Péptidos antimicrobianos dirigidos selectivamente y el uso de los mismos.

Una composición que comprende un péptido dirigido unido a un péptido antimicrobiano a través de su extremo amino o carboxilo, consistiendo la secuencia de dicho péptido dirigido en la secuencia TFFRLFNRSFTQALGK

(SEC ID Nº 2), TFFRLFNR (SEC ID Nº 5), o NIFEYFLE (SEC ID Nº 10).

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2007/077795.

Solicitante: THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF CALIFORNIA.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 1111 FRANKLIN STREET, 12TH FLOOR OAKLAND, CA 94607 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: HE,JIAN, ECKERT,RANDAL H, YARBROUGH,DANIEL K, SHI,WENYUAN, ANDERSON,MAXWELL H, QI,FENGXIA, MCHARDY,IAN H.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen péptidos... > A61K38/16 (Péptidos que tienen más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados)

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Péptidos antimicrobianos dirigidos selectivamente y el uso de los mismos.

Fragmento de la descripción:

Péptidos antimicrobianos dirigidos selectivamente y el uso de los mismos Campo de la Invención

La presente invención se refiere al campo de las composiciones antimicrobianas y el tratamiento.

Antecedentes de la Invención

La flora indígena encontrada en las superficies mucosas humanas son críticas para la adquisición de nutrientes y para proporcionar una colonización protectora contra microorganismos patógenos. Cuando se destruye la flora normal por vahos factores, el resultado a menudo son infecciones microbianas en la superficie mucosa, muchas de las cuales afectan a poblaciones de todo el mundo. La falta de una fuerte respuesta inmunitaria en las superficies mucosas ha limitado la prescripción clínica de antibióticos convencionales o antimicrobianos para el tratamiento de las infecciones de la mucosa. Desafortunadamente para la flora normal, la mayoría de los antibióticos de molécula pequeña tienen una actividad de amplio espectro, destruyendo los organismos patógenos y benignos indiscriminadamente. Este efecto a menudo da lugar a infecciones graves asociadas a antibióticos debidas al nicho vacío disponible para la colonización por patógenos. Clostridium difficile, Candida albicans y Staphylococcus aureus son ejemplos de agentes patógenos oportunistas que toman ventaja del aumento de tamaño del nicho después del tratamiento con antibióticos. Los problemas son consecuencia del uso de antibióticos de amplio espectro, en combinación con la aparición de cepas resistentes a los fármacos, lo que subraya la necesidad fundamental de nuevas terapias con antibióticos "dirigidos" para combatir los patógenos de la mucosa con un mínimo Impacto sobre la microflora normal.

Los esfuerzos previos para conseguir una terapia antimicrobiana específica de la diana consistieron en antibióticos conjugados a anticuerpos monoclonales o la construcción de grandes proteínas de fusión con dominios de reconocimiento bacterianos y bactericidas (Qiu y col., 25). Ningún método ha dado aún como resultado una terapia funcional, eficaz, debido a la baja eficacia de la conjugación química, la inestabilidad de las proteínas grandes, o el alto coste de producción.

Aunque se ha desarrollado el G1KHc, un péptldo antlmlcroblano dirigido específicamente (STAMP), y ha demostrado una potencia de destrucción aumentada, una selectividad y cinética contra las bacterias a las que se dirige (Eckert y col., 26), existe una necesidad de desarrollar nuevos STAMP que sean capaces de destruir específicamente o selectivamente o que Inhiban el crecimiento de los microorganismos Indeseables a los que se dirigen. Fengxia y col., FEMS Mlcrobiology Letters, 25; 251(2): 321-326 desvela péptidos feromona que Inducen la muerte celular de Streptococcus mutans, pero no desvela una composición o STAMP como se definen en las reivindicaciones. La Patente de EE. UU. N° 7.87.228 desvela composiciones que comprenden péptidos estimulantes de la competencia (CSP) y su uso en la presentación del deterioro dental y la endocarditis Infecciosa, pero no desvela una composición o STAMP como se definen en las reivindicaciones.

Sumario de la Invención

Un aspecto de la presente Invención se refiere a una composición que comprende un péptldo dirigido unido a un péptldo microbiano por medio de su extremo amlno o carboxllo, consistiendo la secuencia de aminoácidos de dicho péptido dirigido en la secuencia TFFRLFNRSFTQALGK (SEC ID N° 2), TFFRLFNR (SEC ID N° 5), o NIFEYFLE (SEC ID N° 1).

