Nuevos derivados de pirazol e imidazol útiles como antagonistas de orexina.

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

en la que

R1 representa arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, en el que el arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros está independientemente sin sustituir o mono-, di- o tri-sustituido; en el que los sustituyentes son seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en:

• alquilo

(C1-4), alcoxi (C1-10 4), halógeno, ciano, fluoroalquilo (C1-3), fluoroalcoxi (C1-3); y

• -NR4R5, en el que R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4); o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo saturado de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno; y

• fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que el fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros está independientemente sin sustituir o mono- o di-sustituido; en el que los sustituyentes son seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano, fluoroalquilo (C1- 3), fluoroalcoxi (C1-3);

en el que está presente como máximo un sustituyente seleccionado entre -NR4R5 y fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros;

U representa CH y V representa N; o U representa N y V representa CH;

(R2)n representa uno o dos sustituyentes opcionales, en el que cada R2 es independientemente alquilo (C1-3); e

Y representa O o S; y

el anillo A representa arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, en el que dicho arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros independientemente está opcionalmente sustituido con (R3)m; en el que

• (R3)m representa uno, dos o tres sustituyentes opcionales, en el que cada R3 es seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en:

• alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano, fluoroalquilo (C1-3), fluoroalcoxi (C1-3); y

• fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que el fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros está independientemente sin sustituir o mono- o di-sustituido; en el que los sustituyentes son seleccionados 30 independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano, fluoroalquilo (C1-3), fluoroalcoxi (C1-3); el que está presente como máximo un sustituyente fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros;

• o (R3)m representa dos sustituyentes que forman un anillo no aromático de 5 o 6 miembros condensado al anillo A, en el que dicho anillo de 5 o 6 miembros contiene opcionalmente uno o dos átomos de oxígeno;

L representa un grupo -(CH2)m-, en el que m representa el número entero 2 o 3; en el que dicho grupo L está opcionalmente sustituido con R6; en el que R6, si está presente, representa alquilo (C1-3); y

X representa un enlace directo, O, S o NR7;

en el que, en el caso en el que X represente NR7,

• R7 representa hidrógeno o alquilo (C1-3); o, adicionalmente,

• R7 y R6 pueden formar un anillo saturado de 5 a 7 miembros que incluye el nitrógeno al que R7 está unido;

• R7 junto con uno de los sustituyentes R3 pueden formar un anillo no aromático de 5 a 7 miembros que incluye el nitrógeno al que R7 está unido, cuyo anillo está condensado con el anillo A; en el que R6 está ausente; y los restantes de dichos sustituyentes R3, si están presentes, son seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano, fluoroalquilo (C1-3) y fluoroalcoxi (C1-3);

o una sal del mismo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2012/050733.

Solicitante: ACTELION PHARMACEUTICALS LTD..

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: GEWERBESTRASSE 16 4123 ALLSCHWIL SUIZA.

Inventor/es: BOSS, CHRISTOPH, BOLLI, MARTIN, SIFFERLEN,THIERRY, GUDE,MARKUS, BROTSCHI,CHRISTINE, WILLIAMS,JODI T, HEIDMANN,BIBIA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P25/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4178 (no condensados y conteniendo otros heterociclos, p. ej. pilocarpina, nitrofurantoína)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D417/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/422 (no condensados y conteniendo otros heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D417/14 (que contiene tres o más heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4155 (no condensados y conteniendo otros heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)

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Fragmento de la descripción:

Nuevos derivados de pirazol e imidazol útiles como antagonistas de orexina La presente invención se refiere a nuevos derivados de pirazol e imidazol de fórmula (I) y su uso como agentes farmacéuticos. La invención también concierne a los aspectos relacionados que incluyen los procedimientos para la preparación de los compuestos, las composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de fórmula (I) y especialmente su uso como antagonistas del receptor de orexina.

