Nuevos péptidos activadores de la síntesis de las proteínas de la matriz extracelular y composiciones cosméticas que los comprenden.

Peptido de fOrmula general (I):

R1-(AA)n-X1-Pro-X2-Gly-Pro-X3-X4-(AA)p- R2

en la cual

X1 representa la glicina o la alanina o la valina,

X2 representa la glicina o la alanina o la valina,

X3 representa la asparagina o la lisina o la glutamina o algim aminoacido,

X4 representa la fenilalanina o la tirosina o algrin aminoacido,

AA representa cualquier aminoacido yn yp son numeros enteros entre 0 y 2, R1 representa la funcion amina primaria del aminoacido N-terminal, -NH2, en la que uno de los dos atomos de hidrogeno puede estar sustituido ya sea por una cadena alquilo de C1 a C30 saturada o insaturada, sea por un grupo de tipo acilo (R-CO-) en el que el radical R es una cadena alquilo de C1 a C30 saturada o insaturada y preferiblemente un metilo, sea por un grupo aromatico de tipo benzoilo, tosilo o benciloxicarbonilo,

R2 representa el grupo hidroxilo de la funciOn carboxilo del aminoacido Cterminal, -OH, en el que el atom° de hidrOgeno puede estar sustituido por una cadena alquilo de C1 a C30, o un grupo NH2, NHY o NYY, en el que Y representa una cadena alquilo de C1 a C4,

dicha secuencia de formula general (I) estando constituida de 5 a 11 residuos de aminoacidos y pudiendo estar en forma de sales, caracterizado porque corresponde a una de las siguientes secuencias:

(SEC ID n°1)

(SEC ID n°2)

(SEC ID n°3)

(SEC ID n°4)

(SEC ID n°5)

(SEC ID n°6)

: Ala-Pro-Ala-Gly-Pro-NH2

: Val-Pro-Ala-Gly-Pro

: Val-Pro-Gly-Gly-Pro-NH2

: Gly-Pro-Ala-Gly-Pro

: Gly-Pro-Ala-Gly-Pro-NH2

: Lys-Gly-Ala-Pro-Gly-Gly-Pro-Asn-Tyr-N H2.

Campo de la invención [0001] La presente invención está en el campo de los agentes activos cosméticos, así como de las composiciones que los comprenden [0002] La presente invención tiene por objeto proporcionar nuevos péptidos activadores de la expresión de las proteínas de la matriz extracelular.

La invención también se refiere a composiciones cosméticas que comprenden dichos péptidos, como agentes activos, en un medio fisiológicamente adecuado.

La invención también se refiere al uso de tales composiciones para aumentar la expresión de las proteínas de la matriz extracelular, retardar la aparición de y/o luchar contra los signos cutáneos del envejecimiento, especialmente las arrugas, la flacidez y la pérdida de volumen cutáneo y la deshidratación de la piel.

Antecedentes de la invención [0005] La piel es un órgano de recubrimiento compuesto de varias capas (dermis, unión dermo-epidérmica, epidermis) . La dermis es el tejido de soporte de la piel y se compone de agua, de fibras de elastina y de fibras de colágeno (70% de las fibras dérmicas) envueltas en una matriz intersticial de proteoglicanos. Los fibroblastos son el principal componente celular de la dermis y son responsables de la síntesis de las fibras de colágeno y de las fibras de elastina.

Los glicosaminoglicanos aseguran la estructuración de las fibrillas de colágeno y de elastina y el almacenamiento del agua, gracias a su excepcional higroscopia. El ácido hialurónico es el glicosaminoglicano más abundante de la piel, y el constituyente principal de la dermis, pero también está presente alrededor de los queratinocitos en la epidermis. Los complejos de glicosaminoglicanos y de colágeno son actores principales de la flexibilidad y la firmeza de la piel.

