NUEVOS POLIMORFOS CRISTALINOS DEL CLOPIDOGREL.

Hidrobromuro de clopidogrel hidrato

Antecedentes de la técnica

La presente invención se refiere a una nueva forma cristalina del inhibidor de la agregación plaquetaria acetato de (+)-(S)-metil-2-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c]pirid-5-ilo), clopidogrel (1), en la forma de una sal de bromuro de hidrógeno. La presente invención se refiere además a un procedimiento para preparar tal forma, una composición 5 farmacéutica que comprende tal forma y un uso para tal forma y composición.

La composición farmacéutica se puede usar, en particular, para inhibir la agregación plaquetaria o para tratar, prevenir o controlar la trombosis, aterotrombosis, un evento aterotrombótico, apoplejía isquémica, infarto de miocardio, infarto de miocardio sin onda Q, aterosclerosis, enfermedad arterial periférica o angina inestable.

Campo técnico 10

El procedimiento de fabricación para muchos productos farmacéuticos es dificultado por el hecho de que el compuesto orgánico, que es la sustancia activa del fármaco, tiene dificultades de manejo durante el procedimiento de fabricación, y propiedades indeseables que son comunicadas al fármaco o forma de dosificación finales. Además, puede ser difícil controlar la forma polimórfica de la sustancia activa del fármaco en todo el procedimiento de fabricación.

Se han reportado preparaciones previas de clopidogrel (1) en las solicitudes de patente EP 0 420 706, EP 0 15 099 802, WO 98/51689, WO 98/51682, WO 98/51681, EP 0 466 569 y EP 0 281 459.

La sal de bromuro de hidrógeno de clopidogrel se ha reportado en la solicitud de patente europea EP 0 281 459. Sin embargo, el clopidogrel se comercializa en la actualidad como la sal de hidrogenosulfato, y se han reportado formas polimórficas de esta sal de hidrogenosulfato en la solicitud de patente internacional WO 99/65915. 20

Compendio de la invención

Es un objeto de la presente invención proporcionar clopidogrel en una forma cristalina sólida que proporciona al compuesto propiedades de manejo mejoradas y/o propiedades mejoradas como agente farmacéutico, y permite el control de la forma polimórfica durante la fabricación.

Por consiguiente, un primer aspecto de la presente invención proporciona hidrobromuro de clopidogrel hidrato, 25 preferiblemente en la forma polimorfa 1, que tiene preferiblemente una traza de DSC (Calorimetría de Barrido Diferencial) sustancial- mente como la mostrada en la Figura 1, un espectro de XRPD (Difracción de Rayos X en Polvo) sustancialmente como el mostrado en la Figura 2, y/o unos datos de TGA (Análisis Termogravimétrico) sustancialmente como los mostrados en la Figura 3.

Preferiblemente, el hidrobromuro de clopidogrel en la forma polimorfa 1 está en forma de partículas. 30 Preferiblemente, el hidrobromuro de clopidogrel en la forma polimorfa 1 es sustancialmente puro.

En el contexto de la presente solicitud, el término “hidrobromuro de clopidogrel en la forma polimorfa 1 sustancialmente puro” significa que el hidrobromuro de clopidogrel en la forma polimorfa 1 comprende menos que 20% de otras formas cristalinas o amorfas de hidrobromuro de clopidogrel, preferiblemente menos que 15%, más preferiblemente menos que 10%, más preferiblemente menos que 5%, más preferiblemente menos que 2%, más 35 preferiblemente menos que 1%, y aún más preferiblemente menos que 0,5%. El término “sustancialmente puro” también significa que el hidrobromuro de clopidogrel en la forma polimorfa 1 comprende menos que 3% de otras impurezas, preferiblemente menos que 2%, más preferiblemente menos que 1%, y aún más preferiblemente menos que 0,5%.

