Péptidos antimicrobianos mejorados.

Un péptido antimicrobiano con actividad antimicrobiana incrementada que comprende

a) un primer conjunto de residuos de aminoácido seleccionado de las SEQ ID Nos 10 y 12

, y

b) un segundo conjunto de residuos de aminoácido que consiste en de 3 a 8 residuos de aminoácido hidrofóbicos seleccionados del grupo que consiste en V, L, I, F, Y y W, y donde dicho segundo conjunto de residuos de aminoácido está unido al extremo aminoterminal o carboxiterminal de dicho primer conjunto de residuos de aminoácido, obteniendo de este modo dicho péptido antimicrobiano con actividad antimicrobiana incrementada en comparación con el primer conjunto de residuos solo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/SE2007/000477.

Solicitante: Pergamum AB.

Nacionalidad solicitante: Suecia.

Dirección: Karolinska Institutet Science Park (KISP), Fogdevreten 2 171 65 Solna SUECIA.

Inventor/es: SCHMIDTCHEN,ARTUR, MALMSTEN,MARTIN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen péptidos... > A61K38/04 (Péptidos que tienen hasta 20 aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados (gastrinas A61K 38/16, somatostatinas A61K 38/31, melanotropinas A61K 38/34))
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE;... > MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS... > Técnicas de mutación o de ingeniería genética;... > C12N15/62 (Secuencias de ADN que codifican proteínas de fusión)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Péptidos con hasta cuatro aminoácidos en una secuencia... > C07K5/08 (Tripéptidos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas;... > C07K14/47 (de mamíferos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Péptidos con hasta cuatro aminoácidos en una secuencia... > C07K5/10 (Tretapéptidos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen péptidos... > A61K38/17 (que provienen de animales; que provienen de humanos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos,... > A61P31/04 (Agentes antibacterianos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Péptidos con 5 a 20 aminoácidos en una secuencia... > C07K7/08 (con 12 a 20 aminoácidos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen péptidos... > A61K38/10 (Péptidos que tienen de 12 a 20 aminoácidos)

PDF original: ES-2476590_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Pïptidos antimicrobianos mejorados Campo de la invenciïn La invenciïn se refiere a un pïptido antimicrobiano con actividad antimicrobiana incrementada que comprende a una primera secuencia de aminoïcidos seleccionada entre las SEQ ID NOs 10 y 12, y un segundo conjunto de residuos de aminoïcidos que cosiste en de 3 a 8 residuos de aminoïcido hidrofïbicos seleccionados del grupo que consiste en V, L, I, F, Y y W, y donde dicho segundo conjunto de residuos de aminoïcidos estï unido al extremo aminoterminal o carboxiterminal de dicho primer conjunto de residuos de aminoïcidos, obteniïndose de este modo dicho pïptido antimicrobiano con actividad antimicrobiana incrementada en comparaciïn con el primer conjunto de residuos por sï solo.

Antecedentes de la invenciïn Varias infecciones son combatidas con ïxito por el sistema inmune de un mamïfero tal como un ser humano. Sin embargo, en algunos casos, las bacterias, los hongos o los virus no son siempre eliminados, lo que puede provocar infecciones agudas localizadas o generalizadas. Esto supone una serie preocupaciïn en las unidades perinatales, de descanso o de cuidados intensivos, y en individuos inmunocomprometidos. Las infecciones agudas localizadas dan lugar a una mortalidad extensiva. Por ejemplo, la Pseudomonas aeruginosa es una causa principal de queratitis bacteriana severa y la infecciïn es difïcil de tratar con ïxito con los agentes antimicrobianos actuales. En otros casos, una persistencia bacteriana continua en las superficies epiteliales puede provocar o agravar una enfermedad crïnica. En humanos, los ejemplos de esto son ïlceras cutïneas crïnicas, dermatitis atïpica y otros tipos de eczema, acnï o infecciones genitourinarias. Por ejemplo, ahora se dispone de evidencias considerables de que la colonizaciïn o la infecciïn con la bacteria Gram-positiva Staphylococcus aureus es un factor de activaciïn o de exacerbaciïn en la dermatitis atïpica. Aproximadamente el 90 % de todas los pacientes de dermatitis atïpica estïn colonizados o infectados con S. aureus mientras que solo el 5 % de los individuos sanos albergan dicha bacteria. Las ïlceras crïnicas estïn colonizadas o infectadas por bacterias diversas, tal como P. aeruginosa y S. aureus, lo que conduce a un retraso en la curaciïn de dichas ïlceras.

