Nuevos portadores recubiertos de agentes activos de liberación controlada.

Un portador para la liberación controlada de agentes activos, que comprende:

- un núcleo

, que comprende:

- carbonato de calcio natural o sintético que ha reaccionado superficialmente, y

- por lo menos un agente activo,

en donde dicho por lo menos un agente activo está asociado con dicho carbonato de calcio natural o sintético que ha reaccionado superficialmente, y en donde dicho carbonato de calcio natural o sintético que ha reaccionado superficialmente es un producto de la reacción de carbonato de calcio natural o sintético con dióxido de carbono y uno o más ácidos, en donde el dióxido de carbono es formado in situ mediante el tratamiento con ácido y/o es suministrado desde una fuente externa, y

- un recubrimiento que encapsula el núcleo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2012/072161.

Solicitante: Omya International AG.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: BASLERSTRASSE 42 4665 OFTRINGEN SUIZA.

Inventor/es: SCHWARZENTRUBER, PATRICK, GANE,PATRICK A.C, SCHOELKOPF,JOACHIM, RIDGWAY,CATHERINE JEAN, DI MAIUTA,NICOLA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/20 (Píldoras, pastillas o comprimidos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/16 (Aglomerados; Granulados; Microbolitas)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/50 (Microcápsulas (A61K 9/52 tiene prioridad))
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Ilustración 1 de Nuevos portadores recubiertos de agentes activos de liberación controlada.
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Nuevos portadores recubiertos de agentes activos de liberación controlada.

Texto extraído del PDF original:

DESCRIPCIÓN

Nuevos portadores recubiertos de agentes activos de liberación controlada El presente invento se refiere a nuevos portadores recubiertos de agente activo de liberación controlada, un método para su producción, y sus usos.

Las formulaciones de liberación controlada son generalmente conocidas en la especialidad, especialmente con respecto a formulaciones farmacéuticas. Tales preparaciones son formuladas, por ej., para disolver lentamente y liberar un fármaco en el tiempo a fin de prolongar la efectividad del activo. Las tabletas de liberación sostenida son formuladas con frecuencia para que el ingrediente activo esté incrustado típicamente en una matriz de substancia insoluble, tal como por ej., ácidos poliacrílicos, para que el ingrediente activo que se está disolviendo tenga que encontrar su camino hacia afuera a través de agujeros en la matriz.

Alternativamente, se conoce la aplicación de un recubrimiento que provee liberación controlada en una formulación que de otro modo es de liberación inmediata. Tales recubrimientos son seleccionados típicamente de substancias poliméricas. Un ejemplo típico de ellas son formulaciones para la administración oral que son recubiertas con un resistente al ácido, pero un recubrimiento soluble en álcali, a fin de asegurar el paso a través del estómago sin pérdida del agente activo y la posterior liberación del agente en el ambiente intestinal alcalino, o para evitar pérdida del agente farmacéutico durante el procesamiento, así como también retardar la liberación de la substancia farmacéuticamente activa más allá de la desintegración de una forma de dosificación de desintegración rápida, por ej., en la boca, como se describe en US 2009/0280172 A1.

Con respecto a esto, el recubrimiento directo de agentes activos tiene con frecuencia inconvenientes considerables.

Así, se puede inferir de GB 1.409.468 que cuando las partículas finas son recubiertas, las partículas individuales se adhieren unas a otras y forman aglomeraciones más grandes durante el recubrimiento, lo que no se puede evitar ni siquiera recubriendo las partículas en un lecho fluidizado o aplicando soluciones de recubrimiento diluidas, en donde las técnicas de encapsulación conocidas imponen requisitos rigurosos sobre la estabilidad de la substancia que va a ser recubierta ya que existe un peligro de reacciones de degradación durante el proceso en el caso de incompatibilidad entre solvente y substancia o un peligro de pérdidas de la substancia debido a su solubilidad en el solvente.

De acuerdo con GB 1.409.468, este problema es solucionado por una elección particular del solvente, en el que la substancia de recubrimiento es disuelta.

Las formulaciones de liberación controlada son útiles en aplicaciones farmacéuticas, pero son también interesantes en otros campos, tal como en papel, recubrimiento de pinturas, aplicaciones agrícolas, biológicas, cosméticas o cualesquiera otras aplicaciones técnicas, en donde es importante que el agente activo sea liberado en un ambiente objetivo específico y no sea liberado a menos que llegue a este ambiente, o se desee una liberación prolongada durante un cierto período de tiempo.

Por ejemplo, las formulaciones de liberación controlada se usan también para evitar que las mezclas de agentes activos reaccionen entre sí antes de su aplicación, en donde los recubrimientos convencionales a menudo no logran proteger al agente activo correspondiente como se puede inferir de US 4.657.784 que describe alta eficiencia de encapsulación de partículas de blanqueo aplicando varios estratos de recubrimiento con diferentes puntos de fusión y tratamiento térmico de las partículas encapsuladas.

Así, la liberación controlada, puede significar liberación inmediata en ciertas circunstancias, por ej., dependiendo de la temperatura, el pH o el medio en el ambiente objetivo.

En cualquiera de las aplicaciones, la formulación de liberación controlada útil debe cumplir con los siguientes requisitos: (i) retención de una cantidad suficiente de agente activo antes de la liberación en el ambiente objetivo, (ii) liberación de una cantidad suficiente de agente activo en el ambiente objetivo, y (iii) protección suficiente por el portador antes de la entrega y la liberación en el ambiente objetivo para que se mantenga suficientemente activo.

El cumplimiento de los requisitos anteriores es un problema exigente, en donde la formulación de liberación controlada tiene que ser seleccionada dependiendo de la naturaleza del agente activo que va a ser transportado y del ambiente, en el que el agente activo tiene que ser liberado o, posiblemente tiene que ser protegido hasta que se alcance el ambiente objetivo.

Así, existe una necesidad continua de portadores nuevos y mejorados.

Por ejemplo, los portadores para la liberación controlada de agentes sensibles al calor que se degradan a ciertas temperaturas, no solo deberían proteger al agente activo de las temperaturas perjudiciales hasta que se alcance el ambiente objetivo, o antes que se complete la liberación, sino que deberían liberar el agente activo a temperaturas que sean suficientemente bajas como para no causar degradación.

De esta manera, las formulaciones de liberación controlada mejoradas no solo debieran proveer generalmente liberación controlada del agente activo, sino que también transportar de manera segura el agente activo hasta el ambiente objetivo aun en condiciones que son perjudiciales para el agente activo o para el material de recubrimiento convencional, y deberían estar disponibles y ser procesadas fácilmente.

