Nuevos derivados de isoquinolina disustituidos en 6,7 y su uso.

Un compuesto de la fórmula general (I)**Fórmula**

y sus estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables;

en donde la línea de puntos representa un enlace opcional;

R' es H, o

R' está ausente, cuando la línea de puntos representa un enlace;

R1 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, halo, alquilo C1-C6, trifluorometilo y trifluorometoxi;

R2 y R3 son ambos F, o uno de R2 y R3 es F y el otro es alquilo C1-C6 o trifluorometilo; y

R5 se selecciona del grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6, trifluorometilo y trifluorometoxi, o cuando la línea de puntos representa un enlace, entonces R5 también puede ser H.

Nuevos derivados de ¡soquinolina disustituidos en 6,7 y su uso Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos derivados de ¡soquinolina disustituidos en 6,7 y más particularmente a nuevos derivados de 1-metil-1,2,3,4-tetrahidro- y -3,4-dihidroisoquinolina disustituidos en 6,7 y a composiciones farmacéuticas que los comprenden. La invención también se refiere a dichos compuestos para el uso en el tratamiento de la adicción a las drogas y enfermedades relacionadas con el SNC.

Antecedentes de la invención

Se forman isoquinolinas endógenas mediante condensación de aminas biogénicas - tales como fenetilamina - y aldehidos simples, tales como formaldehido o acetaldehído. Se sabe que modulan la neurotransmisión, el metabolismo central y la actividad motriz. Se considera que un derivado de TIQ endógeno, el salsolinol (1-metil- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolino-6,7-diol) es un factor causal de la enfermedad de Parkinson (PD, por sus siglas en inglés), mientras que se observaba que la (R)-1-MeTIQ (1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina) poseía una actividad antiparkinsoniana. Hasta hace poco, la IMeTIQ era el único derivado de TIQ neuroprotector/preventivo de la PD conocido. En Katsuhiro OKUDA et al. de 26 (Biological and Pharmaceutical Bulletin 29 (26) pp. 141-143) se descubrió que los derivados de IMeTIQ monohidroxilados en 5/6/7 son en efecto neuroprotectores y preventivos de la PD, incluso más que el compuesto originario.

Se ha demostrado ahora que las concentraciones de muchos derivados de TIQ endógenos son significativamente elevadas en la orina y el fluido cerebroespinal de pacientes con PD/ADHD (trastorno de hiperactividad con déficit de atención, por sus siglas en inglés) en comparación con los testigos, sin embargo, el contenido de IMeTIQ se disminuye significativamente en el fluido cerebroespinal y el cerebro de pacientes con PD.

El salsolinol se forma enzimáticamente asi como no enzimáticamente como un producto de condensación del acetaldehído - el metabolismo primario del etanol - con dopamina en el cerebro de los mamíferos. El salsolinol afecta a la absorción de catecolaminas en las terminaciones nerviosas, la liberación de catecolaminas almacenadas y la actividad de monoamina oxidasa (MAO), catecol-O-metil transferasa (COMT) y tirosina hidroxilasa. Se sabe que la elevación inducida por etanol de los niveles de salsolinol participa en el desarrollo de la adicción al etanol/el alcoholismo.

Se ha postulado que el salsolinol (SAL) media en algunas de las propiedades adictivas del alcohol. Un número de estudios ha mostrado que los primates se autoadministran SAL incluso en concentraciones nanomolares cuando se inyecta intracranealmente en cierta región cerebral. También se autoadministra acetaldehído cuando se inyecta intracranealmente aunque se necesitan concentraciones muy superiores. Los estudios han confirmado que el SAL se libera durante el amamantamiento en corderos lactantes. Está claro que el SAL media en efectos de refuerzo sobre un número de especies de primates. Los estudios han mostrado que cantidades controladas de toma de etanol tienen sólo un efecto minúsculo sobre los niveles cerebrales de SAL. Sin embargo, está claro que la toma de etanol eleva las concentraciones de dopamina y acetaldehído dentro del cerebro y así se elevan las concentraciones de materias primas para la reacción de Pictet-Spengler que forma SAL. En este sentido, parece cierto que los alcohólicos con una toma de etanol superior y generalmente una actividad superior de aldehido deshidrogenasa (ALDH) (véase Alcohol Clin. Exp. Res. 29 Nov.; 33(11): 1935-44) tratan de compensar las concentraciones inferiores de acetaldehído y SAL bebiendo más.

La mayoría de las tetrahidroisoquinolinas penetran en el cerebro en cantidades farmacológicamente importantes e inducen una variedad de efectos. La mayoría de la TIQ y la IMeTIQ salen del cerebro (9,4% y 95,3%) y se excretan en la orina (76% y 72%) inalteradas. Los derivados hidroxilados (C4 de la cadena principal de ¡soquinolina) de TIQ y IMeTIQ eran los metabolitos más abundantes en la orina (2,7%, 8,7%).

En European Journal of Medicinal Chemistry 41 (26) pp. 241-252, la 6-fluoro-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina se ha presentado como un posible agente contra la enfermedad de Parkinson.

