PÉPTIDOS MACROCÍCLICOS COMO INHIBIDORES DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C.

Un compuesto de fórmula (I) o un enantiómero, diastereómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que R1 se selecciona entre alcoxi, hidroxi y -NHSO2R7; R2a y R2b se seleccionan independientemente entre hidrógeno y metilo; R3 se selecciona entre alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R4 es hidroxi; R5 se selecciona entre hidrógeno, alquilo y cicloalquilo; R6 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, dialquilaminocarbonilo, haloalcoxicarbonilo, haloalquilo, haloalquilcarbonilo, heterocicliloxicarbonilo y (NRaRb)sulfonilo; R7 se selecciona entre alquilo, arilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterociclilo y -NRaRb; en el que el cicloalquilo y la parte cicloalquilo del (cicloalquil)alquilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo, arilalquilo, arilcarbonilo, ciano, cicloalquenilo, (cicloalquil)alquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo y (NReRf)carbonilo; y en el que Ra y Rb se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alcoxi, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, haloalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; y en el que Re y Rf se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo y heterociclilo; en el que el arilo, la parte arilo del arilalquilo y el heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi, alquilo y halo; y Q es una cadena C3-9 saturada o insaturada, que contiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S(O)m y NR9, en el que m es 0, 1 ó 2, y R9 se selecciona entre hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, aminocarbonilo, arilsulfonilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, cicloalquiloxi, dialquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilalquilo, haloalquilo y heterociclilcarbonilo. Q es una cadena C3-9 saturada o insaturada, que contiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S(O)m y NR9, en el que m es 0, 1 ó 2, y R9 se selecciona entre hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, aminocarbonilo, arilsulfonilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, cicloalquiloxi, dialquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilalquilo, haloalquilo y heterociclilcarbonilo

La presente divulgación se refiere en general a compuestos antivirales y más específicamente se refiere a compuestos que inhiben la función de la proteasa NS3 (también denominada en el presente documento "serina proteasa") codificada por el virus de la Hepatitis C (VHC), composiciones que comprenden tales compuestos y procedimientos para inhibir la función de la proteasa NS3. 5

El VHC es un patógeno humano importante, que infecta a aproximadamente 170 millones de personas en todo el mundo - aproximadamente cinco veces el número de infectados por el virus de inmunodeficiencia humana de tipo 1. Una parte considerable de estos individuos infectados con VHC desarrollan enfermedad hepática progresiva grave, incluyendo cirrosis y carcinoma hepatocelular.

Actualmente, la terapia más eficaz contra VHC emplea una combinación de interferón-alfa y ribavirina, que 10 conduce a una eficacia sostenida en el 40% de los pacientes. Resultados clínicos recientes demuestran que el interferón-alfa pegilado es mejor que el interferón-alfa no modificado como monoterapia. Sin embargo, incluso con regímenes terapéuticos experimentales que implican combinaciones de interferón-alfa pegilado y ribavirina, una parte considerable de los pacientes no tiene una reducción sostenida de la carga viral. Por tanto, existe una necesidad clara y no satisfecha de desarrollar medicamentos eficaces para el tratamiento de Infección por VHC. 15

VHC es un virus ARN de cadena positiva. En base a una comparación de la secuencia de aminoácidos deducida y la extensa similitud en la región no traducida 5', VHC se ha clasificado como un género separado en la familia Flaviviridae. Todos los miembros de la familia Flaviviridae tienen viriones envueltos que contienen un genoma de ARN de cadena positiva que codifica todas las proteínas específicas de virus conocidas a través de la traducción de una fase de lectura abierta única e ininterrumpida. 20

Se encuentra heterogeneidad considerable dentro de la secuencia de nucleótidos y aminoácidos codificada por todo el genoma de VHC. Se han caracterizado seis genotipos principales y se han descrito más de 50 subtipos. Los genotipos principales de VHC difieren en su distribución en todo el mundo y la significancia clínica de la heterogeneidad genética de VHC permanece elusiva a pesar de los numerosos estudios del posible efecto de los genotipos sobre la patogénesis y terapia. 25

