Péptidos de epítopos del receptor de EGF y usos de los mismos.

Un péptido aislado que consiste en la secuencia seleccionada entre el grupo que consiste en:



(i) la secuencia expuesta en una cualquiera de las SEQ ID NOs: 1-10; y

(ii) una variante o mutante de la secuencia expuesta en una cualquiera de las SEQ ID NOs: 1-10,

en la que un aminoácido se ha sustituido por un aminoácido conservativo o no conservativo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2005/005155.

Solicitante: LUDWIG INSTITUTE FOR CANCER RESEARCH LTD.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 605 THIRD AVENUE NEW YORK, NY 10158 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: OLD, LLOYD, J., JOHNS,TERRANCE,GRANT, SCOTT,ANDREW,MARK, WITTRUP,K. DANE, BURGESS,ANTONY WILKS, ADAMS,TIMOTHY E, CHAO,GINGER, HOYNE,PETER ANTHONY.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K39/00 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53).
  • C07H21/04 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07H AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS; ACIDOS NUCLEICOS (derivados de ácidos aldónicos o sacáricos C07C, C07D; ácidos aldónicos, ácidos sacáricos C07C 59/105, C07C 59/285; cianohidrinas C07C 255/16; glicales C07D; compuestos de constitución indeterminada C07G; polisacáridos, sus derivados C08B; ADN o ARN concerniente a la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos o su aislamiento, preparación o purificación C12N 15/00; industria del azúcar C13). › C07H 21/00 Compuestos que contienen al menos dos unidades mononucleótido que tienen cada una grupos fosfato o polifosfato distintos unidos a los radicales sacárido de los grupos nucleósido, p. ej. ácidos nucleicos. › con desoxirribosilo como radical sacárido.
  • C07K14/705 C07 […] › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › Receptores; Antígenos celulares de superficie; Determinantes celulares de superficie.
  • C07K14/71 C07K 14/00 […] › para factores de crecimiento; para reguladores de crecimiento.
  • C12N15/09 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Tecnología del ADN recombinante.
  • C12P21/06 C12 […] › C12P PROCESOS DE FERMENTACION O PROCESOS QUE UTILIZAN ENZIMAS PARA LA SINTESIS DE UN COMPUESTO QUIMICO DADO O DE UNA COMPOSICION DADA, O PARA LA SEPARACION DE ISOMEROS OPTICOS A PARTIR DE UNA MEZCLA RACEMICA.C12P 21/00 Preparación de péptidos o de proteínas (proteína monocelular C12N 1/00). › preparados por hidrólisis de un enlace peptídico, p. ej. hidrolizados.

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Fragmento de la descripción:

Péptidos de epítopos del receptor de EGF y usos de los mismos.

5 CAMPO DE LA INVENCIÓN

[0001] La presente Invención se refiere generalmente a péptldos de epítopos del factor de crecimiento, particularmente péptldos de epítopos del receptor de la familia de EGF. La invención también se refiere al uso de los péptldos del receptor en la generación de anticuerpos que tienen actividad anti-tumoral o anti-cancerosa o en la 10 estimulación de una respuesta ¡nmunológlca. La Invención se refiere adicionalmente a anticuerpos dirigidos específicamente contra los péptldos del receptor.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

15 [0002] Receptor de/ factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y e/ EGFR de2-7 como dianas para terapia. El tratamiento ¡nmunoterapéutlco del cáncer tiene la ventaja tiene la ventaja sobre las terapias tradicionales, tales como cirugía, radioterapia y quimioterapia, de que puede haber una alta especificidad para la enfermedad diana. Pueden usarse mAb específicos de tumor para marcar células cancerosas, creando la necesidad de identificar y localizar antígenos asociados a tumor como dianas potenciales. La sobreexpresión de los receptores del factor de 20 crecimiento, tales como EGFR, el receptor de IL-2 y p185 HER2 a menudo se asocia a tumores, tales como tumores de pulmón, mama, cabeza y cuello y ovario.

[0003] El EGFR pertenece a una familia de proteínas de receptores del factor de crecimiento de tirosina cinasa. Durante mucho tiempo, el EGFR ha sido objeto de investigación, y recientemente se han realizado estudios de