Preferiblemente, el hidrobromuro de clopidogrel en la forma polimorfa 1 es para el uso como medicamento. Preferiblemente, el medicamento es para inhibir la agregación plaquetaria o para tratar, prevenir o controlar la 40 trombosis, aterotrombosis, un evento aterotrombótico, apoplejía isquémica, infarto de miocardio, infarto de miocardio sin onda Q, aterosclerosis, enfermedad arterial periférica o angina inestable.

Un segundo aspecto de la invención proporciona un procedimiento para la preparación del hidrobromuro de clopidogrel del primer aspecto de la invención.

El compuesto de la invención es preparable o se prepara preferiblemente por un procedimiento que comprende la cristalización a partir de una disolución en un disolvente o disolventes orgánicos. Dicho procedimiento, en una realización, también comprende la etapa de secar el precipitado para proporcionar una forma cristalina de acuerdo con el primer aspecto de la invención. El compuesto se puede secar bajo condiciones de secado al vacío convencionales, por ejemplo, a un vacío de hasta 50, 40, 35, 30, 25 o 20 mmHg, preferiblemente 30 mmHg, y a una temperatura de 5 hasta 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 o 60ºC, preferiblemente 45ºC. Preferiblemente, el disolvente orgánico es polar, miscible con el agua, dipolar, y/o aprótico. Opcional- mente, el disolvente orgánico comprende una pluralidad o mezcla de compuestos disolventes. El disolvente orgánico puede ser 2-propanol, éter diisopropílico, éter t-butilmetílico, diclorometano, metanol y/o etanol.

El hidrobromuro de clopidogrel en la forma polimorfa 1 se prepara preferible- mente por recristalización a partir 10 de una mezcla de 2-propanol y éter diisopropílico, preferiblemente en una relación 2-propanol:éter diisopropílico de 50:50 a 70:30, pre- feriblemente de aproximadamente 60:40. Preferiblemente, la recristalización se lleva a cabo a 20-35ºC durante 1-6 horas, seguido de 0-15ºC durante 0,1-4 horas; más preferiblemente, la recristalización se lleva a cabo a 25-30ºC durante 1,5-3 horas, seguido de 5-10ºC durante 0,5-1,5 horas.

Un compuesto de acuerdo con el primer aspecto de la invención se puede usar para obtener ventajas en la 15 preparación de formas de dosificación farmacéutica o fármacos. Por consiguiente, en un aspecto adicional, la presente invención propor- ciona un método de preparación de una forma de dosificación farmacéutica que utiliza un compuesto de acuerdo con el primer aspecto de la invención.

La presente invención también proporciona una composición farmacéutica preparada o preparable por tal método. La composición farmacéutica de la presente invención puede ser para liberación inmediata, sostenida o 20 retardada. La composición es preferiblemente sólida, y comprende un compuesto de acuerdo con el primer aspecto de la invención, además de uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables convencionales. Las composiciones farmacéuticas preferidas de acuerdo con la invención incluyen comprimidos, cápsulas y similares.

La composición farmacéutica de la presente invención se puede administrar por administración oral, parenteral (que incluye intravenosa, subcutánea, intramus- cular, intradérmica, intratraqueal, intraperitoneal, intraarticular, 25 intracraneal y epidural), transdérmica, por las vías respiratorias (aerosol), rectal, vaginal o tópica (que incluye bucal, mucosal y sublingual). Preferiblemente, la composición es para administración oral.

Para la administración oral, la composición farmacéutica de la invención será proporcionada, de manera general, en la forma de comprimidos, cápsulas, cápsulas de gelatina dura o blanda, comprimidos oblongos (“caplets”), grageas o pastillas, como un polvo o gránulos, o como una disolución, suspensión o dispersión acuosa. Las 30 disoluciones, suspensiones o dispersiones se pueden preparar a partir de polvos o gránulos de hidrobromuro de clopidogrel en la forma polimorfa 1. Preferiblemente, la composición está en la forma de comprimidos o cápsulas.

