Péptidos polianiónicos para estabilización de vacunas.

Una composición inmunógena que comprende un polisacárido o un oligosacárido capsular de Haemophilus influenzae B

(PRP) y un polímero polianiónico, en la que el polímero polianiónico es un oligopéptido o un polipéptido que consiste en, en promedio, 8-117 residuos y comprende unidades de repetición constitucionales aniónicas obtenidas del grupo que consiste en: ácido L-aspártico, ácido D-aspártico, ácido L-glutámico, ácido D-glutámico y sales de los anteriores y que tiene un contenido de monómero no inferior a 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 o el 100 % de ácido L-aspártico y/o de ácido L-glutámico.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2004/006426.

Solicitante: GLAXOSMITHKLINE BIOLOGICALS S.A..

Nacionalidad solicitante: Bélgica.

Dirección: RUE DE L'INSTITUT 89 1330 RIXENSART BELGICA.

Inventor/es: GARCON,NATHALIE MARIE-JOSEPHE, LEMOINE,Dominique, WAUTERS,FLORENCE EMILIE JEANNE FRANÇOISE.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > A61K9/00 (Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen antígenos... > A61K39/295 (Antígenos virales polivalentes (virus de la viruela o de la varicela A61K 39/285 ); Mezclas de antígenos virales y bacterianos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos,... > A61P31/04 (Agentes antibacterianos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen antígenos... > A61K39/102 (Pasteurella; Haemophilus)

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Fragmento de la descripción:

Péptidos polianiónicos para estabilización de vacunas

La presente invención se refiere al campo de las vacunas y, en particular, a composiciones inmunógenas que comprenden antigenos de punto isoeléctrico bajo tales como polisacáridos u oligosacáridos capsulares de H. influenzae B (PRP). La presente invención presenta composiciones inmunógenas y vacunas de combinación que comprenden PRP, en las que el PRP está progegido en alguna medida de la interferencia inmunitaria que puede aparecer cuando se combina el PRP con otras formulaciones antigénicas (particularmente formulaciones que comprenden DTPa; una vacuna de combinación 'trivalente bien conocida que comprende toxoide de la difteria, (DT), toxoide del tétanos (TT) y componentes de B. pertussis no celulares [que comprende típicamente toxoide de la tos ferina detoxificado (PT) y hemaglutinina filamentosa (FHA) con pertactlna opcional (PRN) y/o aglutinógenos 2 y 3], típicamente adsorbidos (al menos en parte) en coadyuvante de hidróxido de aluminio, por ejemplo la vacuna comercializada INFANRIX-DTPa (GlaxoSmlth- Kline Biologicals) que contiene antlgenos DT, TT, PT, FHA y PRN, todos adsorbidos en coadyuvante de hidróxido de aluminio). También se presenta un procedimiento para reducir la interferencia de PRP en una vacuna de combinación (que comprende, por ejemplo, DTPa).

Las vacunas que usan polisacáridos se conocen en la técnica. Por ejemplo, una vacuna de PRP para la prevención de infecciones por Haemophilus influenzae B se basa en el oligosacárido o el polisacárido capsular de H. influenzae B (PRP) conjugado con una protelna vehículo. El polisacárido es un polímero de ribosa, ribitol y fosfato. Los ejemplos de protelna vehículo incluyen toxoide de la difteria o del tétano, o una protelna de membrana exterior de N. meningitidis. Véanse, por ejemplo, los documentos US 4.365.17, US 4.673.574, EP 28375, EP 47758 y EP 161188.

Es deseable administrar dichas vacunas de conjugados con otros antlgenos o vacunas al mismo tiempo y esto puede involucrar múltiples inyecciones. Los problemas asociados con múltiples inyecciones incluyen un procedimiento de administración más complicado y un volumen de inyección total más grande. Este es un problema particularmente agudo cuando la vacuna se pretende para niños pequeños. Tanto para el niño como para el practicante es deseable inyectar todos los antlgenos necesarios en una sola carga de volumen normal, haciendo que, de este modo, el procedimiento de vacunación sea menos traumático y menos doloroso para el niño, y más eficaz y más sencillo de gestionar por parte del practicante.