25 determinación de estructura exitosos de los dominios extracelulares (Ogiso H y col. Cell 2002, 110: 775-787; Garrett TP y col. Cell 2002, 110:763-773; Ferguson KM y col. Cell 2003, 11: 507) y el dominio de cinasa intracelular (Stamos J y col. J.BIol.Chem. 2002, 277: 46265-46272). Esto ha proporcionado información vital para el comportamiento del receptor y sus llgandos. El EGFR es una molécula asociada a la superficie celular, que se activa a través de la unión de un ligando altamente específica, tal como EGF y el factor de crecimiento transformante alfa (TGF a). Después de 30 la unión del ligando, el receptor dimeriza, lo que se traduce en la fosforilación de la región de la tirosina cinasa Intracelular. Esto conduce a una señalización en la dirección 3', activando una cascada de respuestas que da lugar al crecimiento y la proliferación celular. Dado que las células tumorales, a diferencia de las células normales, son dependientes del EGFR para realizar su función, y debido a la gama de posibilidades de inhibir el control regulador del EGFR de la proliferación y la diferenciación en las células, el receptor es una diana común para terapia. El EGFR 35 normalmente se expresa en el hígado y la piel, encontrando a menudo un aumento de la actividad en los tumores sólidos, tales como tumores de cabeza y el cuello, colorrectal, páncreas, glioma, vejiga y pulmón, por lo que es un marcador pronóstico útil. A menudo, la sobreexpresión del EGFR se acompaña por un aumento de la producción de TGF ot lo que supone una ventaja sobre el crecimiento del bucle autocrino con respecto al tumor. Además, se descubrió que la amplificación génlca de EGFR y la transposición Curtius que se observa en algunos tumores, a 40 menudo se asocia con la aparición de formas mutantes del EGFR (Libermann TA, y col. Nature 1985, 313: 144-147; Wong AJ, Proc Nati Acad Sel USA 1992, 89: 2965-2969; Frederick L, y col. Cancer Res 2000, 60: 1383-1387). Uno de los mutantes más comunes es la variante EGFR (EGFRvIll o de2-7EGFR). El de2-7EGFR tiene una deleción en el mismo marco de lectura de 801 pares de base, correspondiente a una sobreexpresión de exones faltantes de trancrlpclones 2-7, y una deleción dlmenslonable de los restos amlnoacídlcos 6-273 en el dominio extracelular, con 45 una glicina novedosa Insertada en el sitio de empalme (Wong AJ y col. Proc Nati Acad Sci USA 1992, 89: 2965- 2969; Sugawa N. y col. Proc Nati Acad Sel USA 1990, 87: 8602-8606; Yamazakl H. y col. Jpn J Cancer Res 1990, 81: 773-779; Ekstrand AJ y col. Proc Nati Acad Sel USA 1992, 89: 4309-4313). Esta forma truncada del EGFR no depende de la unión de ligando, y es constitutivamente activa. El de2-7EGFR se expresa en una fracción grande (>50%) de gllomas malignos y también existen Informes que vinculan el de2-7EGFR con carcinomas de mama 50 (27%), ovarlo, próstata y pulmón (17%) (Wong AJ, y col. Proc Nati Acad Sel USA 1992, 89: 2965-2969; García dP y col. Cancer Res 1993, 53: 3217-3220; Wlkstrand CJ y col. Cancer Res 1995, 55: 3140-3148; Moscatello DK y col. Cancer Res 1995, 55: 5536-5539).

Anticuerpos Antl-EGFR 55

[0004] Muchos estudios se han centrado en la producción de anticuerpos para la reglón extracelular del EGFR. Los mAb generados median su actividad antltumoral principalmente mediante el bloqueo de la unión del ligando y también la Interrupción de la señalización. Se desarrollaron ¡nlclalmente varios mAb por Peng y col. 1996 (Peng D y col. Cancer Res 1996, 56: 3666-3669) y Mendelson y col. 1997 (Mendelsohn J Clin Cancer Res 1997, 3: 2703-2707)

para reconocer específicamente el EGFR. Se usaron los Mab 425, 528 lgG2a y 225 lgG1 para tratar pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (Sturgis EM, y col. Otolaryngol. Head Neck Surg 1994, 111: 633-643). El trabajo experimental, incluyendo el radiomarcado, ha demostrado que el mAb 425 es un inhibidor eficaz del crecimiento tumoral, Incluyendo los gliomas (Rodeck U y col. J Cell Biochem 1987, 35: 315-320; Brady LW y col.

5 Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991, 22: 225-230; Faillot T y col. Neurosurgery 1996, 39: 478-483). El IMC-C225 mAb reconoce específicamente el EGFR, y tiene mucho potencial en el tratamiento de cánceres, tales como de cabeza y cuello, colorrectal, páncreas y pulmón. El mAb255 regula a la alza p27 K1P1 e induce el arresto de G1 en una línea celular de cáncer de próstata. Posteriormente, se desarrolló una versión quimérica (ERBITUX^" (Imclone Systems, NY) IMC-C225) del anticuerpo 225 de ratón para extender su capacidad terapéutica. El IMC-C225 ha aumentado la 10 afinidad de unión para el EGFR y es más eficaz en la reducción del crecimiento de xenoinjerto en ratones. Tanto los anticuerpos de ratón como quiméricos son incluso más eficaces cuando se dan en terapia de combinación con radiación (Robert F y col. J Clin Oncol 2001, 19: 3234-3243) o quimioterapia (Shin DM y col. Clin. Cáncer Res 2001, 7: 1204-1213). El mecanismo terapéutico de acción del IMC-C225 parece incluir una función de bloqueo de receptor eficiente y una capacidad para ADCC. El IMC-225 puede reducir el tamaño tumoral en los pacientes. Se requieren 15 grandes dosis de IMC-C225 para saturar los sitios de unión al hígado y la piel y los efectos adversos son principalmente erupción en forma de acné y prurito. Los ensayos clínicos han demostrado tasas de respuesta parciales del crecimiento tumoral en pacientes de entre el 11% y el 22% cuando se combinan con cisplatino. El progreso preclínico y clínico de este anticuerpo se contempla en revisiones de Baselga y col. [49] y Mendelsohn y col. (Baselga J y col. J Clin Oncol 2000, 18: 904-914; Mendelsohn J J.Clin.Oncol. 2002, 20 Suppl 1: 1S-13S).