El genoma de ARN de VHC monocatenario tiene aproximadamente 9500 nucleótidos de longitud y tiene una fase de lectura abierta (ORF) única que codifica una poliproteína grande única de aproximadamente 3000 aminoácidos. En células infectadas, esta poliproteína se escinde en sitios múltiples mediante proteasas celulares y virales para producir las proteínas estructurales y no estructurales (NS). En el caso de VHC, la generación de proteínas no estructurales maduras (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B) se realiza mediante dos proteasas 30 virales. La primera escinde en el punto de unión NS2-NS3; la segunda es una serina proteasa contenida dentro de la región N-terminal de NS3 y media todas las escisiones posteriores cadena debajo de NS3, tanto en cis, en el sitio de escisión NS3-NS4A, como en trans, para los sitios restantes NS4A- NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B. La proteína NS4A parece tener múltiples funciones, actuando como un co-factor para la proteasa NS3 y posiblemente ayudando en la localización de membrana de NS3 y otros componentes de replicasa viral. La formación de complejo de la 35 proteína NS3 con NS4A es esencial para el procesamiento eficaz de poliproteína, potenciando la escisión proteolítica en todos los sitios. La proteína NS3 también muestra actividades nucleósido trifosfatasa y ARN helicasa. NS5B es una ARN polimerasa dependiente de ARN que está implicada en la replicación de VHC. El documento US 2005/153877 describe compuestos macrocíclicos que son útiles como inhibidores de proteasa del virus de la hepatitis C. 40

La presente divulgación proporciona compuestos peptídicos que pueden inhibir el funcionamiento de la proteasa NS3, por ejemplo, en combinación con la proteasa NS4A. Además, la presente divulgación describe la administración de terapia de combinación a un paciente mediante la cual se puede administrar un compuesto de acuerdo con la presente divulgación, que es eficaz para inhibir la proteasa NS3 de VHC, con uno o dos compuestos adicionales que tienen actividad anti-VHC. 45

En un primer aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

R1 se selecciona entre alcoxi, hidroxi y -NHSO2R7;

R2a y R2b se seleccionan independientemente entre hidrógeno y metilo;

R3 se selecciona entre alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterociclilo y 5 heterociclilalquilo;

R4 es hidroxi;

R5 se selecciona entre hidrógeno, alquilo y cicloalquilo;

R6 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, dialquilaminocarbonilo, haloalcoxicarbonilo, 10 haloalquilo, haloalquilcarbonilo, heterocicliloxicarbonilo y (NRaRb)sulfonilo;

R7 se selecciona entre alquilo, arilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterociclilo y -NRaRb; en el que el cicloalquilo y la parte cicloalquilo del (cicloalquil)alquilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo, arilalquilo, arilcarbonilo, ciano, cicloalquenilo, (cicloalquil)alquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo y (NReRf)carbonilo; y en 15 el que Ra y Rb se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alcoxi, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, haloalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; y en el que Re y Rf se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo y heterociclilo; en el que el arilo, la parte arilo del arilalquilo y el heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi, alquilo y halo; y 20

Q es una cadena C3-9 saturada o insaturada, que contiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S(O)m y NR9, en el que m es 0, 1 ó 2, y R9 se selecciona entre hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, aminocarbonilo, arilsulfonilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, cicloalquiloxi, dialquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilalquilo, haloalquilo y heterociclilcarbonilo. 25

En una primera realización del primer aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es -NHSO2R7.

En una segunda realización del primer aspecto, R7 es cicloalquilo.

En una tercera realización del primer aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R2a y R2b son hidrógeno. 30

En una cuarta realización del primer aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Q es una cadena C5-7 insaturada que contiene cero heteroátomos.

En una quinta realización del primer aspecto, Q es una cadena C6 insaturada que contiene cero heteroátomos. 35

En un segundo aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (II)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

R1 es -NHSO2R7;

R2a y R2b son hidrógeno;

R3 se selecciona entre alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterociclilo y 5 heterociclilalquilo;

R4 es hidroxi;

R5 es hidrógeno; R6 es alcoxicarbonilo;

R7 se selecciona entre alquilo, arilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterociclilo y -NRaRb; en el que Ra y Rb se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alcoxi, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, 10 (cicloalquil)alquilo, haloalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; y Q es una cadena C3-9 saturada o insaturada, que contiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre O,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

o un enantiómero, diastereómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