Las infecciones sintomïticas pueden ser tratadas con diversos medicamentos. Algunas enfermedades tambiïn pueden combatirse, por ejemplo, con vacunas. Sin embargo, las vacunas no son siempre la mejor opciïn de tratamiento y para determinados microorganismos no se dispone de vacuna. Cuando no se dispone de protecciïn, se afronta el tratamiento de la enfermedad. A menudo el tratamiento se lleva a cabo mediante el uso de un agente antibiïtico, que mata a los microbios. Sin embargo, durante los ïltimos aïos varios microbios se han vuelto resistentes a los agentes antibiïticos. Con toda probabilidad, los problemas de resistencia se agravarïn en el futuro prïximo. Adicionalmente, varios individuos han desarrollado alergia contra el agente antibiïtico, reduciendo con ello la posibilidad de usar de forma efectiva determinados agentes antibiïticos.

Las superficies epiteliales de varios organismos estïn continuamente expuestas a bacterias. Durante los ïltimos aïos se han atribuido funciones importantes al sistema inmune innato, basado en pïptidos antibacterianos, para la eliminaciïn inicial de bacterias en las fronteras biolïgicas susceptibles de infecciïn (Lehrer, R. I., y Ganz, T. (1999) Curr Opin Immunol 11: 23-27, Boman, H. G. (2000) Immunol. Rev. 173, 5-16) . De forma general, se cree que los pïptidos antimicrobianos matan bacterias permeando a travïs de sus membranas, y por tanto la falta de diana microbiana molecular especïfica minimiza el desarrollo de resistencia.

En la tïcnica se conocen varios pïptidos y proteïnas antimicrobianos descritos, no relacionados con la presente invenciïn.

La patente US 6.503.881 describe pïptidos catiïnicos que son un anïlogo de la indolicidina para su uso como pïptido antimicrobiano. Los pïptidos catiïnicos se derivan de varias especies, que incluyen animales y vegetales.

La patente US 5.912.230 describe pïptidos antifïngicos y antibacterianos basados en histatina. Los pïptidos se basan en porciones definidas de las secuencias de aminoïcidos de las histatinas humanas naturales y en mïtodos para el tratamiento de infecciones fïngicas y bacterianas.

La patente US 5.717.064 describe pïptidos lïticos ricos en lisina metilada. Los pïptidos lïticos son resistentes a digestiïn trïptica y no son naturales. Los pïptidos lïticos son adecuados para administraciïn in vivo.

La patente US 5.646.014 describe un pïptido antimicrobiano. El pïptido se aislï de una fracciïn antimicrobiana de hemolinfa de gusano de seda. El pïptido presenta una excelente actividad antimicrobiana frente a varias cepas bacterianas, tal como Escherichia coli, Staphylococcus aureus y Bacillus cereus.

La patente WO 2004016653 describe un pïptido basado en la secuencia 20-44 de azurocidina. Este pïptido contiene una estructura de lazo ligada por puentes de disulfuro.

La patente US 6495516 y patentes relacionadas describen pïptidos basados en la proteïna bactericida de 55 kDa denominada proteïna bactericida/de incremento de permeabilidad (BPI, del inglïs “bactericidal/permeability increasing protein”) . Los pïptidos ejercïan efectos antimicrobianos y presentaban capacidad neutralizante de LPS.

La patente WO 01/81578 describe numerosas secuencias que codifican polipïptidos relacionados con receptorproteïna acoplada-G, que pueden usarse para numerosas enfermedades.

Nordahl et al., J. Biol. Chem. 280: 24832-34839 describen una nueva actividad antimicrobiana del dominio 5 de quininogeno de uniïn a heparina y de uniïn a cïlula.

La patente WO 00/01427 describe material ïseo para la prevenciïn y el tratamiento de la osteomielitis, material que se proporciona como pïptidos antimicrobianos.

Actualmente, se conocen mïs de 700 secuencias de pïptidos antimicrobianos diferentes (www.bbcm.univ.trieste.it/~tossi/search.htm) , que incluyen cecropinas, defensinas, magaininas y catelicidinas.

Incluso aunque existe un nïmero relativamente grande de pïptidos antimicrobianos disponibles hoy dïa, todavïa sigue existiendo una necesidad creciente de nuevos pïptidos antimicrobianos mejorados, que puedan usarse para combatir microbios, microbios que sean resistentes o tolerantes a agentes antibiïticos y/u otros agentes antimicrobianos. De forma mïs importante, existe una necesidad de nuevos pïptidos antimicrobianos, que no sean alergïnicos cuando se introducen en mamïferos, tal como seres humanos.

