PEPTIDOS ASOCIADOS A TUMOR UNIDOS A MOLECULAS MHC.

Un péptido asociado a tumor con una secuencia de aminoácidos compuesto por la secuencia SEQ ID n.

º 448 en el protocolo de secuencias adjunto, en donde el péptido muestra la capacidad de unirse a una molécula del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) humano de clase I

Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W05005619EP.

Solicitante: IMMATICS BIOTECHNOLOGIES GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: PAUL-EHRLICH-STRASSE 15,72076 TUBINGEN.

Inventor/es: RAMMENSEE, HANS, GEORG, STEVANOVIC, STEFAN, WEINSCHENK,TONI, LEMMEL,CLAUDIA.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 21 de Octubre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07K14/47A34

Clasificación PCT:

  • C07K14/47 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › de mamíferos.
  • C07K7/06 C07K […] › C07K 7/00 Péptidos con 5 a 20 aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados. › con 5 a 11 aminoácidos.

Clasificación antigua:

  • C07K14/47 C07K 14/00 […] › de mamíferos.
  • C07K7/06 C07K 7/00 […] › con 5 a 11 aminoácidos.

Fragmento de la descripción:

Péptidos asociados a tumor unidos a moléculas MHC.

La presente invención se refiere a péptidos asociados a tumor con la capacidad de unirse a una molécula del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) humano de clase I.

Los péptidos de este tipo son utilizados, por ejemplo, en la inmunoterapia de las enfermedades tumorales.

La identificación de antígenos asociados a tumores (TAA) mediante componentes del sistema inmune desempeña un papel fundamental en la destrucción de células tumorales por parte del sistema inmune. Este mecanismo se basa en la condición de que entre las células tumorales y las células normales existen diferencias cualitativas o cuantitativas. Para desencadenar una respuesta antitumoral, las células tumorales deben expresar a los antígenos, lo cual provoca una respuesta inmunológica suficiente para la destrucción del tumor.

Los linfocitos T citotóxicos que expresan la molécula CD8 (en adelante, CTL) tienen un papel importante en el rechazo a tumores. Para que se desencadene una reacción inmune de este tipo a través de los linfocitos T citotóxicos, deben presentarse proteínas o péptidos foráneos ante los linfocitos T. Los linfocitos T sólo reconocen a los antígenos como fragmentos de péptidos cuando éstos son presentados por moléculas MHC en la superficie de la célula. Estas moléculas MHC (Major Histocompatibility Complex) son receptoras de péptidos que, normalmente, los unen dentro de la célula para transportarlos a la superficie de la célula. Este complejo formado por péptidos y moléculas MHC es reconocido por los linfocitos T. Las moléculas MHC del ser humano también se conocen como "antígenos de leucocito humano" (HLA).

Existen dos clases de moléculas MHC: Las moléculas MHC de clase I, que aparecen en la mayoría de células con núcleo, presentan péptidos producidos por degradación proteolítica de proteínas endógenas. Las moléculas MHC de clase II sólo aparecen en células especializadas presentadoras de antígenos (APC) y presentan péptidos de proteínas exógenas que, en el transcurso de la endocitosis, son absorbidos y transformados por las APC. Los complejos formados por péptido y MHC de clase I son reconocidos por linfocitos T CD8+ citotóxicos; los complejos formados por péptido y MHC de clase II son reconocidos por linfocitos T colaboradores CD4.

Para que un péptido pueda desencadenar una respuesta celular inmune, debe estar unido a una molécula MHC. Este proceso depende del alelo de la molécula MHC y de la secuencia de aminoácidos del péptido. Los péptidos unidos a moléculas MHC de clase I suelen tener de 8 a 10 residuos y contienen en su secuencia dos residuos conservados (Anchor), que interactúan con el surco de unión correspondiente de la molécula MHC.

Para que el sistema inmune pueda desencadenar una respuesta efectiva de CTL contra los péptidos derivados de tumor, es necesario que dichos péptidos, además de poder unirse a las moléculas MHC de clase I expresadas por las células tumorales, también sean reconocidos por linfocitos T con receptores específicos de linfocitos T (TCR, T-cell receptor).

El objetivo principal para el desarrollo de una vacuna antitumoral es la identificación y caracterización de antígenos asociados a tumores que son reconocidos por CTL CD8+.

Los antígenos que son reconocidos por linfocitos T citotóxicos específicos de tumores o sus epítopos pueden ser moléculas de cualquier clase de proteína como, por ejemplo, encimas, receptores, factores de transcripción, etc. Otra clase importante de antígenos asociados a tumores son las estructuras específicas de tejidos como, por ejemplo, los antígenos CT (cancer testis), expresados en distintos tipos de tumor y en tejido sano de los testículos.

Para que las proteínas sean reconocidas por los linfocitos T citotóxicos como antígenos específicos de tumores y, por lo tanto, puedan ser aplicadas como tratamiento, deben cumplirse determinadas condiciones: el antígeno debe estar expresado fundamentalmente por células tumorales, no por tejido normal o, si éste lo expresa, debe ser en cantidades inferiores a las de los tumores. En caso de que el antígeno en cuestión no sólo se exprese en un tipo de tumor, sino en varios, también es deseable que lo haga en concentraciones altas. También es esencial la presencia de epítopos en la secuencia de aminoácidos del antígeno, ya que dichos péptidos derivados de un antígeno asociado a un tumor ("péptidos inmunógenos") desencadenan una respuesta de linfocitos T, ya sea in vitro o in vivo.

