucosa gastrointestinal en respuesta a la presencia y absorción de nutrientes en el intestino. Estas hormonas incluyen gastrina, secretina, polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP) y péptido 1 similar al glucagón (GLP-1). La sustancia más potente conocida es el GLP-1 (0rskov, 1992, Diabetologia 35: 701-711). El péptido 1 similar al glucagón (GLP- 1) es un producto del proglucagón, un péptido de 180 aminoácidos (Drucker, 1998, Diabetes 47: 159-169). La secuencia total del proglucagón contiene la secuencia de 29 aminoácidos del glucagón, la secuencia de 36 o 37 aminoácidos del GLP-1 y la secuencia de 34 aminoácidos del péptido 2 similar al glucagón (GLP-2), un péptido intestinotrófico. El GLP-1 tiene varias funciones. Es una hormona fisiológica que aumenta el efecto sobre la secreción de insulina en los seres humanos normales y es por lo tanto una hormona incretina. Además, el GLP-1 reduce también las concentraciones de glucagón, ralentiza el vaciado gástrico, estimula la biosíntesis de (pro)insulina, y aumenta la sensibilidad a la insulina (Nauck, 1997, Horm. Metab. Resp. 47: 1253-1258). El péptido aumenta también la capacidad de las células p para percibir y responder a la glucosa en sujetos con alteración de la tolerancia a la glucosa. (Byrne, 1998, Eur. J. Clin. Invest. 28: 72-78). El efecto insulinotrópico del GLP-1 en los seres humanos incrementa la velocidad de desaparición de la glucosa en parte debido al aumento de los niveles de insulina y en parte debido al aumento de la sensibilidad a la insulina (D'Alessio, 1994, Eur. J. Clin. Invest. 28: 72-78). Esto ha situado al GLP-1 como un agente prometedor para el tratamiento de la diabetes tipo II. Se ha encontrado que los fragmentos activos del GLP-1 son el GLP-1 (7-36) y el GLP-1 (7-37). Sin embargo, un problema farmacológico importante con el GLP-1 natural es su corta semivida. En los seres humanos y en las ratas, el GLP-1 se degrada rápidamente por la dipeptidil peptidasa-IV (DPP-IV) hasta GLP-1 (9-36)amida, que actúa como un antagonista del receptor de GLP-1 endógeno (Deacon, 1998, Diabetologia 41: 271-278). Se han propuesto varias estrategias que evitan este problema, algunas usan inhibidores de DPP-IV y otras, análogos de GLP-1 (7-36)amida resistentes a DPP-IV (Deacon, 1998, Diabetologia 41: 271-278; Deacon et al., 1998, Diabetes 47: 764-769; Ritzel, 1998, J. Endocrinol. 159: 93-102; Patente de EE.UU. N° 5.545.618; Pederson, 1998, Diabetes 47: 1253-1258).

Las exendinas, otro grupo de péptidos que reducen los niveles de glucosa en sangre, tienen cierta similitud de secuencia (53 %) con GLP-1 [7-36]NH2 (Goke et al. 1993, J. Biol. Chem. 268: 19650-55). Las exendinas se encuentran en el veneno de Helodermatidae o lagartos de cuentas (Raufman, 1996, Reg. Peptides 61: 1-8). La exendina-3 está presente en el veneno de Heloderma horridum, el lagarto de cuentas mexicano y la exendina-4 está presente en el veneno de Heloderma suspectrum, el monstruo de Gila. La exendina-4 difiere de la exendina-3 sólo en las posiciones dos y tres. Se ha clonado y secuenciado el cDNA que codifica la proteína precursora de la exendina-4, un péptido de 47 aminoácidos fusionado al amino terminal de la exendina-4 (Pohl et al., 1998, J. Biol. Chem. 273: 9778-9784 y el documento WO98/35033). Tanto la exendina-3 como la exendina-4, estimulan un aumento en la producción de cAMP celular en las células acinares pancreáticas del conejillo de Indias por interacción con receptores de exendina (Raufman, 1996, Reg. Peptides 61: 1-18). La exendina-3 causa un incremento bifásico en la producción de cAMP celular, pero un incremento monofásico en la liberación de amilasa en las células acinares pancreáticas. En cambio, la exendina-4 causa un incremento monofásico en la producción de cAMP y no altera la liberación de amilasa.

La exendina-4 es un fuerte agonista del receptor de GLP-1 en células aisladas de insulinoma de rata (Goke et al. 1993, J. Biol. Chem. 268: 19650-55). Esto es previsible porque el dominio (His Ala) del GLP-1 reconocido por la DPP-IV no está presente en la exendina-4 (Goke et al., 1993, J. Biol. Chem. 268: 19650-55). La unión de [125I]GLP-1 al núcleo del tracto solitario se inhibió en dependencia de la concentración mediante GLP-1 no marcado y [Tyr39]exendina-4 con valores de Ki de 3,5 y 9,4 nM, respectivamente, y se encuentran valores similares en líneas celulares (Goke et al., 1995, Eur. J. Neurosci. 7: 2294-2300 y Goke et al. 1993, J. Biol. Chem. 268: 19650-55). Además, la exendina-4 administrada sistémicamente reduce los niveles de glucosa en sangre en un 40 % en ratones diabéticos db/db (documento W099/07404). Recientemente, Grieg et al. (1999, Diabetologia 42: 45-50) han demostrado un efecto de larga duración en la reducción de los niveles de glucosa en sangre con una inyección diaria intraperitoneal de exendina-4 a ratones diabéticos ob/ob. La patente de EE.UU. N° 5.424.286 describe que una porción considerable de la secuencia N-terminal es esencial para conservar la actividad insulinotrópica (exendina- 4(1-31) e Y31-exendina-4(1-31)) mientras que una exendina con el extremo N-terminal truncado (exendina-4(9-39)) tiene propiedades inhibitorias.