Por ejemplo, WO 2010/121619 A1 y WO 2010/121620 A1 mencionan gomas de mascar que comprenden material particulado para la liberación controlada de ingredientes activos, comprendiendo el material particulado una combinación de uno o más ingredientes activos, y un relleno mineral inorgánico, en donde el ingrediente activo es absorbido de manera reversible hacia adentro y/o adsorbido sobre el relleno mineral inorgánico y donde el área de superficie específica BET del relleno mineral inorgánico es superior a 15 m2/g. Sin embargo, no se menciona un método o componentes adicionales para mejorar la protección de los ingredientes activos, o para mejorar o controlar las características de liberación del portador. Por el contrario, la liberación de ingredientes activos se efectúa esencialmente por la masticación, esto es, mecánicamente, y no debido a una composición específica.

Los portadores que proveen excelentes propiedades de liberación controlada son, por ej., conocidos en EP 2 168 572, y se basan en carbonato de calcio que ha reaccionado superficialmente. Ha resultado que el uso de carbonato de calcio que ha reaccionado superficialmente como un portador para agentes activos, es beneficioso, por ej., para aplicaciones en donde se necesita una carga alta sostenida de “efecto de liberación lenta”. Con respecto a esto, la estructura porosa del carbonato de calcio que ha reaccionado superficialmente está predestinada a una captación importante de fluidos polares así como también de fluidos no polares.

De este modo, la estructura porosa del carbonato de calcio que ha reaccionado superficialmente provee un efecto de liberación sostenida de carga alta en contraste con el carbonato de calcio molido “estándar” (GCC) el que aún en forma de comprimidos provee sólo una liberación de carga baja. Esto es esencialmente debido al volumen de los poros dentro de las partículas del carbonato de calcio que ha reaccionado superficialmente que es mucho mayor que el volumen entre las partículas de GCC solo.

Se ha descubierto ahora que las partículas de carbonato de calcio que han reaccionado superficialmente de acuerdo con EP 2 168 572 no sólo proveen excelentes propiedades de liberación controlada, sino que también tienen un efecto de aislamiento térmico, que incluso puede ser mejorado encapsulando los portadores a base de carbonato de calcio que ha reaccionado superficialmente.

Ha resultado además que la encapsulación de dichos portadores de carbonato de calcio que han reaccionado superficialmente por medio de un recubrimiento que cubre la superficie de dicho portador, mejora significativamente las características de protección del portador con respecto al agente activo que va a ser liberado y permite un control aún más preciso de la liberación del agente activo dependiendo de las condiciones ambientales.

Así, de acuerdo con el presente invento, el problema anterior ha sido resuelto por un portador para la liberación controlada de agentes activos, que comprende: - un núcleo, que comprende: - carbonato de calcio natural o sintético que ha reaccionado superficialmente, y - por lo menos un agente activo, en donde dicho por lo menos un agente activo está asociado con dicho carbonato de calcio natural o sintético que ha reaccionado superficialmente, y en donde dicho carbonato de calcio natural o sintético que ha reaccionado superficialmente es un producto de la reacción de carbonato de calcio natural o sintético con dióxido de carbono y uno o más ácidos, en donde el dióxido de carbono es formado in situ mediante el tratamiento con ácido y/o es suministrado desde una fuente externa, y - un recubrimiento que encapsula el núcleo.

El núcleo del portador de acuerdo con el presente invento comprende carbonato de calcio natural o sintético que ha reaccionado superficialmente, en donde el carbonato de calcio sintético preferido es carbonato de calcio precipitado (PCC) seleccionado del grupo que comprende formas cristalinas mineralógicas aragoníticas, vateríticas o calcíticas o mezclas de éstas.

El carbonato de calcio natural es seleccionado preferentemente de carbonato de calcio que contiene minerales seleccionados del grupo que comprende mármol, tiza, calcita, dolomita, piedra caliza y mezclas de estos.

En una realización preferida, el carbonato de calcio natural o sintético es molido antes del tratamiento con uno o más ácidos y dióxido de carbono. El paso de molienda puede ser realizado con cualquier dispositivo de molienda convencional tal como un molino triturador conocido por la persona experta.

El carbonato de calcio natural o sintético que ha reaccionado superficialmente que va a ser usado en el presente invento puede estar en la forma de un sólido, pero preferentemente es provisto como una suspensión acuosa que tiene un pH, medido a 20ºC, mayor de 6,0, preferentemente mayor de 6,5, más preferentemente mayor de 7,0, aún más preferentemente mayor de 7,5.

En un proceso preferido para la preparación de la suspensión acuosa, el carbonato de calcio natural y sintético, ya sea dividido finamente, tal como mediante molienda, o no, está suspendido en agua. Preferentemente, la pasta aguada tiene un contenido de carbonato de calcio natural o sintético dentro del intervalo de 1 % en peso a 80 % en peso, más preferentemente 3 % en peso a 60 % en peso, y aún más preferentemente 5 % en peso a 40 % en peso, basado en el peso de la pasta aguada.

En un paso siguiente, un ácido, que en el contexto del presente invento es un ácido de Bronsted, esto es, un donante de ión H3O+, es agregado a una suspensión acuosa que contiene el carbonato de calcio natural o sintético. Preferentemente, el ácido tiene un pKa a 25ºC de 2,5 o menos. Si el pKa a 25ºC es 0 o menos, el ácido es seleccionado preferentemente de ácido sulfúrico, ácido clorhídrico o mezclas de estos. Si el pKa a 25ºC es desde 0 hasta 2,5, el ácido es preferentemente seleccionado de H − 2SO3, M+HSO4 (M+ es un ión de metal alcalino seleccionado del grupo que comprende sodio y potasio), H3PO4, ácido oxálico o mezclas de estos.

Los uno o más ácidos pueden ser agregados a la suspensión como una solución concentrada o una solución más diluida. Preferentemente, la relación molar del ácido al carbonato de calcio natural o sintético es desde 0,05 a 4, más preferentemente desde 0,1 a 2.

Como una alternativa, es posible también agregar el ácido al agua antes de que el carbonato de calcio natural o sintético sea suspendido.

En un siguiente paso, el carbonato de calcio natural o sintético es tratado con dióxido de carbono. Si se usa un ácido fuerte tal como ácido sulfúrico o ácido clorhídrico para el tratamiento con ácido del carbonato de calcio natural o sintético, el dióxido de carbono se forma automáticamente. De manera alternativa o adicional el dióxido de carbono puede ser suministrado desde una fuente externa.

El tratamiento con ácido y tratamiento con dióxido de carbono pueden realizarse de manera simultánea, que es el caso cuando se usa un ácido fuerte. Es posible también realizar primero el tratamiento con ácido, por ej., con un ácido medianamente fuerte que tenga un pKa en el intervalo de 0 a 2,5, seguido de tratamiento con dióxido de carbono suministrado de una fuente externa.

Preferentemente, la concentración de dióxido de carbono gaseoso en la suspensión es, en términos de volumen, tal que la relación (volumen de suspensión): (volumen de CO2 gaseoso) sea desde 1:0,05 hasta 1:20, aún más preferentemente 1:0,05 hasta 1:5.