Las orexinas (orexina A u OX-a y orexina B u OX-B) son nuevos neuropéptidos que se descubrieron en 1998 por dos grupos de investigación, la orexina A es un péptido de 33 aminoácidos y la orexina B es un péptido de 28 aminoácidos (Sakurai T. y col., Cell, 1998, 92, 573-585) . Las orexinas se producen en neuronas concretas del hipotálamo lateral y se unen a los receptores acoplados a proteínas G (receptores OX1 y OX2) . El receptor de orexina-1 (OX1) es selectivo para OX-A y el receptor de orexina-2 (OX2) es capaz de unirse a OX-A así como a OX-

B. Se ha descubierto que las orexinas estimulan el consumo de alimentos en ratas sugiriendo un papel fisiológico para estos péptidos como mediadores en el mecanismo de retroalimentación central que regula la conducta alimentaria (Sakurai T. y col., Cell, 1998, 92, 573-585) . Por otro lado, también se observó que las orexinas regulan los estados de sueño y vigilia, abriendo potencialmente nuevos enfoques terapéuticos para la narcolepsia así como para el insomnio y otros trastornos del sueño (Chemelli R.M. y col., Cell, 1999, 98, 437-451) . Además, se han publicado pruebas in vitro e in vivo de un papel crítico de la señalización de la orexina en el área ventral tegmentada en la plasticidad neural relevante para la adicción (S. L. Borgland y col. Neuron, 2006, 49, 589-601) .

Por lo tanto, los receptores de orexina pueden tener numerosas implicaciones en patologías tal como se sabe a partir de la bibliografía, tales como trastornos distímicos, del estado anímico, psicóticos y de ansiedad; trastornos diabéticos y del apetito, del gusto, de la alimentación o de la ingesta de líquidos; enfermedades hipotalámicas; ritmos biológicos y circadianos alterados; alteraciones del sueño asociadas con enfermedades tales como trastornos neurológicos, dolor neuropático y síndrome de las piernas inquietas; insomnios relacionados con trastornos psiquiátricos; apnea del sueño; narcolepsia; insomnios idiopáticos; parasomnias; hipertrofia prostática benigna; todas las demencias y disfunciones cognitivas en la población sana y en trastornos psiquiátricos y neurológicos; y otras enfermedades relacionadas con las disfunciones generales de la orexina. El compuesto (2R) -2-{ (1S) -6, 7dimetoxi-1-[2- (4-trifluorometil-fenil) -etil]-3, 4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-N-metil-2-fenil-acetamida (documento nº WO2005/118548) avanzó hasta su desarrollo clínico para el insomnio primario. En la rata, se ha mostrado que el compuesto disminuye, por ejemplo, el estado de alerta, caracterizándose por disminuciones tanto en la actividad en vigilia como en la locomoción; y que aumenta de un modo dependiente de la dosis el tiempo que transcurre tanto en el sueño REM como en el NREM (F. Jenck y col., Nature Medicine 2007, 13, 150-155) . El compuesto también ha mostrado una potenciación de la función de la memoria en un modelo de rata (documento nº WO2007/105177) . El compuesto además disminuyó los niveles de beta-amiloidea (Aβ) así como de la deposición de placas de Aβ después de la restricción aguda del sueño en ratones transgénicos para la proteína precursora de la beta amiloidea [JE Kang y col., "Amyloid-beta dynamics are regulated by orexin and the sleep-wake cycle.", Science 2009, 326 (5955) : 1005-1007]. Existe la hipótesis de que acumulación de la Aβ en el espacio extracelular es un evento crítico en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer. La denominada y generalmente conocida como la "hipótesis de la cascada amiloidea" relaciona a la Aβ con la enfermedad de Alzheimer, y, por lo tanto, a la disfunción cognitiva, que se expresa como una alteración del aprendizaje y la memoria. El compuesto también es activo en modelos animales de miedo condicionado: el paradigma del sobresalto potenciado por miedo en ratas (documento nº WO2009/0047723) que se refiere a estados emocionales patológicos de miedo y ansiedad tales como las ansiedades, incluyendo las fobias y los trastornos por estrés post-traumático (TEPT) . El compuesto, además, ha mostrado la inducción de una actividad similar a la de los antidepresivos en un modelo de depresión en ratón, cuando se administra de forma crónica [Nollet y col., NeuroPharm 2011, 61 (1-2) :336-46]; y atenúa la activación natural inducida por la orexina A en ratas en ayuno hambrientas expuestas a olores de alimentos [MJ Prud’homme y col., "Nutritional status modulates behavioural and olfactor y bulb Fos responses to isoamyl acetate or food odour in rats: roles of orexins and leptin." Neuroscience 2009, 162 (4) , 1287-1298].