Se ha propuesto, por lo tanto, combinar dichas vacunas de conjugados de polisacáridos con otras vacunas tales como DTPa o DTPw (en las que el componente de tos ferina es Bordetella pertussis de célula completa inactivado) para producir vacunas de combinación más elaboradas. Además, también se ha propuesto la inclusión de antlgenos adicionales a dicha vacuna de combinación para la prevención de enfermedades tales como la hepatitis B o la polio (vacunas de combinación que comprenden un antígeno contra la hepatitis B y antlgenos contra la difteria, el tétanos y la tos ferina (HepB, DTPa) se han descrito en el documento WO 93/24148). Véase también el documento WO 98/167 y el documento WO 99/1396 que también divulgan vacunas de combinación DTP-PRP.

Se ha hallado, no obstante, que un mezclado sencillo de los componentes de una vacuna de combinación es complicado por el hecho de que no todos los antlgenos pueden mezclarse eficazmente entre sí. La reducción de la inmunogenicidad de un antígeno cuando se combina con otros componentes (en comparación con el antígeno particular administrado solo) es conocida como interferencia. Se sabe, por ejemplo, que el mezclado extemporáneo de una vacuna de combinación DTPa con conjugados PRP sin coadyuvar tiene como consecuencia una reducción de valoraciones de anticuerpos con respecto al polisacárido PRP (documento WO 97/697). Además, el documento WO 97/697 muestra que si el conjugado PRP se adsorbe en hidróxido de aluminio existe una reducción significativa de valoraciones de anticuerpos con respecto al componente polisacárido. Estos resultados indicaron que había interferencia entre el hidróxido de aluminio de la vacuna DTPa y el PRP. Para tratar de minimizar esta interferencia en dicha vacuna de combinación preparada extemporáneamente, el PRP se adsorbió previamente en fosfato de aluminio.

Sin desear estar limitado por ninguna teoría, se piensa que el problema de interferencia anterior puede ser el resultado de que el PRP (con un punto isoeléctrico bajo inferior a 2) forme una interacción fuerte con el hidróxido de aluminio (con un punto isoeléctrico alto). Esta interacción puede enmascarar epítopes de células inmunocompetentes (particularmente si la interacción PRP/AIOH forma una red de partículas), un fenómeno denominado floculación (véase la figura 5) que puede observarse visualmente o mediante microscopio óptico.

El documento WO 96/37222 también describe el problema de interferencia. En este caso la antigenicidad del conjugado de PRP se estabiliza mediante la adsorción del mismo y los otros componentes DTPa en un coadyuvante basado en aluminio con una carga de punto cero (ZPC) inferior a 7,2, por ejemplo fosfato de aluminio o hidróxido de aluminio al que se han añadido sales aniónicas para reducir su carga de punto cero de aproximadamente 1 o 11 a menos de 7,2.

Un problema con el uso de fosfato de aluminio exclusivamente para una vacuna de combinación es que muchos antlgenos de una vacuna de combinación se benefician inmunológicamente al ser adsorbidos en hidróxido de aluminio (por ejemplo pertactina). Muchos de estos antlgenos (por ejemplo pertactina) no pueden adsorberse

adecuadamente en fosfato de aluminio y se desorben de hidróxido de aluminio si se añaden suficientes sales aniónicas como para reducir su carga de punto cero por debajo de 7,2. La pertactina es uno de los componentes más importantes en la vacuna de tos ferina. Sin desear estar limitado por ninguna teoría, una reducción significativa de su adsorción en el coadyuvante podría provocar una reducción de la respuesta de linfocitos T y de la potencia de la vacuna de tos ferina no celular como un todo. A pH 6,1 (el pH típico de vacunas DTPa) una etapa de adsorción de 24 horas permite que más del 9 % de la pertactina se adsorba en hidróxido de aluminio, pero que menos del 5 % se adsorba en fosfato de alumino (valor adicionalmente reducido cuando se combina con otros antígenos).

