Péptidos epítopos derivados del receptor 1 del factor de crecimiento endotelial vascular y vacunas que contienen estos péptidos.

Un péptido aislado que consiste en la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 25.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E10177960.

Solicitante: ONCOTHERAPY SCIENCE, INC..

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 2-1, Sakado 3-chome Takatsu-ku Kawasaki-shiKanagawa 213-0012 JAPON.

Inventor/es: SHIBUYA, MASABUMI, TAHARA,HIDEAKI, TSUNODA,TAKUYA, NAKATSURU,Shuichi.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K38/17 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › que provienen de animales; que provienen de humanos.
  • C07K14/71 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › para factores de crecimiento; para reguladores de crecimiento.

PDF original: ES-2435650_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Péptidos epítopos derivados del receptor 1 del factor de crecimiento endotelial vascular y vacunas que contienen estos péptidos Campo de la invención La presente invención proporciona un péptido aislado que consiste en la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:

25.

La presente divulgación se refiere a péptidos que son extremadamente eficaces como vacunas contra el cáncer, y fármacos para el tratamiento y prevención de tumores, que contienen estos péptidos.

Antecedentes de la invención El crecimiento tumoral en general está limitado a 1~2 mm3 en ausencia de un suministro de sangre vascularizada, y la angiogénesis tiene un papel crítico en la invasión, crecimiento y metástasis de tumores (Folkman, J. (2002) Semin. Oncol. 29: 15-8, Folkman, J. (1996) Nat. Med. 2: 167-8, Kerbel y Folkma, (2002) . Nature Rev. Cancer. 2: 727-39, Brown et al., (1995) Hum. Pathol. 26: 86-91, Eberhard et al., (2000) Cancer Res. 60: 1388-93) . También se ha mostrado que la inhibición de la angiogénesis tumoral se asocia con la supresión de la progresión tumoral. Para alcanzar la supresión de la angiogénesis, un número de investigadores han estado examinando estrategias terapéuticas que se dirigen al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y al receptor de VEGF (VEGFR) , que desempeñan papeles críticos en la regulación del proceso de angiogénesis. Estos estudios han mostrado que el crecimiento tumoral se puede suprimir con éxito in vitro e in vivo usando anticuerpos monoclonales, receptores recombinantes o inhibidores para la transducción de señales (El-Mousawi et al., (2003) J.Biol.Chem. 278: 46681-91, Stefanik et al., (2001) J. Neurooncol. 55: 91-100, Wood et al., (2000) Cancer Res. 60: 2178-89, Luttun et al., (2002) Nat. Med. 8: 831-40, Ly den et al., (2001) Nat. Med. 7: 1194-201, Lu et al., (2001) Cancer Res. 61: 7002-8) . Sin embargo, estas estrategias requieren la administración frecuente o continua de los reactivos a niveles de dosis relativamente altos, que pueden estar asociados con inconveniencias y efectos secundarios significativos.

VEGF se une a dos receptores tirosina quinasa relacionados, VEGFR1 (Flt-1) y VEGFR2 (KDR) , que se expresan intensamente en células endoteliales en tejido tumoral pero no en tejido normal (Risau, W. (1997) Nature. 386: 6714, Ferrara y Davis-Smyth, (1997) Endor. Rev. 18: 4-25, Shibuya et al., (1999) Curr. Topics. Microbiol. Immunol. 237: 59-83, Plate et al., (1994) Int. J. Cancer. 59: 520-9) . VEGFR1 es el primer receptor de VEGF que se ha identificado (Shibuya et al., (1990) Oncogene 5: 519-24) , e interacciona con VEGF (VEGF-A) y con otros dos miembros de la familia de VEGF, VEGF-B (Olofsson et al., (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 2576-81) y el factor de crecimiento de placenta (PlGF) (Maglione et al., 1991. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 9267-71) . Al desplazar a VEGF de VEGFR1, se espera que PlGF haga que más VEGF esté disponible para unirse y activar VEGFR2 y de esta manera aumentar la angiogénesis dirigida por VEGF (Park et al., (1994) J. Biol. Chem. 269: 25646-54) . Otros estudios han mostrado que existe una sinergia entre VEGF y PlGF in vivo, especialmente durante situaciones patológicas, como se evidencia por la tumorigénesis alterada y la fuga vascular en ratones PlGF -/- (Carmeliet et al., (2001) Nat. Med.

7: 575-83) .

Los documentos WO03/086450 y US2005/0175624 describen secuencias de oligonucleótidos y polipéptidos de moléculas que pertenecen a la familia del factor de permeabilidad vascular (VPF) , sus receptores y correceptores y su modificación en inmunoterapia activa contra entidades patológicas cuyo curso se asocia con un aumento en la vasculatura. Dichos procedimientos se pueden usar, entre otros, en monoterapia o terapia combinada para el tratamiento de cáncer y su metástasis.