El compuesto (R) -2-[ (S) -1- (3, 4-Dimetoxi-benzil) -6, 7-dimetoxi-3, 4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-N-isopropil-2-fenilacetamida ha mostrado actividad en el paradigma del sobresalto potenciado por miedo en ratas; y en un modelo animal relacionado con las adicciones [documento EP 2402322].

La presente invención proporciona nuevos derivados de pirazol e imidazol, que son antagonistas no peptídicos de los receptores de orexina humanos. Estos compuestos son, en particular, de uso potencial en el tratamiento de enfermedades relacionadas con el sistema de la orexina, comprendiendo especialmente todos los tipos de trastornos del sueño, de síndromes relacionados con el estrés, de adicciones (especialmente uso, abuso, búsqueda y reintegración de sustancias psicoactivas) , de disfunciones cognitivas en la población sana y en trastornos psiquiátricos y neurológicos, de trastornos alimentarios o de la ingesta de líquidos.

1) Un primer aspecto de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I)

en la que R1 representa arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros (de manera destacable fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros) , en el que el arilo o heteoarilo de 5 a 10 miembros está independientemente sin sustituir o mono-, di-o tri-sustituido; 5 en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en:

 alquilo (C1-4) , alcoxi (C1-4) , halógeno, ciano, fluoroalquilo (C1-3) , fluoroalcoxi (C1-3) ; y

 -NR4R5, en el que R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4) ; o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo saturado de 5 o 7 miembros que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno; y

 fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que el fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros está independientemente sin sustituir o mono-o di-sustituido; en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-4) , alcoxi (C1-4) , halógeno, ciano, fluoroalquilo (C13) , fluoroalcoxi (C1-3) ; en el que está presente como máximo un sustituyente seleccionado entre -NR4R5 y fenilo o heteroarilo de 5 o 6

miembros;

U representa CH y V representa N; o U representa N y V representa CH; (R2) n representa uno o dos sustituyentes opcionales (es decir n representa el número entero 0, 1 o 2) , en el que cada R2 independientemente es alquilo (C1-3) ; y

Y representa O o S; y el anillo A representa arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, en el que dicho arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros independientemente está opcionalmente sustituido con (R3) m; en el que  (R3) m representa uno, dos o tres sustituyentes opcionales (es decir m representa el número... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula (I)

en la que R1 representa arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, en el que el arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros está independientemente sin sustituir o mono-, di-o tri-sustituido; en el que los sustituyentes son seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en:

 alquilo (C1-4) , alcoxi (C1-4) , halógeno, ciano, fluoroalquilo (C1-3) , fluoroalcoxi (C1-3) ; y  -NR4R5, en el que R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4) ; o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo saturado de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno; y  fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que el fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros está

independientemente sin sustituir o mono-o di-sustituido; en el que los sustituyentes son seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-4) , alcoxi (C1-4) , halógeno, ciano, fluoroalquilo (C13) , fluoroalcoxi (C1-3) ; en el que está presente como máximo un sustituyente seleccionado entre -NR4R5 y fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros;