El péptido dirigido se selecciona de entre el grupo que consiste en C16 o CSPci6 (TFFRLFNRSFTQALG K, SEC ID N° 2), M8 o CSPM8 (TFFRLFNR, SEC ID N° 5), y péptldo 193 (NIFEYFLE, SEC ID N° 1).

En una realización, dicho péptldo dirigido se une a dicho péptldo antlmlcroblano por un péptido enlazador. En otra realización, el péptldo enlazador se selecciona de entre el grupo que consiste en GGG (SEC ID N° 17), AAA (SEC ID N° 18), SAT (SEC ID N° 19), ASA (SEC ID N° 2), SGG (SEC ID N° 21), PYP (SEC ID N° 22), SGS (SEC ID N° 23), GGS (SEC ID N° 24), SPS (SEC ID N° 25), PSGSP (SEC ID N° 26), PSPSP (SEC ID N° 27), GGSGGS (SEC ID N° 28) o una combinación (un multímero) de cualquiera de dos (dímero), tres (trímero), cuatro (tetrámero), cinco (pentámero) o más de cinco de los mismos.

En otra realización el péptldo antlmicrobiano se selecciona de entre el grupo que consiste en G2 (un derivado de la novispirina G1, KNLRIIRKGIHIIKKY* como se muestra en la SEC ID N° 3) (* denota la amidación del extremo C), S6L3-33 que tiene una secuencia de aminoácidos FKKFWKWFRRF (SEC ID N° 7) y BD2.21 que tiene una secuencia de aminoácidos KLFKFLRKHLL (SEC ID N° 11).

Otro aspecto de la Invención es un péptido antimicrobiano dirigido selectivamente (STAMP) que comprende: a) un péptido dirigido, en donde el péptido dirigido tiene una secuencia de aminoácidos seleccionado de entre el grupo que consiste en las SEC ID Nos 2, 5, y 1; y b) un péptldo antimicrobiano, en donde el péptldo antimicrobiano está

unido al péptido dirigido por medio de un péptido. En otra realización, el STAMP comprende un péptido dirigido y un péptido antimicrobiano, en donde el péptido dirigido está unido covalentemente al péptido antimicrobiano por medio de un enlace peptídico, donde el péptido dirigido se selecciona de entre el grupo que consiste en C16 (SEC ID N° 2), M8 (SEC ID N° 5), y 193 (SEC ID N° 1); y donde el péptido antimicrobiano se selecciona de entre el grupo que consiste en G2 (SEC ID N° 3), S6L3-33 (SEC ID N° 7) y BD2.21 (SEC ID N° 11).

En otra realización, el STAMP comprende un péptido dirigido que está unido covalentemente a un péptido enlazador por medio de un enlace peptídico y un péptido antimicrobiano que está unido covalentemente al péptido enlazador por medio de un enlace peptídico, donde el péptido dirigido se selecciona de entre el grupo que consiste en C16 (SEC ID N° 2), M8 (SEC ID N° 5), y 193 (SEC ID N° 1); donde el péptido antimicrobiano se selecciona de entre el grupo que consiste en G2 (SEC ID N° 3), S6L3-33 (SEC ID N° 7) y BD2.21 (SEC ID N° 11); y donde el péptido enlazador se selecciona de entre el grupo que consiste en GGG (SEC ID N° 17), AAA (SEC ID N° 18), SAT (SEC ID N° 19), ASA (SEC ID N° 2), SGG (SEC ID N°21), PYP (SEC ID N° 22), SGS (SEC ID N°23), GGS (SEC ID N° 24), SPS (SEC ID N° 25), PSGSP (SEC ID N° 26), PSPSP (SEC ID N° 27), y GGSGGS (SEC ID N° 28).

En otra realización, el STAMP se selecciona de entre el grupo que consiste en C16G2 (SEC ID N°4); C16-33 (SEC ID N° 8); C16-BD2.21 (SEC ID N°14); M8G2 (SEC ID N°15); M8-33 (SEC ID N°9); M8-BD2.21 SEC ID N° 6); 193- G2 (SEC ID N° 12); 193-33 (SEC ID N° 16); y 193-BD2.21 (SEC ID N° 13).

En otra realización, los aminoácidos en el STAMP son enantlómeros D-aminoácidos.

También se describe en el presente documento una composición de STAMP que comprende un STAMP y un antibiótico, donde la composición de STAMP muestra un efecto antlmicrobiano sinérgico para destruir o reducir el crecimiento de organismo microbiano diana. En un caso, el STAMP es G1KHc (SEC ID N° 36). En otro caso el antibiótico es la tobramlclna. En un caso preferido, la composición de STAMP comprende G1KHc (SEC ID N° 36) y tobramiclna.