Los antígenos asociados a tumores (TAA) representan, por tanto, el punto de partida para el desarrollo de una vacuna antitumoral. Los métodos para la identificación y caracterización de los TAA se basan en la acción de los CTL ya inducidos en el paciente o en la creación de perfiles de transcripción diferenciados entre tumores y tejidos normales.

El hallazgo de genes sobreexpresados en tejidos tumorales o en líneas celulares tumorales humanas, o expresados de manera selectiva en dichos tejidos o líneas celulares no proporciona, sin embargo, información precisa sobre la acción de los antígenos transcritos por estos genes en la inmunoterapia. La causa de ello es que sólo los péptidos aislados de estos antígenos son aptos para una acción de ese tipo, ya que sólo los epítopos de los antígenos -no todo el antígeno- son capaces de provocar una respuesta de linfocitos T mediante la presentación de MHC. Por eso es importante seleccionar péptidos de proteínas sobreexpresadas o expresadas de manera selectiva, presentados con moléculas MHC y así obtener blancos para el reconocimiento específico de células primarias o de líneas celulares tumorales de células primarias de tejido tumoral mediante linfocitos T citotóxicos.

Flad y col. (Direct identification of Major Histocompatibility Complex Class I-bound tumor-associated peptide antigens of a renal carcinoma cell line by a novel mass spectrometric method, "Cancer Research", Bd. 58, Nr. 24, 15. diciembre de 1998, páginas 5803-5811) hace referencia a sustancias y procedimientos para la regulación de genes en una célula, hbox{relacionados especialmente con enfermedades y, por tanto, con un objeto distinto al de la presente invención.

El documento US 2003-113733 describe la identificación de péptidos ligados a MHC de clase I en una línea celular RCC. Se aislaron 19 péptidos (véase la tabla de la página 5807), pero no el presente en la SEQ ID n.º 448, de lo que se infiere que este péptido no se pudo aislar en dicho experimento. Además, no todos los péptidos están "confirmados", sino que se diferencian en sus actividades. En este sentido, es sorprendente que precisamente el péptido de la SEQ ID n.º 448 muestra efectos.

Furuya Mitsuko y col. (Expression of regulator of G protein signalling protein 5 (RGS5) in the tumour vasculature of human renal cell carcinoma, "Journal of Pathology", Bd. 203, n.º 1, 18. febrero de 2004 (2004-02-18), páginas 551-558) describen una modificación en la expresión del RGS5 en la vasculatura del carcinoma humano de células renales.

El número de registro AB008109 de la base de datos EMBL, del 14 de abril de 2005 (Seki N y col.) describe la secuencia humana completa de RNAm para el RGS5. Sin embargo, no se revelaron segmentos de ácidos nucleicos del gen conforme a la presente invención y sus aplicaciones.

Ante estos antecedentes, el objetivo de la presente invención es facilitar al menos una nueva secuencia de aminoácidos para un péptido con la capacidad de unirse a una molécula de complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) humano de clase I.

Este objetivo se alcanza conforme a la presente invención mediante la preparación de un péptido asociado a tumor con una secuencia de aminoácidos compuesto por la secuencia SEQ ID n.º 448 en el protocolo de secuencias adjunto, en donde el péptido muestra la capacidad de unirse a una molécula del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) humano de clase I.

De esta forma, se alcanza el objetivo que sirve de base para la presente invención.

Con ello se entiende que el péptido identificado por el tumor es sintetizado para obtener mayores cantidades y para su aplicación para el fin descrito más abajo, o transportado en células para su expresión.

Los inventores pudieron aislar e identificar el péptido mencionado como ligando específico de moléculas MHC de clase I a partir de tejido tumoral. Se denominan péptidos...

 


Reivindicaciones:

1. Un péptido asociado a tumor con una secuencia de aminoácidos compuesto por la secuencia SEQ ID n.º 448 en el protocolo de secuencias adjunto, en donde el péptido muestra la capacidad de unirse a una molécula del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) humano de clase I.

2. El péptido conforme a la reivindicación 1, caracterizado porque la leucina del C-terminal es sustituida por valina, isoleucina o alanina.

3. El péptido conforme a la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque en N- y/o C-terminal existe otro aminoácido.

4. El péptido conforme a las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque un aminoácido es eliminado.

5. La utilización de uno o varios péptidos conforme a las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades tumorales y/o enfermedades adenomatosas.

6. La utilización conforme a la reivindicación 5, caracterizada porque la enfermedad es cáncer renal, de mama, de páncreas, de estómago, de cerebro, de vejiga, de testículo y/o una enfermedad tumoral del sistema nervioso.

7. La utilización conforme a las reivindicaciones 5 o 6, caracterizada porque el péptido es aplicado junto con un adyuvante.

8. La utilización conforme a las reivindicaciones 5 o 6, caracterizada porque el péptido se aplica unido a una célula presentadora de antígeno.

9. La utilización del péptido conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la marcación de leucocitos, especialmente de linfocitos T, in vitro.

10. La utilización conforme a la reivindicación 9 para evaluar el desarrollo de una terapia de una enfermedad tumoral.

11. La utilización del péptido conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un anticuerpo in vitro.

12. Una composición farmacéutica que contiene uno o varios péptidos conformes a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

13. Una molécula de ácidos nucleicos que sólo codifica el péptido conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

14. Un vector que contiene la molécula de ácidos nucleicos conforme a la reivindicación 13.

15. Células que, con ayuda de la molécula de ácidos nucleicos conforme a la reivindicación 13 o con ayuda del vector conforme a la reivindicación 14, son modificadas genéticamente de tal forma que producen un péptido conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.


 

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