U representa CH y V representa N; o U representa N y V representa CH; (R2) n representa uno o dos sustituyentes opcionales, en el que cada R2 es independientemente alquilo (C1-3) ; e Y representa O o S; y el anillo A representa arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, en el que dicho arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros independientemente está opcionalmente sustituido con (R3) m; en el que  (R3) m representa uno, dos o tres sustituyentes opcionales, en el que cada R3 es seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en:

 alquilo (C1-4) , alcoxi (C1-4) , halógeno, ciano, fluoroalquilo (C1-3) , fluoroalcoxi (C1-3) ; y  fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que el fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros está independientemente sin sustituir o mono-o di-sustituido; en el que los sustituyentes son seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-4) , alcoxi (C1-4) , halógeno, ciano, fluoroalquilo (C1-3) , fluoroalcoxi (C1-3) ; el que está presente como máximo un sustituyente fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros;

 o (R3) m representa dos sustituyentes que forman un anillo no aromático de 5 o 6 miembros condensado al anillo A, en el que dicho anillo de 5 o 6 miembros contiene opcionalmente uno o dos átomos de oxígeno;

L representa un grupo - (CH2) m-, en el que m representa el número entero 2 o 3; en el que dicho grupo L está opcionalmente sustituido con R6; en el que R6, si está presente, representa alquilo (C1-3) ; y X representa un enlace directo, O, S o NR7; en el que, en el caso en el que X represente NR7 ,

 R7 representa hidrógeno o alquilo (C1-3) ; o, adicionalmente, 40  R7 y R6 pueden formar un anillo saturado de 5 a 7 miembros que incluye el nitrógeno al que R7 está unido; o

 R7 junto con uno de los sustituyentes R3 pueden formar un anillo no aromático de 5 a 7 miembros que incluye el nitrógeno al que R7 está unido, cuyo anillo está condensado con el anillo A; en el que R6 está ausente; y los restantes de dichos sustituyentes R3 , si están presentes, son seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-4) , alcoxi (C1-4) , halógeno, ciano, fluoroalquilo (C1-3) y fluoroalcoxi (C1-3) ;

o una sal del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1; en el que R1 representa fenilo que está sin sustituir, o mono-, o di-sustituido; en el que los sustituyentes son seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-4) , alcoxi (C1-4) , halógeno, ciano, fluoroalquilo (C1-3) , fluoroalcoxi (C1-3) ;

o una sal del mismo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2; en el que U representa CH y V representa N;

o una sal del mismo.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3; en el que Y representa O;

o una sal del mismo.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4; en el que L representa un grupo (CH2) m-, en el que m representa el número entero 2 o 3; en el que, en el caso en el que, m representa el número entero 2, dicho grupo L está opcionalmente sustituido en el átomo de carbono que es adyacente a X con R6; en el que R6, si está presente, representa metilo; o, en el caso en que X representa NR7 , R7 y R6 adicionalmente pueden formar un anillo piperidina o pirrolidina que incluye al que R7 está unido;

o una sal del mismo.

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5; en el que el anillo A representa arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, en el que dicho arilo de 5 a 10 miembros independientemente está opcionalmente sustituido con (R3) m; en el que  (R3) m representa uno, dos o tres sustituyentes opcionales, en el que cada R3 es seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en:

 alquilo (C1-4) , alcoxi (C1-4) , halógeno, ciano, fluoroalquilo (C1-3) y fluoroalcoxi (C1-3) ; y fenilo en el que como máximo está presente un sustituyente fenilo;

 o (R3) m representa dos sustituyentes que forman un fragmento -O- (CH2) q-O-, en el que q representa el número entero 1 o 2;  o, en el caso en el que X represente NR7, (R3) m puede representar adicionalmente un sustituyente, en el que R7 junto con dicho sustituyente R3 forma un anillo no aromático de 5 a 7 miembros que incluye el nitrógeno al que al que R7 está unido, cuyo anillo está condensado con el anillo A;

o una sal del mismo.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6; en el que X representa un enlace directo, O o NR7;

o una sal del mismo.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7; en el que, en el caso en el que X represente NR7 ,

 R7 representa hidrógeno o alquilo (C1-3) ; o, adicionalmente,  R7 y R6 pueden formar un anillo piperidina o pirrolidina que incluyen el nitrógeno al que R7 está unido; o  X siendo NR7 junto con (R3) m y el anillo A representa 2, 3-dihidro-indol-1-ilo;

o una sal del mismo.