También se describe en el presente documento una composición de STAMP que comprende un STAMP y un agente que puede aumentar, mantener o facilitar la función o actividad del STAMP. En un caso, el agente es un Inhibidor de proteasas o una rhDNasa. En un caso preferido la composición de STAMP comprende G1KHc (SEC ID N° 36) y un Inhibidor de proteasas y/o rhDNasa.

También se describe en el presente documento un agente de diagnóstico que comprende un péptido dirigido y un agente detectable. En una realización,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una composición que comprende un péptido dirigido unido a un péptido antimicrobiano a través de su extremo amino o carboxilo, consistiendo la secuencia de dicho péptido dirigido en la secuencia TFFRLFNRSFTQALGK (SEC ID N° 2), TFFRLFNR (SEC ID N° 5), o NIFEYFLE (SEC ID N° 1).

2. La composición de la reivindicación 1, en donde la secuencia de aminoácidos de dicho péptido antimicrobiano comprende una secuencia seleccionada de entre el grupo que consiste en KNLRIIRKGIHIIKKY (SEC ID N° 3), FKKFWKWFRRF (SEC ID N° 7), y KLFKFLRKHLL (SEC ID N° 11).

3. La composición de la reivindicación 1, en donde la secuencia de aminoácidos de dicho péptido antimicrobiano se selecciona de entre el grupo que consiste en SEC ID N5 34-35 y SEC ID N"5 54-97.

4. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde dicho péptido dirigido está unido a dicho péptido antimicrobiano por un péptido enlazador.

5. La composición de la reivindicación 4, en donde la secuencia de aminoácidos de dicho péptido enlazador consiste en una secuencia seleccionada de entre el grupo que consiste en GGG (SEC ID N° 17), AAA (SEC ID N° 18), SAT (SEC ID N° 19), ASA (SEC ID N° 2), SGG (SEC ID N° 21), PYP (SEC ID N° 22), SGS (SEC ID N° 23), GGS (SEC ID N° 24), SPS (SEC ID N° 25), PSGSP (SEC ID N° 26), PSPSP (SEC ID N° 27), y GGSGGS (SEC ID N° 28).

6. La composición de la reivindicación 4, donde la secuencia de aminoácidos de dicho péptido dirigido consiste en la secuencia TFFRLFNRSFTQALGK (SEC ID N° 2), y la secuencia de aminoácidos de dicho péptido antimicrobiano consiste en la secuencia KNLRIIRKGIHIIKKY (SEC ID N° 3).

7. La composición de la reivindicación 6, donde dicho péptido dirigido está unido a dicho péptido antimicrobiano por un enlazador que tiene la secuencia de aminoácidos GGG (SEC ID N° 17).

8. La composición de la reivindicación 1, donde la secuencia de dicho péptido dirigido unido a dicho péptido antlmlcroblano es TFFRLFNRSFTQALGK GGGG KNLRIIRKGIHIIKKY (SEC ID N° 4) y el extremo carboxilo del péptido antimicrobiano está amidado.

9. Un péptido antlmlcroblano dirigido selectivamente (STAMP) que comprende:

a) un péptido dirigido, donde el péptido dirigido tiene una secuencia de aminoácidos seleccionado de entre el grupo que consiste en las SEC ID N°s 2, 5 y 1; y

b) un péptido antimicrobiano, en donde el péptido antimicrobiano está unido al péptido dirigido por medio de un péptido.

1. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 o el STAMP de la reivindicación 9 para su uso en un método para destruir o inhibir selectivamente un organismo microbiano diana en un sujeto o una película biológica in vivo.

11. La composición del STAMP para el uso de la reivindicación 1, donde el método es para tratar una enfermedad o infección en na superficie mucosa o una superficie que contiene la película biológica.

12. El uso de una composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 o del STAMP de la reivindicación 9 en la fabricación de un medicamento para su uso en un método para destruir o inhibir selectivamente un organismo microbiano diana en un sujeto o una película biológica in vivo.

13. El uso de la reivindicación 12, en donde el medicamento es para tratar una enfermedad o infección en una superficie mucosa o una superficie que contiene la película biológica.

14. El uso de una composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 o el STAMP de la reivindicación 9 en un método para destruir o inhibir selectivamente un organismo microbiano diana en una película biológica in vitro.