[0005] El mAb R3 se alzó contra el EGFR y se desarrolló inicialmente para su uso en radioinmunoterapia (Waterfield MD, y col. J.Cell Biochem. 1982, 20: 149-161; Ramos-Suzarte M, y col. J. Nucí. Med. 1999, 40: 768-775). Tanto la forma quimérica como humanizada de R3 se han producido y se han ensayado en monos veces Africanos. La versión humanizada de R3 conservó la misma afinidad de unión del anticuerpo de ratón, y se descubrió que era 2 25 veces menos inmunogénico que el anticuerpo quimérico. Los estudios preclínicos de xenoinjertos en ratones usando mAb humanizados de ratón marcados con tecnecio mostraron un mayor potencial como herramienta diagnóstica con la versión humanizada que los murinos. El mAb anti-EGFR de rata, ICR62, compite de forma eficaz para la unión de ligando y erradica los xenoinjertos de tumor humano (carcinomas de células escamosas) en ratones. Los ensayos clínicos en fase I informaron de que el anticuerpo se administró con seguridad a pacientes con carcinomas de 30 células escamosas, y esto se ha usado desde entonces para investigar las vías de señalización de los receptores del factor de crecimiento y sus ligandos en líneas celulares de carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (O-charoenrat P y col. Clin. Exp. Metástasis 2000, 18: 155-161; O-charoenrat P y col. Int. J. Cáncer 2000, 86: 307- 317; O-charoenrat Py col. Oral Oncol. 2002, 38: 627-640).

35 [0006] El mAb 108.4 anti-EGFR mostró un efecto anti-tumoral que se mejoró cuando se combinó con cisplatino (Aboud-Piralc... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un péptido aislado que consiste en la secuencia seleccionada entre el grupo que consiste en:

5 (i) la secuencia expuesta en una cualquiera de las SEQ ID NOs: 1-10; y

(¡I) una variante o mutante de la secuencia expuesta en una cualquiera de las SEQ ID NOs: 1-10, en la que un aminoácido se ha sustituido por un aminoácido conservativo o no conservativo.

2. Uso del péptido aislado de la reivindicación 1 para generar un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo en animales no humanos que es capaz de reconocer el EGFR que se encuentra en células tumorigénlcas, hiperproliferativas o anormales y no es detectable en células normales o de tipo salvaje.

15 3. El uso de la reivindicación 2, en el que el anticuerpo o fragmento del mismo tiene actividad anti-

tumoral.

4. El uso de la reivindicación 2 o la reivindicación 3, en el que el anticuerpo o fragmento del mismo es un anticuerpo monoclonal o fragmento del mismo.

5. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 2-4, en el que el anticuerpo o fragmento del mismo se marca con un marcador detectable.

6. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 2-4, en el que el anticuerpo o fragmento del mismo se 25 fija o se conjuga a una o más moléculas o agentes diferentes que tienen un fin terapéutico o diagnóstico.

7. El uso de la reivindicación 6, en el que dicha una o más moléculas o agentes diferentes se seleccionan entre toxinas, ligandos, isótopos radioactivos, agentes qulmioterapéuticos y otros anticuerpos o fragmentos de anticuerpos de unión a antígeno.

8. El uso de la reivindicación 2-7, en el que el anticuerpo o fragmento del mismo se prepara en una composición farmacéutica.

9. Un procedimiento /n v/fro para seleccionar un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo 35 que es ¡nmunorreactivo con un epítopo expuesto en células que expresan EGFR anormal o sobreexpresado, pero no

expuesto en células de tipo salvaje, en el que el procedimiento comprende el cribado de anticuerpos o células que expresan anticuerpos o fragmentos de anticuerpos de unión a antígeno con el péptido aislado de la reivindicación 1.

10. Una composición farmacéutica que comprende uno o más de los péptidos de la reivindicación 1 y un 40 vehículo farmacéuticamente aceptable.

11. Una composición inmunogénica que comprende uno o más de los péptidos de la reivindicación 1 y un adyuvante farmacéuticamente aceptable.

45 12. Un ácido nucleico aislado que codifica el péptido aislado de la reivindicación 1.

13. Un vector que comprende el ácido nucleico de la reivindicación 12.

14. Un sistema vector huésped que comprende el vector de la reivindicación 13.


 

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