R1 se selecciona entre alcoxi, hidroxi y -NHSO2R7;

R2a y R2b se seleccionan independientemente entre hidrógeno y metilo; 5

R3 se selecciona entre alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;

R4 es hidroxi;

R5 se selecciona entre hidrógeno, alquilo y cicloalquilo;

R6 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, 10 aminocarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, dialquilaminocarbonilo, haloalcoxicarbonilo, haloalquilo, haloalquilcarbonilo, heterocicliloxicarbonilo y (NRaRb)sulfonilo;

R7 se selecciona entre alquilo, arilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterociclilo y -NRaRb; en el que el cicloalquilo y la parte cicloalquilo del (cicloalquil)alquilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo, arilalquilo, 15 arilcarbonilo, ciano, cicloalquenilo, (cicloalquil)alquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo y (NReRf)carbonilo; y en el que Ra y Rb se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alcoxi, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, haloalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; y en el que Re y Rf se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo y heterociclilo; en el que el arilo, la parte arilo del arilalquilo y el heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes 20 seleccionados independientemente entre alcoxi, alquilo y halo; y

Q es una cadena C3-9 saturada o insaturada, que contiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S(O)m y NR9, en el que m es 0, 1 ó 2, y R9 se selecciona entre hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, aminocarbonilo, arilsulfonilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, cicloalquiloxi, dialquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilalquilo, haloalquilo y heterociclilcarbonilo. 25

Q es una cadena C3-9 saturada o insaturada, que contiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S(O)m y NR9, en el que m es 0, 1 ó 2, y R9 se selecciona entre hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, aminocarbonilo, arilsulfonilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, cicloalquiloxi, dialquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilalquilo, haloalquilo y heterociclilcarbonilo.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (II) 30

o un enantiómero, diastereómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

R1 es -NHSO2R7;

R2a y R2b son hidrógeno;

R3 se selecciona entre alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterociclilo y 5 heterociclilalquilo;

R4 es hidroxi;

R5 es hidrógeno; R6 es alcoxicarbonilo;

R7 se selecciona entre alquilo, arilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterociclilo y -NRaRb; en el que Ra y Rb se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alcoxi, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, 10 (cicloalquil)alquilo, haloalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; y Q es una cadena C3-9 saturada o insaturada, que contiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S(O)m y NR9, en el que m es 0, 1 ó 2, y R9 se selecciona entre hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, aminocarbonilo, arilsulfonilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, cicloalquiloxi, dialquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilalquilo, haloalquilo y heterociclilcarbonilo. 15

3. Un compuesto de la reivindicación 1, o un enantiómero, diastereómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es -NHSO2R7,

4. Un compuesto de la reivindicación 2 ó 3, o un enantiómero, diastereómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R7 es cicloalquilo.

5. Un compuesto de la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, o un enantiómero, diastereómero o sal farmacéuticamente 20 aceptable del mismo, en el que Q es una cadena C6 insaturada que contiene cero heteroátomos.

6. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2 seleccionado entre

o un enantiómero, diastereómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Una composición que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o un 25 enantiómero, diastereómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

8. La composición de la reivindicación 7 que comprende además al menos un compuesto adicional que tiene actividad anti-VHC.

9. La composición de la reivindicación 8 en la que al menos uno de los compuestos adicionales es un interferón o una ribavirina.

10. La composición de la reivindicación 8 en la que al menos uno de los compuestos adicionales se selecciona 5 entre interleuquina 2, interleuquina 6, interleuquina 12, un compuesto que potencia el desarrollo de una respuesta de células T auxiliares de tipo 1, ARN de interferencia, ARN antisentido, Imiquimod, ribavirina, un inhibidor de inosina 5'-monofosfato deshidrogenasa, amantadina y rimantidina.

11. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o un enantiómero, diastereómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de una infección por VHC. 10

12. El compuesto para uso de la reivindicación 11, que comprende además al menos un compuesto adicional que tiene actividad anti-VHC para administrarse antes, después o de forma simultánea con un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o un enantiómero, diastereómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. El compuesto para uso de la reivindicación 12 en el que al menos uno de los compuestos adicionales es un 15 interferón o una ribavirina.