Los comprimidos para el uso oral pueden incluir hidrobromuro de clopidogrel en la forma polimorfa 1 mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como diluyentes inertes, agentes disgregantes, agentes aglutinantes, agentes lubrican- tes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y conservantes. 35 Son excipientes adecuados el manitol, macrogol, celulosa microcristalina, aceite de ricino hidrogenado e hidroxipropilcelulosa de baja sustitución. Los comprimidos se pueden preparar por técnicas convencionales, que incluyen compresión directa, granulación húmeda y granulación seca. Si se desea, los comprimidos se pueden revestir con materiales tales como hipromelosa, lactosa, triacetina y/o cera de carnauba.

Las cápsulas para el uso oral incluyen cápsulas...

1. Hidrobromuro de clopidogrel hidrato.

2. Hidrobromuro de clopidogrel hidrato de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el hidrobromuro de clopidogrel hidrato está en forma de partículas.

3. Hidrobromuro de clopidogrel hidrato de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde el Hidrobromuro de 5 clopidogrel hidrato es sustancialmente puro.

4. Hidrobromuro de clopidogrel hidrato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para el uso como medicamento.

5. Hidrobromuro de clopidogrel hidrato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para inhibir la agregación plaquetaria. 10

6. Hidrobromuro de clopidogrel hidrato de acuerdo con una cualquiera de las reivin- dicaciones 1 a 5, para tratar, prevenir o controlar la trombosis, aterotrombosis, un evento aterotrombótico, apoplejía isquémica, infarto de miocardio, infarto de miocardio sin onda Q, aterosclerosis, enfermedad arterial periférica o angina inestable.

7. Un procedimiento para preparar el hidrobromuro de clopidogrel hidrato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende la etapa de precipitar hidrobromuro de clopidogrel a partir de una disolución 15 de hidrobromuro de clopidogrel en un disolvente orgánico.

8. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el disolvente orgánico es polar, miscible con el agua, dipolar y/o aprótico.

9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7 ó 8, en el que el disolvente orgánico comprende una pluralidad o mezcla de compuestos disolventes. 20

10. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en el que el disolvente orgánico es 2-propanol, éter diisopropílico, éter t-butilmetílico, diclorometano, metanol y/o etanol.

11. Una composición farmacéutica, que comprende hidrobromuro de clopidogrel hidrato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

12. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, que compren- de además un vehículo, 25 excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

13. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11 ó 12, en donde la composición es para administración oral.

14. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindica- ciones 11 a 13, en donde la composición está en la forma de un comprimido o cápsula. 30

15. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la composición está en la forma de un comprimido y comprende además manitol, macrogol, celulosa microcristalina, aceite de ricino hidrogenado y/o hidroxipropil- celulosa de baja sustitución.

16. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15, en la que el comprimido está revestido con hipromelosa, lactosa, triacetina y/o cera de carnauba. 35

17. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindica- ciones 11 a 16, en donde la composición está en una forma de dosificación unitaria que comprende hidrobromuro de clopidogrel hidrato en una cantidad de 10 mg a 125 mg con respecto a la base libre.

18. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindica- ciones 11 a 17, para inhibir la agregación plaquetaria. 40

19. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindica- ciones 11 a 18, para tratar, prevenir o controlar la trombosis, aterotrombosis, un evento aterotrombótico, apoplejía isquémica, infarto de miocardio, infarto de miocardio sin onda Q, aterosclerosis, enfermedad arterial periférica o angina inestable.

20. Uso del hidrobromuro de clopidogrel hidrato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento para inhibir la agregación plaquetaria. 45

21. Uso del hidrobromuro de clopidogrel hidrato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento para el tratamiento, prevención o control de la trombosis, aterotrombosis, un evento aterotrombótico, apoplejía isquémica, infarto de miocardio, infarto de miocardio sin onda Q, aterosclerosis,

enfermedad arterial periférica o angina inestable.

22. Un procedimiento para preparar una forma polimórfica de hidrogenosulfato de clopidogrel, que comprende la etapa de usar el hidrobromuro de clopidogrel hidrato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

23. Uso del hidrobromuro de clopidogrel hidrato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 como precursor para otras formas polimórficas de clo- pidogrel. 5