Por lo tanto, existe un problema técnico en vacunas de combinación que comprenden PRP y antígenos adsorbidos en hidróxido de aluminio para reducir la interferencia con el PRP, manteniendo aún un grado significativo de adsorción de antígenos asociado de forma beneficiosa con hidróxido de aluminio. Otro problema técnico es que los antígenos de pl bajo pueden formar agregados (o floculados) con partículas de coadyuvante que hacen que la vacuna sea inadecuada para su uso.

El documento WO 99/48525 proporciona una solución a este problema que implica un proceso complejo de adsorción y mezclado de antígenos para añadir el PRP con una interferencia minimizada.

Existe aún la necesidad, no obstante, de soluciones adicionales a los problemas anteriores que sean ventajosamente más sencillas (es decir, que impliquen una sola etapa de proceso adicional sencilla o que impliquen una sola adición de un excipiente protector de PRP a la composición inmunógena). La presente invención proporciona dicha solución.

Descripción de la invención

La presente invención se refiere a un procedimiento general mediante el que pueden fabricarse vacunas de combinación PRP/DTPa (o PRP/DTPw) bien preparadas... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una composición inmunógena que comprende un polisacárido o un oligosacárido capsular de Haemophilus influenzae B (PRP) y un polímero pollaniónico, en la que el polímero polianiónico es un oligopéptido o un polipéptido que consiste en, en promedio, 8-117 residuos y comprende unidades de repetición constitucionales aniónicas obtenidas del grupo que consiste en: ácido L-aspártlco, ácido D-aspártico, ácido L-glutámico, ácido D-glutámico y sales de los anteriores y que tiene un contenido de monómero no inferior a 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o el 1 % de ácido L-aspártico y/o de ácido L-glutámico.

2. La composición inmunógena de la reivindicación 1, en el que el PRP está conjugado a una proteína vehículo que es una fuente de epítopes de linfocitos T cooperadores.

3. La composición inmunógena de la reivindicación 2, en la que la protelna vehículo es seleccionada del grupo que consiste en: toxoide del tétanos, toxoide de la difteria, CRM197 y protelna D.

4. La composición inmunógena de las reivindicaciones 1-3, en la que el polimero polianiónico consiste en unidades de repetición constitucionales aniónicas obtenidas de un grupo que consiste en: ácido L-aspártico, ácido D-aspártico, ácido L-glutámico, ácido D-glutámico.

5. La composición inmunógena de las reivindicaciones 1-4, en la que el oligopéptido o el polipéptido consiste en, en promedio, 15-18 residuos, del modo más preferente 17 residuos.

6. La composición inmunógena de las reivindicaciones 1-5, en la que el polímero polianiónico es un heteropolímero polianiónico.

7. La composición inmunógena de la reivindicación 6, en la que el heteropolímero polianiónico consiste en dos unidades de repetición constitucionales aniónicas distintas.

8. La composición inmunógena de las reivindicaciones 1-5, en la que el polímero polianiónico es un homopolímero polianiónico.

9. La composición inmunógena de la reivindicación 8, en la que el polímero polianiónico es poli(ácido L-glutámico) (PLG).

1. La composición inmunógena de la reivindicación 7, en la que el polímero polianiónico es pol¡(ác¡do L-aspártico) (PLA).

11. La composición inmunógena de las reivindicaciones 1-1, en la que el resultado de multiplicarla concentración del polímero polianiónico (en pM) por la carga negativa neta del polímero polianiónico a pH 7, dividido por la cantidad de PRP presente en una dosis de ,5 mi de la composición inmunógena (en pg) es 3-6, preferentemente 4-4, más preferentemente 5-2, 56-11, 61-9, 64-8 o 66-7 y del modo más preferente aproximada o exactamente 68.

12. La composición inmunógena de las reivindicaciones 1-11, en la que la concentración del polímero polianiónico en la composición es 3-2 en pM.

13. La composición inmunógena de las reivindicaciones 1-12, en la que el polímero polianiónico tiene una carga negativa neta a pH 7,, en promedio, de al menos 8 y preferentemente de al menos 17.

14. La composición inmunógena de las reivindicaciones 1-13, en la que el polímero polianiónico tiene al menos en promedio 1 carga negativa neta a pH 7, para 3 monómeros, preferentemente al menos 2 para 3 monómeros y del modo más preferente al menos, en promedio, 1 carga negativa neta para cada monómero.

