PÉPTIDO INHIBIDOR DE p38 Y APLICACIONES.

Se describe un péptido con capacidad para inhibir la activación o la actividad biológica de la proteín kinasa activada por mitógeno (MAPK) p38 y su empleo en el tratamiento de una enfermedad que puede ser aliviada mediante la inhibición de la activación o actividad biológica de dicha MAPK p38,

por ejemplo, una enfermedad inflamatoria o una enfermedad que cursa con dolor.

Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P201031673.

Solicitante: UNIVERSIDAD AUTONOMA DE MADRID.

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: MORREALE DE LEON,ANTONIO, MURGA MONTESINOS,Cristina, MAYOR MENÉNDEZ,Federico, CAMPOS MUELAS,Pedro Manuel, JOHANNA HEIJNEN,Jacoba, ANTONIUS KAVELAARS,Anna Maria Agnes.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K38/08 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Péptidos que tienen de 5 a 11 aminoácidos.
  • C07K7/06 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 7/00 Péptidos con 5 a 20 aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados. › con 5 a 11 aminoácidos.

PDF original: ES-2382289_A1.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Péptido inhibidor de p38 y aplicaciones.

Campo de la invención

La presente invención se relaciona, en general, con un método para inhibir la activación o la actividad biológica de la proteín kinasa activada por mitógeno (MAPK) p38 y con un método para tratar un sujeto que padece una enfermedad que puede ser aliviada mediante la inhibición de la activación o actividad biológica de dicha MAPK p38 con un péptido. La invención también se relaciona con dicho péptido, con composiciones farmacéuticas que comprenden dicho péptido y con sus aplicaciones.

Antecedentes de la invención

La proteína p38 es una kinasa miembro de una familia de moléculas señalizadores conocida como la familia de las proteín kinasas activadas por mitógenos (MAPK), una familia de Ser/Thr kinasas responsables de numerosos procesos celulares tales como el crecimiento celular, proliferación, muerte celular y diferenciación en respuesta a un amplio espectro de estímulos. Otros miembros de dicha familia incluyen las kinasas c-Jun N-terminal (JNKs) y las kinasas reguladas por señales extracelulares (ERKs). La subfamilia de p38 responde a numerosos estímulos de estrés, por ejemplo, luz ultravioleta, shock osmótico, calor, y citoquinas inflamatorias tales como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y la interleuquina 1 beta (IL-1β).

Se conocen cuatro isoformas de la MAPK p38 identificadas como p38α, p38β2, p38γ y p38δ, que difieren en sus perfiles de expresión en tejidos (p38α y p38β2 se expresan en casi todos los tejidos, p38γ se expresa principalmente en músculo y p38δ en pulmón y riñón), utilización de sustratos, respuesta a estímulos directos e indirectos, y susceptibilidad a inhibidores de kinasas. Aunque p38α es la isoforma más estudiada y, aparentemente, la más relevante fisiológicamente, todas las isoformas presentan un alto grado de identidad de secuencia: más del 70% entre p38α y p38β2 y alrededor del 60% entre las isoformas p38γ y p38δ respecto a p38α.

La MAPK p38 se activa mediante fosforilación en la secuencia consenso TGY (Thr-Gly-Tyr), por acción de sus kinasas activadoras MAPK kinasa (MAPKK o MKK), principalmente MKK3/3b y MKK6, y, en menor grado, MKK4. Bajo condiciones fisiológicas, la activación de la MAPK p38 parece ser transitoria. Una vez activada, la MAPK p38 media la estabilización de ARN mensajeros (ARNm) para diversos mediadores inflamatorios, incluyendo TNF-α, IL-1β, interleuquina 6 (IL-6), y ciclooxigenasa 2 (COX-2)).

La MAPK p38 parece desempeñar un papel importante en procesos muy diversos, tales como en inflamación, en diferenciación celular (por ejemplo, en la conversión de mioblastos a miotubos, en la diferenciación de células preadipocíticas, en la diferenciación de timocitos, etc.), en la regulación de la migración celular en respuesta a diversos estímulos (por ejemplo, la migración de células endoteliales estimulada por el factor de crecimiento endotelial (VEGF), etc.), y en el ciclo celular (en donde la vía de p38-MK2 regula el "checkpoint" G2/M en respuesta a luz ultravioleta o los "checkpoint" G0 y G1/S).