En una realización preferida, el paso de tratamiento con ácido y/o el paso de tratamiento con dióxido de carbono se repiten por lo menos una vez, más preferentemente varias veces.

Posterior al tratamiento con ácido y al tratamiento con dióxido de carbono, el pH de la suspensión acuosa, medido a 20ºC, alcanza naturalmente un valor mayor de 6,0, preferentemente mayor de 6,5, más preferentemente mayor de 7,0, aún más preferentemente mayor de 7,5, preparando con esto el carbonato de calcio natural o sintético que ha reaccionado superficialmente como una suspensión acuosa con un pH mayor de 6,0, preferentemente mayor de 6,5, más preferentemente mayor de 7,0, aún más preferentemente mayor de 7,5. Si se deja que la suspensión acuosa alcance su equilibrio, el pH es mayor de 7. Un pH mayor de 6,0 puede ser ajustado sin la adición de una base cuando la agitación de la suspensión acuosa es continuada durante un período de tiempo suficiente, preferentemente 1 hora a 10 horas, más preferentemente 1 a 5 horas.

Alternativamente, antes de alcanzar el equilibrio, el que ocurre a un pH mayor de 7, el pH de la suspensión acuosa puede ser incrementado hasta un valor mayor de 6 agregando una base después del tratamiento con dióxido de carbono. Se puede usar cualquier base convencional tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio.

Se divulgan más detalles acerca de la preparación del carbonato de calcio natural que ha reaccionado superficialmente en WO 00/39222, WO 2004/083316, WO 2005/121257, WO 2009/074492, EP 2 264 108 A1, EP 2 264 109 A1 y US 2004/0020410 A1, en donde el carbonato de calcio natural que ha reaccionado superficialmente es descrito como un relleno para la fabricación de papel, estando incluido el contenido de estas referencias en la presente solicitud.

El carbonato de calcio que ha reaccionado superficialmente que es útil en el presente invento puede ser preparado también poniendo en contacto carbonato de calcio natural molido con por lo menos un ácido soluble en agua y con CO2 gaseoso, en donde dicho(s) ácido(s) tiene(n) un pKa mayor de 2,5 y menor que 7 o igual a éste, cuando se mide a 20ºC, asociado con la ionización de su primer hidrógeno disponible, y un anión correspondiente formado en la pérdida de este primer hidrógeno disponible capaz de formar sales de calcio solubles en agua. Posteriormente, se provee adicionalmente por lo menos una sal soluble en agua, que en el caso de una sal que contiene hidrógeno tiene un pKa mayor de 7, cuando se mide a 20ºC, asociado con la ionización del primer hidrógeno disponible, y el anión de la sal que es capaz de formar sales de calcio insolubles en agua.

Con respecto a esto, los ejemplos de ácidos son ácido acético, ácido fórmico, ácido propanoico y mezclas de estos, los ejemplos de cationes de dicha sal soluble en agua son seleccionados del grupo que consta de potasio, sodio, litio y mezclas de estos, y los ejemplos de aniones de dicha sal soluble en agua son seleccionados del grupo que consta de fosfato, dihidrogenofosfato, monohidrogenofosfato, oxalato, silicato, mezclas de estos e hidratos de estos.

Otros detalles sobre la preparación de estos carbonatos de calcio naturales que han reaccionado superficialmente son divulgados en EP 2 264 108 A1 y EP 2 264 109 A1, cuyo contenido es incluido en la presente solicitud.

De manera similar, se obtiene el carbonato de calcio precipitado que ha reaccionado superficialmente. Como se puede inferir en detalle de EP 2 070 991, el carbonato de calcio precipitado que ha reaccionado superficialmente se obtiene poniendo en contacto el carbonato de calcio precipitado con iones H3O+ y con aniones que están siendo solubilizados en un medio acuoso y que son capaces de formar sales de calcio insolubles en agua, en un medio acuoso para formar una pasta aguada de carbonato de calcio precipitado que ha reaccionado superficialmente, en donde, dicho carbonato de calcio precipitado que ha reaccionado superficialmente, comprende una sal de calcio insoluble, por lo menos parcialmente cristalina de dicho anión formado en la superficie de por lo menos parte del carbonato de calcio precipitado.

Dichos iones de calcio solubilizados corresponden a un exceso de iones calcio solubilizados con respecto a los iones calcio solubilizados generados naturalmente en la disolución de carbonato de calcio precipitado mediante iones H3O+, en donde dichos iones H3O+ son provistos únicamente en la forma de un contraión para el anión, esto es, a través de la adición del anión en la forma de una sal de ácido o sal de ácido que no es de calcio, y en ausencia de cualquier otro ión calcio o fuente generadora de ión calcio.

Dicho exceso de iones calcio solubilizados son provistos generalmente por la adición de una sal de calcio soluble neutra o ácida, o por la adición de un ácido o una sal neutra o ácida que no es de calcio que genera una sal de calcio neutra o ácida soluble in situ.

Dichos iones H3O+ pueden ser provistos por la adición de un ácido o una sal de ácido de dicho anión, o la adición de un ácido o una sal de ácido que sirve simultáneamente para proveer todo o parte de dicho exceso de iones calcio solubilizados.

En una realización preferida de la preparación del carbonato de calcio sintético o natural que ha reaccionado superficialmente, el carbonato de calcio sintético o natural es hecho reaccionar con el ácido y/o el dióxido de carbono en presencia de por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consta de silicato, sílice, hidróxido de aluminio, aluminato alcalinotérreo, tales como aluminato de sodio o potasio, óxido de magnesio o mezclas de estos. Preferentemente, el por lo menos un silicato es seleccionado de un silicato de aluminio, un silicato de calcio o un silicato de metal alcalinotérreo. Estos componentes pueden ser agregados a una suspensión acuosa que comprende el carbonato de calcio natural o sintético antes de agregar el ácido y/o el dióxido de carbono.

Alternativamente, se puede agregar el (los) componente(s) de silicato y/o sílice y/o hidróxido de aluminio y/o aluminato alcalinotérreo y/u óxido de magnesio a la suspensión acuosa de carbonato de calcio natural o sintético mientras ya se ha iniciado la reacción de carbonato de calcio natural o sintético con un ácido y dióxido de carbono. Se divulgan más detalles con respecto a la preparación del carbonato de calcio natural o sintético que ha reaccionado superficialmente en presencia de por lo menos un (unos) componente(s) de silicato y/o sílice y/o hidróxido de aluminio y/o aluminato alcalinotérreo en WO 2004/083316, estando incluido el contenido de esta referencia en la presente solicitud.

El carbonato de calcio natural o sintético que ha reaccionado superficialmente puede ser mantenido en suspensión, opcionalmente estabilizado además por un dispersante. Se puede usar dispersantes convencionales conocidos por la persona experta. Un dispersante preferido es ácido poliacrílico.