15. La composición inmunógena de las reivindicaciones 1-14, en la que la cantidad de PRP presente en una dosis de ,5 mi de la composición inmunógena es 1-2, preferentemente de 2,5-1 y del modo más preferentemente aproximada o exactamente 5 pg.

16. La composición inmunógena de las reivindicaciones 1-15, en la que la composición inmunógena comprende uno o más antígenos adicionales.

17. La composición inmunógena de la reivindicación 16, en la que los, uno o más, antígenos adicionales comprenden uno o más conjugados de oligosacárido o polisacárido capsular de meningococos - proteína vehículo seleccionados del grupo que consiste en: N. meningitidis serogrupo C (MenC), N. meningitidis serogrupo Y (MenY), N. meningitidis serogrupo A (MenA) y N. meningitidis serogrupo W (MenW), preferentemente MenC y/o MenY.

18. La composición inmunógena de la reivindicación 16 o 17, en la que los, uno o más, antígenos adicionales comprenden uno o más conjugados de oligosacárido o polisacárido capsular de neumococos - proteína vehículo.

19. La composición inmunógena de la reivindicación 17 o 18, en la que la proteína vehículo es seleccionada del grupo que consiste en: toxoide del tétanos, toxoide de la difteria, CRM197 y proteína D.

2. La composición inmunógena de las reivindicaciones 16-19, en la que los, uno o más, antígenos adicionales comprenden toxoide del tétanos, toxoide de la difteria y antígenos de B. pertussis de célula completa inactivada o uno o más antígenos de B. pertussis no celulares.

21. La composición inmunógena de las reivindicaciones 16-2, en la que los, uno o más, antígenos adicionales comprenden uno o más antígenos de B. pertussis no celulares seleccionados del grupo que consiste en: toxoide de la tos ferina, hemaglutinina filamentosa (FHA), pertactina, aglutinógeno 2 y aglutinógeno 3.

22. La composición inmunógena de las reivindicaciones 16-21, en la que los, uno o más, antígenos adicionales comprenden uno o ambos de vacuna de la polio inactivada (IPV) y antígeno de superficie de la hepatitis B, en la que el antígeno de superficie de la hepatitis B está preferentemente adsorbido en fosfato de aluminio.

23. La composición inmunógena de las reivindicaciones 16-22, que comprende adicionalmente un coadyuvante con una carga de punto cero superior a 8; en la que el polímero polianiónico evita la floculación entre el coadyuvante y el PRP y/o reduce la interferencia inmunológica que el coadyuvante tiene sobre el PRP.

24. La composición inmunógena de la reivindicación 23, en la que el coadyuvante es seleccionado del grupo que consiste en: alumbre e hidróxido de aluminio.

25. La composición inmunógena de la reivindicación 23 o 24, en la que el coadyuvante está presente en la composición inmunógena en la cantidad de 1-1 pg por ,5 mi de dosis.

26. La composición inmunógena de las reivindicaciones 23-25, en la que al menos uno de los, uno o más, antígenos adicionales está adsorbido en el coadyuvante.

27. La composición inmunógena de la reivindicación 26, en la que la presencia del polímero polianiónico no provoca una desorción significativa de los, uno o más, antígenos adicionales adsorbidos en el coadyuvante.

28. La composición inmunógena de la reivindicación 26 o 27, que comprende los antígenos siguientes adsorbidos en hidróxido de aluminio: toxoide de la difteria, toxoide del tétanos, toxoide de la tos ferina, FHA y pertactina.

29. La composición inmunógena de la reivindicación 28, que comprende adicionalmente IPV sin adsorber y/o antígeno de superficie de la hepatitis B adsorbido en fosfato de aluminio.

3. La composición inmunógena de las reivindicaciones 1-29, que está liofilizada y que comprende adicionalmente un excipiente estabilizante seleccionado del grupo que consiste en: glucosa, maltulosa, iso-maltulosa, lactulosa, sacarosa, sorbitol, maltosa, lactosa, iso-maltosa, maltitol, lactitol, palatinita, trehalosa, rafinosa, estaquiosa y melecitosa; preferentemente sacarosa.