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4; en el que  L representa un grupo - (CH2) m-, en el que m representa el número entero 2 o 3; X representa un enlace directo; y el anillo A representa un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en pirrol-1-ilo, imidazol-1-ilo, pirazol-1ilo, triazol-1-ilo, indol-1-ilo, isoindol-2-ilo, indazol-1-ilo, benzoimidazol-1-ilo, benzotriazol-1-ilo, 1H-pirrolo[3, 2b]piridin-1-ilo, 1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-1-ilo, 1H-pirrolo[3, 2-c]piridin-1-ilo, 1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-1-ilo, 7Hpirrolo[2, 3-d]pirimidin-7-ilo.

5. pirrolo[3, 2-d]pirimidin-5-ilo.

4. furo[3, 2-b]pirrol-4-ilo.

7. purin-7-ilo .

9. purin-9ilo; en el que cada uno de dichos grupos independientemente está opcionalmente sustituido con (R3) m; en el que (R3) m representa uno, o dos sustituyentes opcionales, en el que cada R3 es seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-4) , alcoxi (C1-4) y halógeno; o  L representa un grupo - (CH2) m-, en el que m representa el número entero 2 o 3; X representa un enlace directo; y

el anillo A representa un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en pirimidin-2-ilo, indol-3-ilo y 1Hpirrolo[3, 2-b]piridin-3-ilo; en el que cada uno de dichos grupos independientemente está opcionalmente sustituido con (R3) m; en el que (R3) m representa uno o dos sustituyentes opcionales, en el que cada R3 es seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-4) , alcoxi (C1-4) y halógeno; o  L representa un grupo - (CH2) m-, en el que m representa el número entero 2 o 3; X representa a O o NR7; R7 representa hidrógeno o alquilo (C1-3) ; y el anillo A representa un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en oxazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, imidazol-2ilo, pirazol-3-ilo, piridin-2-ilo, pirimid-2-ilo, pirimid-4-ilo, piridazin-3-ilo, pirazin-2-ilo, benzoimidazol-2-ilo, benzoxazol-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, quinolin-2-ilo, quinazolin-2-ilo y quinoxalin-2-ilo; en el que cada uno de dichos grupos independientemente está opcionalmente sustituido con (R3) m; en el que (R3) m representa uno o dos sustituyentes opcionales, en el que cada R3 es seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-4) , alcoxi (C1-4) y halógeno.

o una sal del mismo.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en:

{1-[2- (5-metoxi-1H-indol-3-il) -etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2- (6-metoxi-indol-1-il) -etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2- (6-metoxi-benzoimidazol-1-il) -etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2- (6-metoxi-pirrolo[2, 3-b]piridin-1-il) -etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2- (4, 6-dimetoxi-pirimidin-2-iloxi) -etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5- (3-dimetilamino-fenil) -oxazol-4carboxílico; {1-[2- (4, 6-dimetoxi-indol-1-il) -etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2- (4, 6-dimetoxi-pirimidin-2-iloxi) -etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2- (4, 6-dimetoxi-pirimidin-2-iloxi) -etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-fenil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2- (4, 6-dimetoxi-pirimidin-2-ilamino) -etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; [1- (2-benzoimidazol-1-il-etil) -1H-pirazol-4-il]-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2- (5, 6-dimetoxi-indol-1-il) -etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2- (4, 6-dimetoxi-pirimidin-2-iloxi) -etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5- (3-fluoro-fenil) -oxazol-4-carboxílico; {1-[2- (2, 4-dimetoxi-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-7-il) -etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2- (4, 6-dimetoxi-pirrolo[2, 3-b]piridin-1-il) -etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2- (6-fluoro-indol-1-il) -etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2- (4, 6-dimetoxi-pirimidin-2-ilamino) -etil]-1H-imidazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2- (4-metoxi-pirimidin-2-ilamino) -etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2- (5-metoxi-pirrolo[2, 3-c]piridin-1-il) -etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2- (6-metoxi-pirrolo[3, 2-c]piridin-1-il) -etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2- (5, 6-dicloro-indol-1-il) -etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2- (2-metil-benzoimidazol-1-il) -etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2- (6-cloro-pirrolo[2, 3-b]piridin-1-il) -etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2- (benzooxazol-2-ilsulfanil) -etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; [1- (2-indol-1-il-etil) -1H-pirazol-4-il]-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[3- (4, 6-dimetoxi-pirimidin-2-ilamino) -propil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2- (quinoxalin-2-ilamino) -etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico; {1-[2- (quinazolin-2-ilamino) -etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; [1- (2-pirrolo[2, 3-b]piridin-1-il-etil) -1H-pirazol-4-il]-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2- (7-fluoro-indol-1-il) -etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2- (4, 6-dimetoxi-pirimidin-2-ilamino) -etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5- (3-Morfolin-4-il-fenil) -oxazol-4carboxílico; {1-[2- (5-metil-indol-1-il) -etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2- (quinazolin-2-iloxi) -etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2- (benzooxazol-2-ilamino) -etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2- (benzooxazol-2-ilamino) -etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico; {1-[2- (4, 6-dimetil-pirimidin-2-ilamino) -etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2- (quinoxalin-2-ilamino) -etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2- (quinazolin-2-ilamino) -etil]-1H-imidazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2- (7-metil-indol-1-il) -etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2- (3-metoxi-fenil) -etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2- (benzo[1, 3]dioxol-5-iloxi) -etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2- (5-fluoro-piridin-2-ilamino) -etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2- (4, 6-dimetil-piridin-2-iloxi) -etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2- (6-metoxi-purin-7-il) -etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2- (5-cloro-benzooxazol-2-ilamino) -etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2- (3-metoxi-fenoxi) -etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2- (4-metoxi-pirrolo[2, 3-b]piridin-1-il) -etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2- (2-metil-benzoimidazol-1-il) -etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-fenil-oxazol-4-carboxílico;

{1-[2- (5-metoxi-1H-indol-3-il) -etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5- (4-trifluorometil-fenil) -oxazol-4-carboxílico; {1-[2- (5-cloro-indol-1-il) -etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[3- (2, 3-dihidro-indol-1-il) -propil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2- (5, 6-dimetoxi-indol-1-il) -etil]-3, 5-dimetil-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; [1- (3-indol-1-il-propil) -1H-pirazol-4-il]-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2- (5, 6-dimetoxi-indol-1-il) -etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5- (2-fluoro-fenil) -oxazol-4-carboxílico; {1-[2- (4-fluoro-piridin-2-ilamino) -etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2- (2, 3-dihidro-indol-1-il) -etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[ (R) -2- (4, 6-dimetoxi-pirimidin-2-ilamino) -propil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-[2- (4, 6-dimetoxi-pirimidin-2-ilamino) -etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5- (3-ciano-fenil) -oxazol-4-carboxílico; {1-[2- (5, 6-dimetoxi-indol-1-il) -etil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido 5-fenil-oxazol-4-carboxílico; {1-[1- (4, 6-dimetoxi-pirimidin-2-il) -pirrolidin-2-ilmetil]-1H-pirazol-4-il}-amida del ácido rac-5-m-tolil-oxazol-4carboxílico; [1- (2-pirrolo[3, 2-b]piridin-1-il-etil) -1H-pirazol-4-il]-amida del ácido 5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico; {1-