Alternativamente, la suspensión acuosa descrita antes puede ser secada, obteniendo con esto el carbonato de calcio natural o sintético que ha reaccionado superficialmente sólido (esto es, seco o que contenga tan poca agua que no esté en una forma fluida) en la forma de gránulos o de un polvo.

En una realización preferida, el carbonato de calcio natural o sintético que ha reaccionado superficialmente tiene un área de superficie específica de 5 m2/g a 200 m2/g, más preferentemente 20 m2/g a 80 m2/g y aún más preferentemente 30 m2/g a 60 m2/g, medida usando nitrógeno y el método BET de acuerdo con ISO 9277.

Además, se prefiere que el carbonato de calcio natural o sintético que ha reaccionado superficialmente tenga un diámetro de grano medio en peso de desde 0,1 a 50 µm, más preferentemente desde 0,5 a 25 µm, especialmente desde 0,8 a 20 µm, de la manera más preferida desde 1 hasta 10 µm, medido de acuerdo con el método de sedimentación. El método de sedimentación es un análisis del comportamiento de la sedimentación en un campo gravimétrico. La medición del carbonato de calcio natural es realizada con un SedigraphTM 5100 de Micromeritics Instrument Corporation. El método y el instrumento son conocidos por la persona experta y son usados comúnmente para determinar el tamaño de grano de rellenos y pigmentos. La medición es realizada en una solución acuosa de 0,1 % en peso de Na4P2O7. Las muestras fueron dispersadas usando un agitador de alta velocidad y supersónico.

El diámetro de grano medio en peso del carbonato de calcio que ha reaccionado superficialmente (MCC) fue determinado usando un Sistema de Difracción Láser 2000 de Malvern Mastersizer conocido por la persona experta.

En una realización preferida, el carbonato de calcio natural o sintético que ha reaccionado superficialmente tiene un área de superficie específica dentro del intervalo de 5 a 200 m2/g y un diámetro de grano medio en peso dentro del intervalo de 0,1 a 50 µm. Más preferentemente, el área de superficie específica está dentro del intervalo de 20 a 80 m2/g y el diámetro de grano medio en peso está dentro del intervalo de 0,5 a 25 µm. Aún más preferentemente, el área de superficie específica está dentro del intervalo de 30 a 60 m2/g y el diámetro de grano medio en peso está dentro del intervalo de 0,7 a 7 µm.

El portador de calcio que ha reaccionado superficialmente es capaz de asociarse con un agente activo y transportarlo. La asociación se basa en la adsorción sobre la superficie de las partículas de carbonato de calcio que ha reaccionado superficialmente, ya sea en la superficie externa o interna de las partículas, así como también la adsorción y/o absorción en los poros de las partículas.

Como se mencionó antes y en EP 2 168 572, se cree que esta estructura dentro y entre los poros del carbonato de calcio que ha reaccionado superficialmente provee características de adsorción y/o absorción que los hace superiores a los materiales comunes que tienen áreas de superficie específica similares.

De este modo, las características básicas de adsorción y/o absorción pueden ser controladas por el tamaño del poro y/o volumen del poro y/o área de superficie para un agente dado.

Preferentemente, el carbonato de calcio natural o sintético que ha reaccionado superficialmente tiene una porosidad dentro de las partículas dentro del intervalo desde 5 % en volumen (v/v) hasta 50 % en volumen (v/v), preferentemente desde 20 % en volumen (v/v) hasta 50 % en volumen (v/v), especialmente desde 30 % en volumen (v/v) hasta 50 % en volumen (v/v) calculado a partir de una medición de porosimetría de mercurio.

A partir de la curva de distribución derivada bimodal del tamaño de los poros el punto más bajo entre los picos indica el diámetro en donde los volúmenes de los poros dentro y entre las partículas pueden ser separados. El volumen de los poros a diámetros mayores que este diámetro es el volumen del poro asociado con los poros entre las partículas.

El volumen total de los poros menos este volumen de los poros entre las partículas da el volumen de los poros dentro de las partículas de los cuales se puede calcular la porosidad entre las partículas, preferentemente como una fracción del volumen de material sólido, como se describe en Transport in Porous Media (2006) 63: 239-259.

De este modo, la porosidad entre las partículas determinada como el volumen de los poros por volumen unitario de partícula está dentro del intervalo desde 20 % en volumen (v/v) hasta 99 % en volumen (v/v), preferentemente desde 30 % en volumen (v/v) hasta 70 % en volumen (v/v), más preferentemente desde 40 % en volumen (v/v) hasta 60 % en volumen (v/v), por ej., 50 % en volumen (v/v), calculado a partir de una medición de porosimetría de mercurio.

Como ya se mencionó antes, la adsorción y/o absorción y la liberación del agente activo es controlada esencialmente por el tamaño de los poros, el que generalmente está en el intervalo desde 10 a 100 nm, más preferentemente en un intervalo de entre 20 y 80 nm, especialmente desde 30 a 70 nm, por ej., 50 nm determinado por medición de porosimetría de mercurio.

De este modo, cualquier agente que encaje en los poros dentro y/o entre las partículas del portador de carbonato de calcio que ha reaccionado superficialmente es adecuado para ser transportado por los portadores de carbonato de calcio que ha reaccionado en la superficie de acuerdo con el invento.

Dentro de estos intervalos, cualquier agente activo, ya sea en aplicaciones industriales, agrícolas o de cualquier otro tipo, tal como para el transporte en o hacia adentro del cuerpo humano o animal, puede ser útil en el presente invento, por ej., agentes seleccionados del grupo que comprende agentes activos en forma antimicrobiana, farmacéutica, biológica, cosmética, nutrientes, por ej., vitaminas, sales, activadores tales como cafeína y guaraná, así como también bacterias promotoras de la salud tales como probióticos, agentes aromatizantes o agentes saborizantes, biocidas, fungicidas, pesticidas o herbicidas, y agentes desinfectantes.

Son especialmente preferidos los agentes activos del grupo de agentes activos mencionados en la Directiva de Productos Biocidas (the Biocidal Products Directive) 98/8/EC (BPD), preferentemente en el Tipo de Producto (PT) 1- 23, más preferentemente PT6 y 12, de la manera más preferida PT6-13.