La disfunción de la ruta de la MAPK p38 se ha correlacionado con la etiología y/o el desarrollo de diversas patologías, entre las que se encuentran la artritis reumatoide, psoriasis, fallo cardíaco, diabetes e incluso Alzheimer. Por tanto, la MAPK p38 se ha convertido en una importante diana terapéutica. A modo ilustrativo, se ha descrito el empleo de diversos inhibidores de la MAPK p38 en el tratamiento de enfermedades respiratorias (EP 1534282), enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, psoriasis o enfermedad de Crohn (WO 2004/014387), dolor (WO 2004/021988) o enfermedades cardiovasculares (WO 2005/032551). B. Kamiska [Kamiska B., Biochimica et Biophysica Acta. 1754 (2005):253-262], en una revisión general de inhibidores de la MAPK p38 de naturaleza no peptídica y sus efectos en inflamación describe el efecto inhibidor de la MAPK p38 del compuesto SB 203580 [4-[4-(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfinilfenil)-1H-imidazol-5-il]piridina], potencialmente útil como agente anti-inflamatorio en el tratamiento de la artritis reumatoide.

Asimismo, se han descrito compuestos de naturaleza peptídica con capacidad de unión a la MAPK p38. Entre dichos compuestos se encuentran los péptidos identificados como pepMKK3b [SKGKSKRKKDLRISCNSK], sintetizado a partir de la secuencia de MKK3b, y pepMEF2A [RKPDLRVVIPPS], sintetizado a partir de la secuencia de MEF2A [Chang Ch et al. Molecular Cell. 9:1241-1249, June 2002], así como el péptido de fusión TAT-MKK3b [YGRKKRRQRRRGKGKSKRKKDLRI], que comprende parte del péptido pepMKK3b fusionado a una secuencia de permeabilización transmembrana, un inhibidor de p38 con un efecto anti-inflamatorio in vitro e in [Fu J. et al. Medical Chemistry, 2008. 4:597-604], No obstante, la capacidad del péptido pepMEF2A de inhibir la activación y la actividad biológica de la MAPK p38 in vitro es muy baja lo que dificulta su eventual empleo como fármaco. Si bien el péptido TAT-MKK3b descrito representa una buena prueba de concepto de que los péptidos que se unen al dominio de anclaje de p38 pueden inhibir la ruta de señalización intracelular de esta quinasa, la eficacia de este primer abordaje ha sido sólo relativa ya que tanto la longitud del péptido (24 aas) como las dosis a las que se debe emplear para resultar eficaz son manifiestamente mejorables, como los propios autores del trabajo reconocen.

Aunque se han descrito inhibidores de la MAPK p38, sigue existiendo la necesidad de identificar nuevos compuestos inhibidores de dicha kinasa, potencialmente útiles en terapia humana, con el fin de incrementar el arsenal de remedios terapéuticos frente a enfermedades mediadas por la MAPK p38 que pueden ser aliviadas mediante la inhibición de la actividad biológica de dicha MAPK p38.

Compendio de la invención

La invención se relaciona con un péptido, cuya secuencia de aminoácidos comprende la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 1, con capacidad para inhibir la MAPK p38. Diversos ensayos realizados por los inventores han puesto de manifiesto que el péptido cuya secuencia de aminoácidos se muestra en la SEQ ID NO: 2 [KPDLRVVICP] no solo reduce la activación y actividad biológica de dicha MAPK p38 así como la secreción de citoquinas dependiente de la MAPK p38 sino que, además, reduce la hiperalgesia inducida por inflamación en un modelo animal, a niveles similares pero de manera más permanente que otros inhibidores establecidos de la MAPK p38, por lo que dicho péptido inhibidor de la MAPK p38 puede ser potencialmente utilizado no sólo en el tratamiento de enfermedades que cursan con procesos inflamatorios sino también en el tratamiento del dolor.

Por tanto, en un aspecto, la invención se relaciona con un péptido inhibidor de la activación o actividad biológica de la MAPK p38 cuya secuencia de aminoácidos comprende la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 1. En una realización particular, dicho péptido es un péptido que comprende la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 2.

En otro aspecto, la invención se relaciona con una proteína de fusión que comprende dicho péptido proporcionado por esta invención y un péptido transportador con capacidad para internalizar un péptido en una célula.

En otro aspecto, la invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende, al menos, dicho péptido o proteína de fusión proporcionados por esta invención.