31. La composición inmunógena según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la polidispersidad del polímero polianiónico es inferiora 3.

32. Una vacuna que comprende la composición inmunógena de las reivindicaciones 1-31 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

33. El uso de la composición inmunógena de las reivindicaciones 1-31 o la vacuna de la reivindicación 32, en la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad provocada por H. influenzae B.

34. Un procedimiento para reducir la interferencia inmunológica de un polisacárido o un oligosacárido capsular de Haemophilus influenzae B (PRP), preferentemente conjugado, en una vacuna de combinación que comprende uno o más antígenos adicionales adsorbidos en un coadyuvante con una carga de punto cero superior a 8, en el que dicho procedimiento comprende las etapas de:

(i) adsorber los, uno o más, antígenos adicionales en el coadyuvante;

(ii) añadir un polímero polianiónico a dichos, uno o más, antígenos adicionales, en el que el polímero polianiónico es un oligopéptido o un polipéptido que consiste en, en promedio 8-117 residuos y que comprende unidades de repetición constitucionales aniónicas obtenidas de un grupo que consiste en: ácido L-aspártico, ácido D-aspártico, ácido L-glutámico, ácido D-glutámico y sales de los anteriores y que tiene un contenido de monómero no inferior a 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o el 1 % de ácido L-aspártico y/o ácido L-glutámico; y

(iii) después añadir una composición inmunógena que comprende PRP a dichos, uno o más, antígenos adicionales.

35. El procedimiento de la reivindicación 34, en el que la vacuna de combinación es la composición inmunógena de una cualquiera de las reivindicaciones 23-31.

36. Un procedimiento para reducir la interferencia inmunológica de un polisacárido u oligosacárido capsular de Haemophilus influenzae B (PRP), preferentemente conjugado, en una vacuna de combinación que comprende uno o más antígenos adicionales adsorbidos a un coadyuvante con una carga de punto cero superior a 8, en el que dicho procedimiento comprende las etapas de:

(i) adsorber los, uno o más, antígenos adicionales en el coadyuvante; y

(ii) añadir una composición inmunógena que comprende PRP y un polímero polianiónico a dichos, uno o más, antígenos adicionales, en el que el polímero polianiónico es un oligopéptido o un polipéptido que consiste en, en promedio, 8-117 residuos y que comprende unidades de repetición constitucionales aniónicas obtenidas de un grupo que consiste en: ácido L-aspártico, ácido D-aspártico, ácido L-glutámico, ácido D-glutámico y sales de los anteriores y que tiene un contenido de monómero no inferior al 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o el 1 % de ácido L- aspártico y/o de ácido L-glutámico.

37. El procedimiento de la reivindicación 33, en el que la composición inmunógena es la de una cualquiera de las reivindicaciones 1-15.

38. El procedimiento de la reivindicación 36 o 37, en el que la vacuna de combinación es la composición inmunógena de una cualquiera de las reivindicaciones 23-31.

39. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 34-38, en el que la composición inmunógena es añadida extemporáneamente a dichos, uno o más, antígenos adicionales.

4. El procedimiento de las reivindicaciones 34-36, en el que la composición inmunógena es liofilizada en presencia de un excipiente estabilizante seleccionado del grupo que consiste en: glucosa, maltulosa, iso-maltulosa, lactulosa, sacarosa, sorbitol, maltosa, lactosa, iso-maltosa, maltitol, lactitol, palatinita, trehalosa, rafinosa, estaquiosa y melecitosa; preferentemente sacarosa.

41. El procedimiento de las reivindicaciones 34-4, en el que la composición inmunógena comprende adicionalmente uno o más oligosacáridos o polisacáridos capsulares de meningococos conjugados seleccionados de un grupo que consiste en: MenC, MenY, MenAy MenW, preferentemente MenC y/o MenY.

42. El procedimiento de las reivindicaciones 34-41, en el que la composición inmunógena comprende adicionalmente uno o más oligosacáridos o polisacáridos capsulares de neumococos conjugados.