La piel, al igual que todos los demás órganos, está sujeta al complejo proceso fisiológico de envejecimiento. Distinguimos el envejecimiento intrínseco o cronológico y el envejecimiento extrínseco. El envejecimiento intrínseco es la consecuencia de una senescencia genéticamente programada y de alteraciones bioquímicas debidas a factores endógenos. En la piel, se caracteriza por una ralentización de la regeneración de las células y de las matrices extracelulares, lo que resulta en una atrofia dérmica y epidérmica, una sequedad, una reducción de la elasticidad y la aparición de líneas finas y arrugas.

El envejecimiento extrínseco, por su parte, se debe a las agrasiones ambientales como la contaminación, el sol, las enfermedades, el estilo de vida, etc. Se superpone al envejecimiento intrínseco en zonas expuestas crónicamente a estas agresiones; se habla entonces de fotoenvejecimiento. Las principales alteraciones relacionadas con el fotoenvejecimiento incluyen: la aparición de manchas pigmentarias así como una disminución, la desorganización de las fibras de colágeno que causan la aparición de arrugas [0009] Las investigaciones para identificar agentes activos capaces de luchar contra el envejecimiento cutáneo han llevado a la puesta en el mercado de muchos agentes activos más o menos eficaces. Sin embargo, todavía es relevante identificar nuevos compuestos capaces de retardar la aparición de o luchar más eficazmente contra los signos del envejecimiento cutáneo. El problema más particularmente contemplado por la invención es identificar nuevos agentes activos capaces de luchar contra los principales signos de envejecimiento cutáneo que se establecen al nivel de la matriz extracelular.

Descripción de la invención [0010] Los inventores han demostrado que los péptidos de fórmula general (1) siguiente:

eran buenos agentes activadores de la síntesis de las proteínas de la matriz extracelular. Por consiguiente, estos péptidos son adecuados para luchar contra el envejecimiento y fotoenvejecimiento de la piel.

Los péptidos de acuerdo con la invención se caracterizan porque: aumentan la expresión de los colágenos de tipo I y 111 aumentan la expresión de la fibronectina, aumentan la expresión del ácido hialurónico, reducen los signos de senescencia de los fibroblastos.

Se entiende por "péptido o activo agente activador de las proteínas de la matriz extracelular", todo péptido de fórmula general (1) capaz de aumentar la cantidad de cOlágeno, de fibronectina y de ácido hialurónico presente en la célula, o secretada ya sea aumentando la síntesis proteica por modulación directa o indirecta de la expresión génica, o por otros procesos biológicos tales como la estabilización de la proteína o la estabilización de los transcritos de ARN mensajero.

Se entiende por "signos de senescencia de los fibroblastos" el perfil de expresión de marcadores bioquímicos asociados al fenotipo de senescencia celular.

Se entiende por piel, el conjunto de los tejidos de recubrimiento que constituyen la piel, las mucosas y los tegumentos, incluyendo el cabello, las pestañas y las cejas.

Por lo tanto, la invención tiene por primer objeto un péptido de fórmula general

(1)

En la cual

X1 representa la glicina o la alanina o la valina, X2 representa la glicina o la alanina o la valina, X3 representa la asparagina o la lisina o la glutamina o algún aminoácido, ~representa la fenilalanina o la tirosina o algún aminoácido, AA representa cualquier aminoácido y n y p son números enteros comprendidos entre Oy 2,

R1 representa la función amina primaria del aminoácido N-terminal, -NH2, en el que uno de los dos átomos de hidrógeno puede estar sustituido ya sea por una cadena alquilo de C1 a C30 saturada o insaturada, sea por un grupo de tipo acilo (R-CO-) en el que el radical R es una cadena alquilo de C1 a C30 saturada o insaturada y preferiblemente un metilo o sea por un grupo aromático de tipo benzoílo, tosilo o benciloxicarbonilo, R2 representa el grupo hidroxilo de la función carboxilo del aminoácido Cterminal, -OH, en el que el átomo de hidrógeno puede estar sustituido por una cadena alquilo de C1 a C30, o un grupo NH2, NHY o NYY, en el que Y representa una cadena alquilo de C1 a C4,

dicha secuencia de fórmula general (1) estando constituida de 5 a 11 residuos de aminoácidos y pudiendo estar en forma de sales, el péptido siendo de secuencia:

(SEC ID n01) : Ala-Pro-Ala-Gly-Pro-NH2 (SEC ID n02) : Val-Pro-Ala-Gly-Pro (SEC ID n03) : Val-Pro-Gly-Gly-Pro-NH2 (SEC ID n04) : Gly-Pro-Ala-Gly-Pro (SEC ID n05) : Gly-Pro-Ala-Gly-Pro-NH2 (SEC ID n06) : Lys-Gly-Ala-Pro-Gly-GLy-Pro-Asn-Tyr-NH2.

Según una forma de realización particularmente interesante, el péptido corresponde a la secuencia SEC ID nO 4.

En otra forma de realización de particular interés, el péptido corresponde a la secuencia SEC ID n05.

Los aminoácidos que constituyen el péptido según la invención y designados por los términos AA, pueden estar bajo configuración isomérica L-y D-. Preferiblemente, los aminoácidos están en L

El término "péptido" indica un encadenamiento de dos o varios aminoácidos unidos entre sí por enlaces peptídicos.

Por "péptido" debe entenderse también el péptido natural o sintético de la invención como se describe anteriormente, o al menos un fragmento del mismo, ya sea obtenido por proteolisis o sintéticamente, o cualquier péptido natural o sintético cuya secuencia esté constituida total o parcialmente por la secuencia del péptido descrito anteriormente.

Con el fin de mejorar la resistencia a la degradación, puede ser necesario utilizar una forma protegida del péptido según la invención. Es posible proteger la función amina primaria del aminoácido N-terminal, sea por una sustitución por un grupo R1 de tipo acilo (R-CO-) en la que el radical R es una cadena alquilo de C1 a C30 saturada o insaturada preferiblemente de tipo metilo, o sea por una sustitución por un grupo aromático de tipo benzoílo, tosilo, o benciloxicarbonilo.

Preferiblemente, se realiza una protección de la función carboxilo del aminoácido C-terminal, por una sustitución por un grupo R2 de tipo de cadena alquilo de C1 a C30, o un grupo NH2, NHY o NYY con Y representando una cadena alquilo de C1 a C4.

El péptido de la invención, de secuencia SEC ID nO 1 a SEC ID nO 6, puede estar protegido a nivel del extremo N-terminal, C-terminal o en ambos extremos.

El péptido de fórmula general (1) según la invención de secuencia SEC ID n01-6 puede obtenerse ya sea por síntesis química convencional (en fase sólida o en fase homogénea líquida) , o por síntesis enzimática (Kullman et al. J. Biol. Chem., 1980, vol. 225, p. 8234 a partir de aminoácidos constituyentes) .

El péptido de la invención puede ser de origen natural o sintético. Preferentemente según la... [Seguir leyendo]

1. Péptido de fórmula general (1) :

en la cual

X1 representa la glicina o la alanina o la valina, X2representa la glicina o la alanina o la valina, X3 representa la asparagina o la lisina o la glutamina o algún aminoácido, ) (, ¡ representa la fenilalanina o la tirosina o algún aminoácido, AA representa cualquier aminoácido y n y p son números enteros entre Oy 2, R1 representa la función amina primaria del aminoácido N-terminal, -NH2, en la que uno de los dos átomos de hidrógeno puede estar sustituido ya sea por una cadena alquilo de C1 a C30 saturada o insaturada, sea por un grupo de tipo acilo (R-CO-) en el que el radical R es una cadena alquilo de C1 a C30 saturada o insaturada y preferiblemente un metilo, sea por un grupo aromático de tipo benzoílo, tosilo o benciloxicarbonilo, R2 representa el grupo hidroxilo de la función carboxilo del aminoácido C terminal, -OH, en el que el átomo de hidrógeno puede estar sustituido por una cadena alquilo de C1 a C30, o un grupo NH2, NHY o NYY, en el que Y representa una cadena alquilo de C1 a C4,

dicha secuencia de fórmula general (1) estando constituida de 5 a 11 residuos de aminoácidos y pudiendo estar en forma de sales, caracterizado porque corresponde a una de las siguientes secuencias:

(SEC ID n01) : Ala-Pro-Ala-Gly-Pro-NH2 (SEC ID n02) : Val-Pro-Ala-Gly-Pro (SEC ID n03) : Val-Pro-Gly-Gly-Pro-NH2 (SEC ID n04) : Gly-Pro-Ala-Gly-Pro (SEC ID n05) : Gly-Pro-Ala-Gly-Pro-NH2 (SEC ID n06) : Lys-Gly-Ala-Pro-Gly-Gly-Pro-Asn-Tyr-NH2.

2. Péptido según la reivindicación 1 caracterizado porque corresponde a la secuencia SEC ID nO 4 o a la secuencia SEC ID nO.5.

3. Péptido según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque está solubilizado en uno o varios disolventes fisiológicamente aceptables, tales como el agua, el glicerol, el etanol, el propanodiol, el butilenglicol, el dipropilenglicol, los diglicoles etoxilados o propoxilados, los polioles cíclicos, o cualquier mezcla de estos disolventes.

4. Composición cosmética que comprende en un medio fisiológicamente adecuado, al menos un péptido como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, como agente activo.

5. Composición según la reivindicación 4, caracterizada porque dicho péptido está presente en una concentración comprendida entre 0, 0005 a 500 mg/kg, y preferiblemente entre 0, 01 a 5 mg/kg con respecto al peso total de la composición final

6. Composición según una de las reivindicaciones 4 o 5, caracterizada porque está destinado a una administración por vía tópica.

7. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, caracterizada porque contiene además al menos otro agente activo.

8. Composición según la reivindicación 7, caracterizada porque el otro agente activo se selecciona entre los agentes regenerantes, anti-edad, anti-arrugas, calmantes, antiradicales, anti-glicación, hidratantes, antibacterianos, antifúngicos, queratolíticos, relajantes musculares, descamantes, reafirmantes, los agentes estimulantes de la síntesis de macromoléculas dérmicas o el metabolismo energético o la microcirculación o el crecimiento de las uñas o el crecimiento del cabello, los agentes que modulan la diferenciación o la pigmentación de la epidermis, los agentes inhibidores de las metalo-proteinasas, o las pantallas o filtros solares.

9. Utilización cosmética de una composición que comprende el péptido como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 como agente activo, en un medio fisiológicamente adecuado, para aumentar la síntesis de las proteínas de la matriz extracelular por las células de la piel.

10. Utilización cosmética de una composición que comprende el péptido como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3 como agente activo, en un medio fisiológicamente adecuado, para aumentar la síntesis de los colágenos de tipo I y 111 Y de la fibronectina por los fibroblastos.

11. Utilización cosmética de una composición según la reivindicación precedente para aumentar la densidad de la dermis y la elasticidad de la piel, y para retardar o reducir la flacidez de los rasgos faciales, la pérdida de volumen de la dermis, el adelgazamiento de la piel, la atonía, las líneas finas, las arrugas profundas.

12. Utilización cosmética de una composición que comprende el péptido como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3 como agente activo, en un medio fisiológicamente adecuado, para aumentar la expresión del ácido hialurónico por los fibroblastos y los queratinocitos de la piel.

13. Utilización cosmética de una composición según la reivindicación precedente para aumentar la capacidad de todas las capas de la piel para retener el agua y para retardar o reducir la deshidratación de la piel ligada al envejecimiento.

14. Utilización cosmética de una composición que comprende el péptido como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3 como agente activo, en un medio fisiológicamente adecuado, para retardar la aparición o reducir la senescencia de las células de la piel.