En otro aspecto, la invención se relaciona con el empleo de dicho péptido inhibidor de la activación o actividad biológica de la MAPK p38, o de dicha proteína de fusión, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por la MAPK p38, tal como una enfermedad que puede ser aliviada mediante la inhibición de la activación o actividad biológica de dicha MAPK p38; o, alternativamente, con dicho péptido inhibidor de la activación o actividad biológica de la MAPK p38, o dicha proteína de fusión, para su empleo en el tratamiento de una enfermedad mediada por la MAPK p38, tal como una enfermedad que puede ser aliviada mediante la inhibición de la activación o actividad biológica de dicha MAPK p38. Entre dichas enfermedades que pueden ser aliviadas mediante la inhibición de la activación o actividad biológica de la MAPK p38 se encuentran enfermedades inflamatorias, incluyendo las enfermedades... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un péptido cuya secuencia de aminoácidos comprende la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 1:

Xaa1-Pro-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Cys-Pro

en donde

Xaa1 es Arg o Lys;

Xaa2 es Asp o Glu;

Xaa3 es Ile, Leu, Met o Val;

Xaa4 es Arg o Lys;

Xaa5 es Ile, Leu, Met o Val;

Xaa6 es Ile, Leu, Met o Val;

Xaa7 es Ile, Leu, Met o Val;

Cys es cisteína; y

Pro es prolina; o

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Péptido según la reivindicación 1, cuya secuencia de aminoácidos está constituida por la secuencia de aminoácidos mostrada en dicha SEQ ID NO: 1.

3. Péptido según la reivindicación 1 ó 2, en el que

Xaa1 es Lys; o

Xaa2 es Asp; o

Xaa3 es Leu; o

Xaa4 es Arg; o

Xaa5 es Val; o

Xaa6 es Val; o

Xaa7 es Ile.

4. Péptido según la reivindicación 1, cuya secuencia de aminoácidos comprende la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 2 [KPDLRVVICP].

5. Péptido según la reivindicación 1, cuya secuencia de aminoácidos está constituida por la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 2 [KPDLRVVICP] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Una proteína de fúsión que comprende:

(i) un péptido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5; y

(ii) un péptido transportador con capacidad para internalizar un péptido en una célula.

7. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un péptido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una proteína de fusión según la reivindicación 6, junto con, al menos, un excipiente farmacéuticamente aceptable.

8. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, que comprende, además de, al menos un péptido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una proteína de fusión según la reivindicación 6, uno o más, compuestos anti-inflamatorios y/o analgésicos.

9. Empleo de un péptido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una proteína de fusión según la reivindicación 6, en la elaboración de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad inflamatoria, una enfermedad cardiaca, cáncer, una enfermedad neurodegenerativa, una enfermedad metabólica y/o del dolor.

10. Empleo según la reivindicación 9, en el que dicha enfermedad inflamatoria es una enfermedad autoinmune, y dicha enfermedad metabólica es diabetes.

11. Un ácido nucleico que codifica un péptido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una proteína de fusión según la reivindicación 6.

12. Una construcción génica que comprende un ácido nucleico según la reivindicación 11.

13. Construcción génica según la reivindicación 12, que comprende, además, operativamente unida, una secuencia reguladora de la expresión de dicho ácido nucleico.

14. Un vector que comprende un ácido nucleico según la reivindicación 11, o una construcción génica según cualquiera de las reivindicaciones 12 ó 13.

15. Una célula hospedadora que comprende un ácido nucleico según la reivindicación 11, o una construcción génica según cualquiera de las reivindicaciones 12 ó 13, o un vector según la reivindicación 14.

16. Un procedimiento para producir un péptido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una proteína de fusión según la reivindicación 6, que comprende crecer una célula hospedadora según la reivindicación 15 bajo condiciones que permiten la producción de dicho péptido, o dicha proteína de fusión, y, si se desea, recuperar dicho péptido o proteína de fusión.

17. Empleo de un ácido nucleico según la reivindicación 11, o de una construcción génica según cualquiera de las reivindicaciones 12 ó 13, en la elaboración de vectores y células para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad inflamatoria, una enfermedad cardiaca, cáncer, una enfermedad neurodegenerativa, una enfermedad metabólica y/o del dolor.

18. Empleo según la reivindicación 17, en el que dicha enfermedad inflamatoria es una enfermedad autoinmune, y dicha enfermedad metabólica es diabetes.


 

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