Se ha propuesto el uso de exendina-3, exendina-4 y agonistas de exendina para el tratamiento de la diabetes mellltus, por reducción de la motilidad gástrica y retraso del vaciado gástrico, y para la prevención de la hiperglucemia (Patente de EE.UU. N° 5.424.286, documento WO98/05351) así como para la reducción de la ingesta de alimentos (documento WO98/30231). Se han propuesto formas de obtener nuevos compuestos modificando las secuencias de la exendina natural. Una forma es incorporar sustituyentes lipófilos a la molécula, por ejemplo, como se describe en el documento WO 99/43708 que describe derivados de exendina con un solo sustltuyente lipófilo incorporado al residuo de aminoácido C-terminal.

Una aproximación importante ha sido diseñar análogos de exendina caracterizados por sustituciones de aminoácidos y/o por el truncamiento en C-terminal de la secuencia de exendina-4 natural. Esta aproximación se representa por los compuestos de los documentos W099/07404, W099/25727 y W099/25728.

El documento W099/07404 describe los agonistas de exendina que tienen una fórmula general I que define una secuencia peptídica de 39 residuos de aminoácidos con Gly Thr en las posiciones 4-5, Ser Lys Gln en las posiciones 11-13, Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu en las posiciones 15-21, Leu Lys Asn Gly Gly en las posiciones 26-30, Ser Ser Gly Ala en las posiciones 32-35, y en la que las posiciones restantes pueden estar ocupadas por residuos de aminoácidos de la exendina natural o pueden estar ocupadas por sustituciones de aminoácidos específicos. La fórmula I no incluye ningún agonista de exendina ni análogos que tengan deleciones de aminoácidos específicos y/o... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un conjugado peptídico de una vahante de exendina-4(1-39) para uso en un método de tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, en donde el tratamiento comprende la administración del conjugado a un sujeto en combinación con otro agente antidiabético y en donde la variante comprende una deleción de entre 1 y 5 residuos de aminoácidos en posiciones que corresponden a las posiciones 34-38 de exendina-4, y en donde la variante de exendina-4 se acopla mediante su C-terminal a una secuencia de aminoácidos Z, donde Z comprende de 1 a 7 residuos del aminoácido Lys.

2. El uso de un conjugado peptídico de una variante de exendina-4(1-39) que comprende una deleción de entre 1 y 5 residuos de aminoácidos en posiciones que corresponden a las posiciones 34-38 de exendina-4, en donde la variante de exendina-4 se acopla mediante su C-terminal a una secuencia de aminoácidos Z, donde Z comprende de 1 a 7 residuos del aminoácido Lys, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, y en donde el tratamiento comprende la administración del conjugado a un sujeto en combinación con otro agente antidiabético.

3. El conjugado peptídico para uso en un método de tratamiento o el uso según la reivindicación 1 o reivindicación 2, en donde el otro agente antidiabético es insulina o un agente hipoglucémico oral.

4. El conjugado peptídico para uso en un método de tratamiento o el uso según la reivindicación 3, en donde el agente hipoglucémico oral es metformina, una sulfonilurea o una tiazolidindiona.

5. El conjugado peptídico para uso en un método de tratamiento o el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el conjugado peptídico es para administración parenteral.

6. El conjugado peptídico para uso en un método de tratamiento o el uso según la reivindicación 5, en donde la administración parenteral es la inyección subcutánea.

7. El conjugado peptídico para uso en un método de tratamiento o el uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el conjugado se formula como una formulación líquida.

8. El conjugado peptídico para uso en un método de tratamiento o el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el conjugado se formula como una formulación liofilizada para reconstitución antes de su uso.

9. El conjugado peptídico para uso en un método de tratamiento o el uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la variante comprende una deleción de entre 1 y 3 residuos de aminoácidos en posiciones que corresponden a las posiciones 36-38 de exendina-4.

10. El conjugado peptídico para uso en un método de tratamiento o el uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la variante comprende una deleción de 1, 2 o 3 residuos Pro en posiciones que corresponden a las posiciones 36-38 de exendina-4.

11. El conjugado peptídico para uso en un método de tratamiento o el uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Z es Lys6.

12. El conjugado peptídico para uso en un método de tratamiento o el uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la variante de exendina-4 es des Pro36exendina-4 (1-39).

13. El conjugado peptídico para uso en un método de tratamiento o el uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el conjugado peptídico está en la forma de un ácido libre o una sal farmacéuticamente aceptable.

14. El conjugado peptídico para uso en un método de tratamiento o el uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el conjugado peptídico es:

des Pro36-exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 (SEQ ID NO: 93), des Pro36Pro37-exend¡na-4(1-39)-Lys6-NH2 o des Pro36Pro37Pro38-exendina-4(1-39)-Lys6-NH2o un ácido libre o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

15. El conjugado peptídico para uso en un método de tratamiento o el uso según la reivindicación 14, en donde el conjugado peptídico es des Pro36-exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 (SEQ ID NO: 93) o un ácido libre o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.