Por ejemplo, se puede usar agentes activos tales como aquellos seleccionados del grupo que comprende glutardialdehído (GDA), isotiazolinonas tal como 2-metil-2H-isotiazol-3-ona (MIT), 5-cloro-2-metil-2H-isotiazol-3-ona (CMIT), bencizotiazolinona (BIT), octil-isotiazolinona (OIT), 4,5-dicloro-2-n-octil-4-isotiazol-3-ona (DCOIT), 2-bromo- 2-nitro-1,3-propanodiol (Bronopol), 2,2-dibromo-3-nitrilopropionamida (DBNPA), o-fenilfenol (OPP) y sus sales, fenoxietanol, formaldehído, etilenglicolhemiformales, cloruro de 1-(3-cloroalil)-3,5,7-triaza-1-azoniaadamantano, sulfato de tetrakishidroximetilfosfonio (THPS), 4,4-dimetiloxazolidina (DMO), hexahidro-1,3,5-tris(2-hidroxietil)-s- triazina, hexahidro-1,3,5-trietil-s-triazina (HTT), tetrahidro-3,5-dimetil-2H-1,3,5-tiadiazina-2-tiona (DAZOMET), carbamato de 3-yodo-2-propinilbutilo (IPBC), 5-cloro-2-(2,4-diclorofenoxi)-fenol (triclosan); y derivados, sales y mezclas de estos; anticarcinógenos, limoneno, menta, agentes tensoactivos tales como antiespumantes o ablandadores, aceites minerales, silicio, agentes humectantes, cera, parafina, agentes hidrolíticos tales como aglutinantes hidrolíticos y aceites antipolvos.

En realizaciones preferidas, se usa glutardialdehído, Bronopol, isotiazolinonas tales como MIT, CMIT, BIT, OIT, y mezclas de estos.

Por ejemplo, se puede usar una mezcla de glutardialdehído y CMIT/MIT en una proporción en peso de aproximadamente 23,5 : 1,05 : 0,35.

En una realización preferida del invento, el núcleo comprende el carbonato de calcio que ha reaccionado superficialmente, y por lo menos un agente activo está en la forma de tabletas, comprimidos, gránulos o polvo.

Como se mencionó antes, ha resultado que la combinación de un núcleo de carbonato de calcio que ha reaccionado superficialmente cargado con un agente activo como se describió antes con un recubrimiento mejora significativamente las características del portador, por ej., en términos de proteger el agente activo en ambientes perjudiciales, así como también con respecto a las características de liberación y control.

Los materiales de recubrimiento que pueden ser usados de manera conveniente en el presente invento, son seleccionados de polímeros solubles en agua seleccionados del grupo que comprende metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, alginato de sodio, polietilenglicol, pululano, goma de tragacanto, goma de guar, goma de acacia, goma arábica, ácido poliacrílico, copolímero de metilmetacrilato, polímero de carboxivinilo, amilosa, almidón alto en amilosa, almidón alto en amilosa hidroxipropilado, dextrina, pectina, quitina, quitosano, gelatina, zeina, gluten, aislado de proteína de soja, aislado de proteína de suero de leche, caseína, y derivados, sales y mezclas de estos; y de polímeros insolubles en agua seleccionados del grupo que comprende aceites vegetales hidrogenados, aceite de ricino hidrogenado, cloruro de polivinilo, goma laca, poliuretano, derivados de celulosa, colofonias, colofonias de madera, ceras, polímeros de acrilato y metacrilato, copolímeros de ésteres de ácido acrílico y metacrílico, y derivados, sales y mezclas de estos.

Mediante una selección adecuada de un recubrimiento apropiado, las propiedades de liberación y protección pueden ser hechas a medida dependiendo del agente activo y del ambiente de liberación.

Por ejemplo, en una realización preferida del invento, la protección y liberación controlada de antimicrobianos sensibles al calor pueden ser controladas de manera apropiada, por ej., usando un recubrimiento de metilcelulosa, que puede ser especialmente útil en aplicaciones industriales.

De este modo, en una realización especialmente preferida, el material de recubrimiento es metilcelulosa.

Además, generalmente es posible combinar los portadores de acuerdo con el invento con otros materiales para formar una formulación adecuada para la aplicación respectiva. Por ejemplo, ellos pueden ser incluidos en cápsulas, tabletas, cremas y lo análogo. También es posible usar el carbonato de calcio que ha reaccionado superficialmente suspendido en agua, aceites tales como fracciones de aceite mineral o aceites vegetales tal como aceite de jojoba, o en alcoholes tal como alcohol etílico.

Sin embargo se prefiere que los portadores de acuerdo con el invento no sean usados en formulaciones para las aplicaciones orales, especialmente aplicaciones orales, en donde la liberación del agente activo está basada esencialmente en una liberación mecánica tal como en formulaciones de goma de mascar.

Como se puede ver de lo anterior, el portador de carbonato de calcio que ha reaccionado superficialmente es útil para transportar diversos agentes asociados con él.

El núcleo cargado puede comprender además aditivos galénicos convencionales, tales como lubricantes, disgregantes, aglutinantes, antioxidantes, agentes de ajuste de pH, colorantes, agentes saborizantes, estabilizadores, etc., en cantidades convencionales.

Por ejemplo, podría ser útil agregar 0,1 a 5 % en peso basado en el peso del carbonato de calcio que ha reaccionado superficialmente, preferentemente 0,5 a 3 % en peso, más preferentemente 1 a 2 % en peso de un lubricante tal como estearato de magnesio.

En algunas realizaciones, es conveniente también agregar disgregantes, tal como por ej., carboximetilcelulosa de sodio, por ej. en cantidades desde 0,5 a 10 % en peso basado en el peso del carbonato de calcio que ha reaccionado superficialmente, preferentemente 3 a 8 % en peso, más preferentemente 5 a 6 % en peso.

Los portadores de acuerdo con el invento pueden ser producidos mediante un método que comprende los siguientes pasos: - proveer el carbonato de calcio que ha reaccionado superficialmente, - proveer el agente activo en la forma de una solución o suspensión en un medio adecuado, - poner en contacto el carbonato de calcio que ha reaccionado superficialmente con el agente activo, - separar el carbonato de calcio cargado que ha reaccionado superficialmente del exceso de líquido, solución o suspensión, - recubrir el carbonato de calcio cargado separado que ha reaccionado superficialmente con el material de recubrimiento.

La asociación, esto es, la adsorción y/o absorción del agente sobre y/o hacia adentro del portador de carbonato de calcio que ha reaccionado superficialmente es efectuada generalmente poniendo en contacto el carbonato de calcio que ha reaccionado superficialmente con una solución o suspensión del agente activo en un medio adecuado, que es preferentemente agua, pero que generalmente puede ser cualquier medio. Sin embargo, si el medio es ácido, necesita ser más débil que el ácido que formó la sal que ha reaccionado superficialmente y en forma diluida. Después puede ser expuesto a un pH bajo por lo menos durante un tiempo limitado.

El carbonato de calcio que ha reaccionado superficialmente puede ser provisto, por ej., estar en la forma de tabletas, comprimidos, gránulos o polvo, el que después del paso de asociación es separado del exceso de líquido, solución o suspensión, por ej., mediante filtración, y opcionalmente secado.

Es posible también que el carbonato de calcio que ha reaccionado superficialmente sea provisto en forma de polvo, puesto en contacto con el agente activo y posteriormente, pero antes del recubrimiento, puesto en una cierta forma tal como tabletas, comprimidos, o gránulos usando métodos bien conocidos en la especialidad para este fin.