Debido al potencial lïtico y a otras propiedades de los pïptidos antimicrobianos (AMPs) contra bacterias y membranas de mamïfero, uno de los retos a la hora de diseïar nuevos pïptidos recae en el desarrollo de AMPs con una elevada especificidad contra microorganismos tales como cïlulas bacterianas o fïngicas, es decir, un ïndice terapïutico elevado (concentraciïn hemolïtica mïnima/actividad antimicrobiana mïnima; MHC/MEC) .

Varias bacterias, tal como P. aeruginosa, E. faecalis, Proteus mirabilis, Streptococcus pyogenes y S. aureus secretan todas proteasas que degradan varios pïptidos antimicrobianos, tal como la catelicidina LL-37. Por tanto, los pïptidos antimicrobianos resistentes a proteasa presentan ventajas de un punto de vista terapïutico. Adicionalmente, muchos de los pïptidos antimicrobianos no son muy eficientes con microorganismos tales como bacterias, p.ej., S. aureus y P. aeruginosa, que frecuentemente desempeïan funciones clave en patogïnesis problemïticas, y necesitan ser optimizados para mostrar un efecto incrementado.

Sumario... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un pïptido antimicrobiano con actividad antimicrobiana incrementada que comprende a) un primer conjunto de residuos de aminoïcido seleccionado de las SEQ ID Nos 10 y 12, y

b) un segundo conjunto de residuos de aminoïcido que consiste en de 3 a 8 residuos de aminoïcido hidrofïbicos seleccionados del grupo que consiste en V, L, I, F, Y y W, y donde dicho segundo conjunto de residuos de aminoïcido estï unido al extremo aminoterminal o carboxiterminal de dicho primer conjunto de residuos de aminoïcido, obteniendo de este modo dicho pïptido antimicrobiano con actividad antimicrobiana incrementada en comparaciïn con el primer conjunto de residuos solo.

2. El pïptido antimicrobiano segïn la reivindicaciïn 1, donde dicho segundo conjunto comprende el mismo residuo de aminoïcido hidrofïbico o una mezcla de diferentes residuos de aminoïcido hidrofïbicos.

3. El pïptido antimicrobiano segïn las reivindicaciones 1-2, donde dicho segundo conjunto se selecciona del grupo que consiste en F (3-8) , W (3-8) , I (3-8) , Y (3-8) y V (3-8) .

4. El pïptido antimicrobiano segïn cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicho pïptido se selecciona del grupo que consiste en el nï 4, 7, 12-13, 15, 18.

2. 26, 45, 48.

5. 55 .

5. 61 de la tabla 1A.

5. El pïptido antimicrobiano segïn cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicho pïptido antimicrobiano es modificado mediante esterificaciïn en el extremo C y/o PEGilaciïn o alquilaciïn en el extremo N.

6. El pïptido antimicrobiano segïn cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde cualquiera de los aminoïcidos puede ser reemplazado por el correspondiente aminoïcido D.

7. Una composiciïn antimicrobiana/farmacïutica que comprende un pïptido antimicrobiano segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un tampïn, diluyente, vehïculo, adyuvante o excipiente farmacïuticamente aceptable.

8. La composiciïn antimicrobiana/farmacïutica segïn la reivindicaciïn 7, donde la composiciïn antimicrobiana/farmacïutica se encuentra en la forma de grïnulos, polvos, comprimidos, comprimidos recubiertos, recubrimiento de catïteres y agujas, cïpsulas, supositorios, jarabes, emulsiones, geles, ungïentos, dispersiones, suspensiones, cremas, aerosoles, gotas o formas inyectables.

9. Un producto que comprende el pïptido antimicrobiano segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o la composiciïn antimicrobiana/farmacïutica segïn las reivindicaciones 7 a 8, donde el producto se selecciona del grupo que consiste en vendas, escayolas, suturas, jabïn, tampones, païales, champïs, pasta de dientes, compuestos anti-acnï, cremas solares, textiles, adhesivos, recubrimientos de heridas, disoluciones de limpieza, lentes de contacto, o implantes.

10. El uso del pïptido antimicrobiano segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o de la composiciïn segïn las reivindicaciones 7 a 8 ï del producto segïn la reivindicaciïn 9, para la fabricaciïn de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o infecciïn provocada por un microorganismo seleccionado del grupo que consiste en bacterias, virus, parïsitos, hongos y levaduras.

11. El uso segïn la reivindicaciïn 10, donde la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en dermatitis atïpica, impïtigo, ïlceras cutïneas crïnicas, heridas infectadas agudas o crïnicas y heridas por quemadura, acnï, otitis externa, infecciones fïngicas, neumonïa, dermatitis seborreica, intertrigo candida, vaginitis candida, candidiasis orofarïngea, infecciones oculares e infecciones nasales.