Los documentos WO2004/024766 y EP 1 548 032 describen nonapéptidos, decapéptidos y péptidos con inducibilidad de células T citotóxicas así como fármacos para el tratamiento o prevención de tumores, conde los fármacos comprenden estos péptidos.

Artículos recientes han mostrado que la vacunación usando ADNc o proteína recombinante de VEGFR2 de ratón se asocia con efectos antitumorales significativos en modelos tumorales de ratón (Li et al., (2002) J. Exp. Med. 195: 1575-84, Niethammer et al., (2002) Nat. Med. 8: 1369-75) . Pero estos resultados no pueden garantizar directamente la aplicación clínica de esta estrategia, ya que usaron el homólogo de ratón de VEGFR2 humano en sistemas de ratón que se considera que son significativamente diferentes del equivalente humano.

Abreviaciones usadas en la presente solicitud:

LTC, linfocito T citotóxico VEGF, factor de crecimiento endotelial vascular PlGF, factor de crecimiento de placenta VEGFR1, receptor 1 del factor de crecimiento endotelial vascular VEGFR2, receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular

RTG, ratones transgénicos AAT, antígeno asociado a tumores i.d., inyección intradérmica s.c., inyección subcutánea IFA, adyuvante de Freund incompleto Breve compendio de la invención La presente invención proporciona un péptido aislado que consiste en la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:

25.

La presente divulgación proporciona péptidos que inducen células T citotóxicas contra células endoteliales que expresan endógenamente VEGFR1. Los péptidos comprenden una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1, 2, 13 o una secuencia en donde se sustituyen o añaden 1, 2 o varios aminoácidos. En ciertas formas de realización, el segundo aminoácido desde el extremo N es leucina o metionina. En algunas formas de realización, el aminoácido Cterminal es valina o leucina.

También se divulgan péptidos que comprenden la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 32, o una secuencia en donde se sustituyen o añaden 1, 2 o varios aminoácidos. En ciertas formas de realización, el segundo aminoácido a partir del extremo N es fenilalanina, tirosina, metionina o triptófano. En algunas formas de realización, el aminoácido C-terminal es fenilalanina, leucina, isoleucina, triptófano o metionina.

La presente divulgación proporciona además composiciones farmacéuticas para el tratamiento o prevención de tumores, en donde la composición comprende los péptidos de la divulgación.

También se divulgan exosomas que presentan en su superficie un complejo que comprende el péptido de esta divulgación y un antígeno HLA. En algunas formas de realización, el antígeno HLA es HLA-A24 (por ejemplo, HLA A2402) o HLA-A02 (HLA-0201) .

También se proporcionan métodos de inducir células presentadoras de antígeno que tienen alta inducibilidad de células T citotóxicas y métodos para inducir células T citotóxicas que comprenden administrar los péptidos de la divulgación a un paciente. En algunas formas de realización, los métodos pueden comprender transferir un gen que comprende un polinucleótido que codifica el péptido de la invención a células presentadoras de antígeno. La divulgación proporciona células T citotóxicas y células presentadoras de antígeno aisladas que son inducidas por los métodos de la divulgación. También se divulgan células presentadoras de antígeno, que comprenden un complejo formado entre un antígeno HLA y el péptido de la divulgación.

También se divulgan vacunas para inhibir la angiogénesis en un sitio enfermo, en donde la vacuna comprende el péptido de la divulgación como el principio activo. La vacuna de la divulgación se puede pretender para la administración a un sujeto cuyo antígeno HLA es HLA-A24 o HLA-A02. En algunas formas de realización, la vacuna se puede usar para suprimir el crecimiento de y/o metástasis de tumores malignos.

También se divulgan métodos de tratamiento o prevención de tumores en un sujeto que comprenden la administración a dicho sujeto de una vacuna que comprende un péptido de la divulgación o un fragmento inmunológicamente activo o un polinucleótido que codifica el péptido.

También se divulgan métodos de tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por angiogénesis en un sujeto que comprenden administrar una vacuna de la divulgación. En algunas formas de realización, la enfermedad mediada por angiogénesis es retinopatía diabética, artritis reumatoide crónica, psoriasis o ateroesclerosis.

Se debe entender que tanto el anterior compendio de la invención como la siguiente descripción detallada son de una forma de realización preferida y no son restrictivas de la invención u otras formas de realización alternativas de la invención.

Breve descripción de las figuras

La figura 1 es un gráfico que muestra el establecimiento de clones de LTC restringidos a HLA-A*0201... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un péptido aislado que consiste en la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 25.

Fig.1 Fig. 2 Fig. 3 Fig. 4 Fig. 5 Fig. 6


 

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