El secado es realizado preferentemente por un método de secado bien controlable, tal como secado por aspersión suave o secado en horno.

Posteriormente, el núcleo del carbonato de calcio que ha reaccionado superficialmente y por lo menos un agente activo asociado con éste, es recubierto con material de recubrimiento, por métodos bien conocidos en la especialidad, por ej., en un lecho fluidizado.

El portador recubierto resultante puede ser aplicado directamente o incluido en una formulación como se describió antes, tales como una crema, una tableta, cápsula o cualquier otra formulación adecuada para la aplicación respectiva.

Como ya se indicó anteriormente, el portador de acuerdo con el presente invento tiene numerosas ventajas, y es especialmente útil para el transporte de un agente activo a un ambiente objetivo, así como también para la liberación controlada de agentes activos.

Puede ser usado en muchos campos tales como aplicaciones de papel, de pintura, recubrimientos, farmacéuticas, biológicas, cosméticas, industriales, por ej., purificación de agua o agrícolas.

Sin embargo, se puede preferir que se excluya el uso en formulaciones para aplicaciones orales, especialmente aplicaciones orales, en donde la liberación del agente activo se basa esencialmente en una liberación mecánica, tal como en formulaciones de goma de mascar.

El portador puede ser especialmente útil en el transporte y la liberación controlada de agentes sensibles al calor.

Una agente activo “sensible al calor” en el contexto del presente invento significa un compuesto que debido a la exposición al calor, o bien pierde su actividad o incluso es degradado con el calor, por lo tanto es transformado químicamente.

Además, ha resultado que seleccionando un recubrimiento adecuado, el agente activo puede no solo ser bien protegido, por ej., de degradarse debido al calor excesivo, sino que aún puede ser posible tener una liberación controlada dependiente de la temperatura.

Por ejemplo, la mayoría de los antimicrobianos aplicados industrialmente tiene una estabilidad limitada a la temperatura y se degrada a temperaturas superiores a 50ºC.

Una combinación de carbonato de calcio que ha reaccionado superficialmente cargada con agentes activos sensibles al calor, por ej., antimicrobianos tales como glutaraldehído, Bronopol, isotiazolinonas tales como MIT, CMIT, BIT, OIT, y mezclas de estos, y recubierta con metilcelulosa puede evitar la degradación del agente activo a temperaturas hasta de 80 ºC.

La protección contra el calor se puede lograr generalmente hasta 60 ºC, preferentemente hasta 80 ºC, más preferentemente hasta 100 ºC, de la manera más preferida hasta 150 ºC.

Es conveniente, de acuerdo con el presente invento, si la protección contra el calor es efectuada por lo menos algunos minutos, tal como 15 minutos o 30 minutos, hasta horas tal como 2 a 12 horas, preferentemente hasta 4 a 9 horas, por ej., 6 horas, e idealmente hasta 1 a 3 días, o aún más.

En el contexto del presente invento, la protección contra el calor significa que un agente activo sensible al calor sigue teniendo su actividad deseada en el ambiente objetivo después de la exposición al calor.

De este modo, el uso de carbonato de calcio que ha reaccionado en la superficie como un absorbente y posterior vector de entrega para agentes activos, por ej., antimicrobianos, es beneficioso para aplicaciones en donde se necesita una carga alta sostenida de “efecto de liberación lenta”. Mediante la combinación con un recubrimiento, por ej., un recubrimiento de metilcelulosa, es posible proteger, por ej., los agentes activos sensibles al calor, tales como antimicrobianos que proveen una liberación controlada de los activos a temperaturas en donde ellos establecen la mayor persistencia.

La solicitud industrial de estos hallazgos contribuye a una preservación más eficiente con respecto a los recursos tanto ambientales como financieros, y abre una base para estrategias de preservación alternativas.

De este modo, el presente invento se refiere también a un método para transportar un agente activo a un ambiente objetivo y/o para la liberación controlada, preferentemente la liberación controlada con temperatura, de un agente activo, preferentemente un agente activo sensible al calor, así como también a un método para proteger agentes activos sensibles al calor, usando un portador de acuerdo con el invento, como se definió antes.

Las siguientes figuras, ejemplos y pruebas ilustrarán el presente invento, pero no se tiene la intención de que limiten de manera alguna el invento.

Descripción de las figuras

Las figuras 1a y 1b muestran imágenes de microscopía electrónica de barrido (SEM) de carbonato de calcio que ha reaccionado superficialmente (Fig. 1a) útil en el presente invento y de Carbonato de Calcio Molido (GCC) convencional (Fig. 1b).

Las figuras 2a, b y c muestran gráficos que ilustran la porosidad del carbonato de calcio que ha reaccionado superficialmente (SRCC) de acuerdo con el invento y GCC conocido, así como también su distribución diferencial de tamaño de poros y su distribución de tamaño de poros.

La figura 3 muestra un gráfico que ilustra las características de liberación de portadores recubiertos y no recubiertos después de 4 horas a diferentes temperaturas (en ppm).

Ejemplos

Con el fin de evaluar el efecto de protección contra el calor de los portadores de acuerdo con el invento, se preparó dos muestras, una recubierta y, para razones comparativas una no recubierta.

1. Métodos de medición Se usó los siguientes métodos de medición para evaluar los parámetros dados en los ejemplos y reivindicaciones.

Área de superficie específica BET de un material Se midió el área de superficie específica BET por medio del proceso BET de acuerdo con ISO 9277 usando nitrógeno, después del acondicionamiento de la muestra calentándola a 250ºC durante un período de 30 minutos. Antes de tales mediciones, la muestra fue filtrada, enjuagada y secada a 110ºC en un horno durante por lo menos 12 horas.

Distribución de tamaño de partículas (% masa de partículas con un diámetro < X) y diámetro medio en peso (d50) de un material particulado: Se determina el diámetro de grano medio en peso y la distribución de masa de diámetro de grano de un material particulado por medio del proceso de sedimentación, esto es, un análisis del comportamiento de la sedimentación en un campo gravitacional. La medición se realizó con un SedigraphTM 5100.

El diámetro de grano medio en peso del carbonato de calcio que ha reaccionado superficialmente fue determinado usando un Sistema de Difracción Láser 2000 Malvern Mastersizer.

Los procedimientos e instrumentos son conocidos por la persona experta y son usados comúnmente para determinar el tamaño de grano de rellenos y pigmentos. Las mediciones fueron realizadas en una solución acuosa de 0,1 % en peso de Na4P2O7. Las muestras fueron dispersadas usando un agitador de alta velocidad y ultrasonido.