43. El procedimiento de las reivindicaciones 34-42, en el que el coadyuvante es hidróxido de aluminio.

44. El procedimiento de las reivindicaciones 34-41, en el que el, uno o más, antígenos adicionales comprenden los antígenos siguientes: toxoide de la difteria, toxoide del tétanos, toxoide de la tos ferina, FHA y pertactina.

45. El procedimiento de las reivindicaciones 34-42, en el que la presencia del polímero polianiónico en la vacuna de combinación no provoca una desorción significativa de los, uno o más, antígenos adicionales adsorbidos en el coadyuvante.

46. Un kit que comprende: i) una primera composición inmunógena que comprende un polisacárido u oligosacárido capsular de Haemophilus influenzae B (PRP), preferentemente conjugado, y un polímero polianiónico, en el que el polímero polianiónico es un oligopéptido o un polipéptido que consiste en, en promedio, 8-117 residuos y comprende unidades de repetición constitucionales aniónicas obtenidas de un grupo que consiste en: ácido L-aspártico, ácido D- aspártico, ácido L-glutámico, ácido D-glutámico y sales de los anteriores y que tiene un contenido de monómero no inferior al 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o el 1 % de ácido L-aspártico y/o de ácido L-glutámico; y ii) una segunda composición inmunógena que comprende uno o más antígenos adsorbidos en un coadyuvante con una carga de punto cero superior a 8.

47. El kit de la reivindicación 46, en el que la primera composición inmunógena es la composición inmunógena de las reivindicaciones 1-22.

48. El kit de la reivindicación 46 o 47, en el que la primera composición inmunógena está liofilizada y comprende adicionalmente un excipiente estabilizante, preferentemente sacarosa, y la segunda composición inmunógena es líquida.

49. El kit de la reivindicación 46 o 47, en la que la primera composición inmunógena es líquida y la segunda composición inmunógena es líquida.

5. El kit de una cualquiera de las reivindicaciones 46-49, en el que la primera composición inmunógena es para la adición extemporánea a la segunda composición inmunógena.

51. El kit de las reivindicaciones 46-5, en el que la primera composición ¡nmunógena comprende adicionalmente uno o más ollgosacárldos o polisacáridos capsulares de menlngococos conjugados seleccionados de un grupo que consiste en: MenC, MenY, MenA y MenW, preferentemente MenC y/o MenY.

52. El kit de las reivindicaciones 46-51, en el que la primera composición ¡nmunógena comprende adicionalmente 5 uno o más oligosacáridos o polisacáridos capsulares de neumococos conjugados.

53. El kit de las reivindicaciones 46-52, en el que el coadyuvante es hidróxido de aluminio.

54. El kit de las reivindicaciones 46-53, en el que la segunda composición ¡nmunógena comprende uno o más antígenos seleccionados de un grupo que consiste en: toxoide de la difteria, toxoide del tétanos, toxoide de la tos ferina, FHAy pertactina.

55. El uso de un polímero polianiónico en la fabricación de una composición ¡nmunógena para evitar que tenga lugar

una agregación o una floculación en dicha composición, en el que el polímero polianiónico es un oligopéptido o un polipéptido que consiste en, en promedio, 8-117 residuos y comprende unidades de repetición constitucionales aniónicas obtenidas de un grupo que consiste en: ácido L-aspártico, ácido D-aspártico, ácido L-glutámico, ácido D- glutámico y sales de los anteriores y que tiene un contenido de monómero no inferior al 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 15 el 1 % de ácido L-aspártico y/o de ácido L-glutámico.

56. Una composición ¡nmunógena que comprende un antígeno sacárido con un pl inferior a 3 y un polímero polianiónico, en la que el polímero polianiónico es un oligopéptido o un polipéptido que consiste en, en promedio, 8- 117 residuos y comprende unidades de repetición constitucionales aniónicas obtenidas de un grupo que consiste en: ácido L-aspártico, ácido D-aspártico, ácido L-glutámico, ácido D-glutámico y sales de los anteriores y que tiene un 2 contenido de monómero no inferior al 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o el 1 % de ácido L-aspártico y/o de ácido L- glutámico.