Análisis de HPLC Se realizó análisis de HPLC en un Sistema Waters 600 con desgasificador en línea equipado con un muestreador automático 717 plus y un detector de matriz de fotodiodos 2996 (Waters AG, 5405 Baden-Dättwil, Suiza). Se usó una columna Núcleosil 120-5 C18 de 250x4,6 mm de la empresa Macherey-Nagel (4702 Oensingen, Suiza).

Parámetros de HPLC: Eluyente: Agua:Metanol; 70:30 v/v Flujo: 1 ml min-1 Cantidad de inyección: 10 µl Longitud de onda: 275 nm Temperatura: 30 ºC 2. Preparación del portador La estructura de los poros del carbonato de calcio que ha reaccionado superficialmente fue determinada por la intrusión de mercurio del polvo de carbonato de calcio seco que ha reaccionado superficialmente y comparado con una muestra de GCC compactada (comprimido) usando un porosímetro de mercurio Micromeritics Autopore IV. La presión máxima de mercurio aplicada fue de 414 MPa, equivalente a un diámetro de garganta de Laplace de 4 nm.

Las mediciones de intrusión de mercurio han sido corregidas para la compresión de mercurio, la expansión del penetrómetro y la compresibilidad de la fase sólida de la muestra. Esto fue realizado usando el programa Pore-Cor (Gane, P.A.C., Kettle, J.P., Matthews, G.P. y Ridgway, C.J., (1996) Void Space Structure of Compressible Polymer Spheres and Consolidated Calcium Carbonate Paper-Coating Formulations, Ind. Eng. Chem. Res., 35(5), 1753- 1764; Pore-Cor es un paquete de programas de the Environmental and Fluid Modelling Group, University of Plymouth, PL4 8AA, Reino Unido).

Las figuras 2a, b, y c ilustran la porosidad del carbonato de calcio que ha reaccionado superficialmente (SRCC) usado en el invento y GCC conocido, así como también su distribución diferencial de tamaño de poros y su distribución de tamaño de poros. Las curvas de intrusión de mercurio del carbonato de calcio que ha reaccionado superficialmente fueron divididas en regiones de tamaños discretamente bimodales entre y dentro de las partículas. A partir de estas mediciones se podría calcular una porosidad total de 83 % en volumen (v/v), ´porosidad entre las partículas de 48 % en volumen (v/v), porosidad dentro de las partículas de 35 % en volumen (v/v), mientras que el GCC comprimido sólo proporcionó una porosidad de comprimido de 29 % en volumen (v/v).

a) Formulación de núcleos no cargados de carbonato de calcio que ha reaccionado superficialmente:

El carbonato de calcio que ha reaccionado superficialmente se mezcló bien por aproximadamente 30 minutos a temperature ambiente con 1 % en peso de estearato de magnesio (CAS No. 557-04-0) y 5 % en peso de carboximetilcelulosa de sodio (CAS No. 9004-32-4), basándose en el peso del carbonato de calcio que ha reaccionado superficialmente, con un mezclador Turbula, y comprimido posteriormente usando la prensa excéntrica Korsch Pressen EKO (Korsch AG) usando émbolos con un diámetro de 6 mm. Los parámetros de compresión fueron ajustados a una profundidad de llenado de 9 mm y una dureza de 6.

La calidad de los comprimidos resultantes fue sometida a prueba mediante una prueba de resistencia a la fractura usando un Pharma Test Typ PTB (Pharma Test Apparate Bau AG) y una prueba de disgregación. Para probar las características de disgregación, los núcleos comprimidos fueron secados a 150ºC hasta un peso constante con el analizador de humedad MJ33 antes de la tara. La disgregación de un núcleo fue sometida a prueba en 100 ml de agua desionizada e Hydrocarb 90 durante 30 minutos con agitación a 200 rpm. Los residuos de la cápsula mayores que 45 µm fueron recogidos con un tamiz, secados a 150ºC hasta un peso constante y evaluados gravimétricamente.

b) Asociación del agente activo

Los núcleos no cargados de carbonato de calcio que ha reaccionado superficialmente fueron cargados posteriormente con una solución al 0,5 % en peso de 2-metil-2H-isotiazol-3-ona (MIT) en agua (20% en peso basado en MIT en el peso del carbonato de calcio que ha reaccionado superficialmente) colocándolo con una pipeta en 10 g de los núcleos del carbonato de calcio que ha reaccionado superficialmente. Para una distribución homogénea del agente activo, los núcleos fueron mezclados con un mezclador de rodillos durante 2 días en un recipiente cerrado.

c) Recubrimiento

Para encapsular los núcleos cargados resultantes, se usó Methocel A4M 4000 mPa·s (metilcelulosa disponible en Dow, CAS No. 9004-67-5). La metilcelulosa se hincha rápidamente en agua fría y puede provocar grumos. Por lo tanto, se preparó una dispersión de 2 % en peso de metilcelulosa en agua caliente. La metilcelulosa se disuelve durante el enfriamiento. Los núcleos cargados del paso b) fueron sumergidos durante 15 minutos a 20ºC en 50 ml de la dispersión de metilcelulosa al 2 % en peso y secados a temperatura ambiente durante dos días. El procedimiento de recubrimiento fue repetido tres veces.

3. Resultados

Comportamiento de liberación

La figura 3 muestra la velocidad de liberación dependiente de la temperatura de MIT de los núcleos que estaban siendo recubiertos con metilcelulosa A4M y un núcleo no recubierto, respectivamente, como se describió antes, después de 4 horas a 80ºC y 20ºC en 100 ml de agua desionizada determinada por HPLC. Se puede ver claramente que la metilcelulosa fue capaz de mantener el MIT dentro de la estructura porosa de MCC a temperaturas más altas, en tanto que la difusión (liberación) puede ocurrir a temperaturas más bajas.

REIVINDICACIONES

1. Un portador para la liberación controlada de agentes activos, que comprende: - un núcleo, que comprende: - carbonato de calcio natural o sintético que ha reaccionado superficialmente, y - por lo menos un agente activo, en donde dicho por lo menos un agente activo está asociado con dicho carbonato de calcio natural o sintético que ha reaccionado superficialmente, y en donde dicho carbonato de calcio natural o sintético que ha reaccionado superficialmente es un producto de la reacción de carbonato de calcio natural o sintético con dióxido de carbono y uno o más ácidos, en donde el dióxido de carbono es formado in situ mediante el tratamiento con ácido y/o es suministrado desde una fuente externa, y - un recubrimiento que encapsula el núcleo.

2. El portador de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el carbonato de calcio natural o sintético que ha reaccionado superficialmente está en la forma de un sólido o en la forma de una suspensión acuosa que comprende el carbonato de calcio que ha reaccionado superficialmente y que tiene un pH mayor de 6,0, preferentemente mayor de 6,5, más preferentemente mayor de 7,0, aún más preferentemente mayor de 7,5, medido a 20ºC.

3. El portador de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque el carbonato de calcio natural es seleccionado de minerales que contienen carbonato de calcio seleccionados del grupo que comprende mármol, calcita, tiza y dolomita, piedra caliza y mezclas de estos.

4. El portador de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque el carbonato de calcio sintético es carbonato de calcio precipitado seleccionado del grupo que comprende formas cristalinas mineralógicas aragoníticas, vateríticas o calcíticas o mezclas de éstas.

5. El portador de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el carbonato de calcio natural o sintético que ha reaccionado superficialmente tiene un área de superficie específica de 5 m2/g a 200 m2/g, más preferentemente 20 m2/g a 80 m2/g y más preferentemente 30 m2/g a 60 m2/g, medida usando nitrógeno y el método BET de acuerdo con ISO 9277.

6. El portador de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el carbonato de calcio natural o sintético que ha reaccionado superficialmente tiene un diámetro de grano medio en peso d50 de desde 0,1 a 50 µm, preferentemente desde 0,5 a 25 µm, más preferentemente 0,8 a 20 µm, particularmente 1 a 10 µm, medido de acuerdo con el método de sedimentación.

7. El portador de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el carbonato de calcio natural o sintético que ha reaccionado superficialmente tiene una porosidad dentro de las partículas dentro de un intervalo desde 5 % en volumen (v/v) hasta 50 % en volumen (v/v), preferentemente desde 20 % en volumen (v/v) hasta 50 % en volumen (v/v), especialmente desde 30 % en volumen (v/v) hasta 50 % en volumen (v/v) calculado a partir de una medición de porosimetría de mercurio.

8. El portador de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el por lo menos un agente activo es adsorbido sobre y/o adsorbido y/o absorbido dentro de las partículas de carbonato de calcio que ha reaccionado superficialmente.

9. El portador de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el por lo menos un agente activo es seleccionado del grupo que comprende agentes activos en forma antimicrobiana, farmacéutica, biológica, cosmética, nutrientes, por ej., vitaminas, sales, activadores tales como cafeína y guaraná, así como también bacterias promotoras de la salud tales como probióticos, agentes aromatizantes o agentes saborizantes, biocidas, fungicidas, pesticidas o herbicidas, y agentes desinfectantes.

10. El portador de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el por lo menos un agente activo es seleccionado del grupo de agentes activos mencionados en la Directiva de Productos Biocidas (the Biocidal Products Directive) 98/8/EC (BPD), preferentemente en el Tipo de Producto (PT) 1-23, más preferentemente PT6 y 12, de la manera más preferida PT6-13.

11. El portador de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el por lo menos un agente activo es seleccionado del grupo que comprende glutardialdehído (GDA), isotiazolinonas tal como 2-metil- 2H-isotiazol-3-ona (MIT), 5-cloro-2-metil-2H-isotiazol-3-ona (CMIT), bencizotiazolinona (BIT), octil-isotiazolinona (OIT), 4,5-dicloro-2-n-octil-4-isotiazol-3-ona (DCOIT), 2-bromo-2-nitro-1,3-propanodiol (Bronopol), 2,2-dibromo-3- nitrilopropionamida (DBNPA), o-fenilfenol (OPP) y sus sales, fenoxietanol, formaldehído, etilenglicolhemiformales, cloruro de 1-(3-cloroalil)-3,5,7-triaza-1-azoniaadamantano, sulfato de tetrakishidroximetilfosfonio (THPS), 4,4- dimetiloxazolidina (DMO), hexahidro-1,3,5-tris(2-hidroxietil)-s-triazina, hexahidro-1,3,5-trietil-s-triazina (HTT), tetrahidro-3,5-dimetil-2H-1,3,5-tiadiazina-2-tiona (DAZOMET), carbamato de 3-yodo-2-propinilbutilo (IPBC), 5-cloro- 2-(2,4-diclorofenoxi)-fenol (triclosan); y derivados, sales y mezclas de estos; anticancerígenos, limoneno, menta, agentes tensoactivos tales como antiespumantes o ablandadores, aceites minerales, silicio, agentes humectantes, cera, parafina, agentes hidrolíticos tales como aglutinantes hidrolíticos y aceites antipolvos.

12. El portador de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el núcleo comprende un carbonato de calcio que ha reaccionado superficialmente y por lo menos un agente activo está en la forma de una tableta, un comprimido, gránulos o polvo.

13. El portador de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el material de recubrimiento es seleccionado de polímeros solubles en agua seleccionados del grupo que comprende metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, alginato de sodio, polietilenglicol, pululano, goma de tragacanto, goma de guar, goma de acacia, goma arábica, ácido poliacrílico, copolímero de metilmetacrilato, polímero de carboxivinilo, amilosa, almidón alto en amilosa, almidón alto en amilosa hidroxipropilado, dextrina, pectina, quitina, quitosano, gelatina, zeina, gluten, aislado de proteína de soja, aislado de proteína de suero de leche, caseína, y derivados, sales y mezclas de estos; y de polímeros insolubles en agua seleccionados del grupo que comprende aceites vegetales hidrogenados, aceite de ricino hidrogenado, cloruro de polivinilo, goma laca, poliuretano, derivados de celulosa, colofonias, colofonias de madera, ceras, polímeros de acrilato y metacrilato, copolímeros de ésteres de ácido acrílico y metacrílico, y derivados, sales y mezclas de estos.

14. El portador de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para el uso en aplicaciones de papel, pintura, recubrimiento, farmacéuticas, biológicas, cosméticas o agrícolas.

15. Método para preparar un portador de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque comprende los pasos de: - proveer el carbonato de calcio que ha reaccionado superficialmente, - proveer el agente activo en la forma de una solución o suspensión en un medio adecuado; - poner en contacto el carbonato de calcio que ha reaccionado superficialmente con el agente activo, - separar el carbonato de calcio cargado que ha reaccionado superficialmente del exceso de líquido, solución o suspensión, - recubrir el carbonato de calcio cargado separado que ha reaccionado superficialmente con el material de recubrimiento.

16. El uso de un portador de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en aplicaciones de papel, pintura, recubrimiento, farmacéuticas, biológicas, cosméticas, industriales o agrícolas.

17. El uso de un portador de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para transportar un agente activo a un ambiente objetivo.

18. El uso de un portador de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para la liberación controlada de un agente activo.

19. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17 o 18, caracterizado porque el agente activo es sensible al calor.

20. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 18 o 19, caracterizado porque la liberación controlada es controlada con la temperatura.

21. El uso de un portador de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para la protección de agentes activos sensibles al calor.

22. Un método para transportar un agente activo a un ambiente objetivo, usando un portador de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.

23. Un método para la liberación controlada de un agente activo, usando un portador de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.

24. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 22 o 23, caracterizado porque el agente activo es sensible al calor.

25. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 23 o 24, caracterizado porque la liberación controlada es controlada con la temperatura.

26. Un método para proteger agentes activos sensibles al calor, usando un portador de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.