El documento EP 29576 A1 divulga ciertas isoquinolinas sustituidas con difluoro en 5,8 y 6,7 como productos intermedios en la preparación de pirazolo[1,5-a]piridinas para el uso como moduladores del receptor de glutamato metabotrópico.

Se ha encontrado ahora sorprendentemente que la sustitución de las posiciones 6 y 7 de la cadena principal de ¡soquinolina bloquea la formación metabólica adversa de compuestos dihidroxilados y de ese modo también mejora la actividad deseada del compuesto de ¡soquinolina en cuestión.

Compendio de la invención

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de la fórmula general (I)

y sus estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables; en donde la línea de puntos representa un enlace opcional;

R' es H, o

R1 está ausente, cuando la línea de puntos representa un enlace;

Ri y R4 se seleccionan cada uno Independientemente del grupo que consiste en H, halo, alquilo C1-C6, trlfluorometilo y trifluorometoxl;

R2 y R3 son ambos F, o uno de R2 y R3 es F y el otro es alquilo C1-C6 o trifluorometilo; y

Rs se selecciona del grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6, trifluorometilo y trifluorometoxi, o cuando la línea de puntos representa un enlace, entonces R5 también puede ser H.

La Invención también se refiere a una composición farmacéuticas que comprende una cantidad eficaz de uno o más compuestos de fórmula (I) o sus estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables y un vehículo farmacéuticamente aceptable y excipientes adecuados.

Por otra parte, la Invención se refiere a compuestos de fórmula (I) o sus estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables para el uso como un medicamento.

La invención se refiere además a compuestos de fórmula (I) o sus estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables para el uso en el tratamiento de la adicción a las drogas, el alcoholismo, la anorexia, la bulimia, la enfermedad de Alzhelmer, la enfermedad de Parklnson, la depresión, la hiperactividad y la narcolepsia.

Descripción detallada de la invención

En la definición del grupo de compuestos de fórmula (I) según la Invención, el término "halo" se refiere a F, Cl, I y Br, preferiblemente F. Por el término "alquilo C1-C6" se entiende hidrocarburos ramificados o lineales saturados que contienen 1-6 átomos de carbono. Este grupo alquilo pueden contener preferiblemente 1-3 átomos de carbono, especialmente metilo o etilo.

Ejemplos de compuestos de fórmula (I) preferidos son aquellos en los que la línea de puntos representa un enlace. Compuestos específicos preferidos son

6.7- dlfluoro-1-met¡l-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na,

1 -met¡l-4,6,7-tr¡fluoro-3,4-d¡h¡dro¡soquinolina,

4.6.7- trifuoro-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,

4,6-dlfluoro-1,7-dimet¡l-3,4-d¡hidro¡soquinol¡na y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Sales farmacéuticamente aceptables típicas son sales por adición de ácidos formadas con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrlco, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y similares, y sales formadas con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido mélico, ácido fumárlco, ácido malelco, ácido ascórblco, ácido benzoico y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables también Incluyen sales de metales alcalinos (p. ej. sodio y potasio), sales de metales alcalinotérreos (p. ej. calcio o magnesio), sales de aluminio, sales amónicas y sales con aminas orgánicas tales como con metilamina, dlmetllamlna, trlmetllamlna, etllamlna, trietllamlna, morfollna y similares.

Las composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la invención pueden contener además vehículos, dlluyentes o excipientes convencionales y se pueden administrar en una forma de dosificación sólida, tal como comprimidos o cápsulas, o en una forma líquida, tal como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, para uso bucal, o en la forma de soluciones Inyectables estériles para uso parenteral.

Las formas de dosificación sólidas pueden Incluir adlclonalmente, p. ej., aglutinantes, tales como celulosa

microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; excipientes, tales como almidón o lactosa, un agente desintegrante, tal como ácido algínico o almidón de maíz; lubricantes,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula general (I)

y sus estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables; en donde la línea de puntos representa un enlace opcional;

R' es H, o

R' está ausente, cuando la línea de puntos representa un enlace;

Ri y R4 se seleccionan cada uno Independientemente del grupo que consiste en H, halo, alquilo C1-C6, trifluorometilo y trifluorometoxi;

R2 y R3 son ambos F, o uno de R2 y R3 es F y el otro es alquilo C1-C6 o trifluorometilo; y

Rs se selecciona del grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6, trifluorometilo y trifluorometoxi, o cuando la línea de puntos representa un enlace, entonces R5 también puede ser H.

2. El compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que la línea de puntos es un enlace y R1, R4 y R5 son Fl y R2 y R3 son F.

3. El compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que R1 y R4 son H y R2, R3 y Rs son F.

4. El compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que R1 y R4 son Fl, R2 y R3 son F y R5 es metilo.

5. El compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que el compuesto es 6,7-difluoro-1-metil-3,4- dihidroisoquinolina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

6. El compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que el compuesto es 1 -metil-4,6,7-trifluoro-3,4- dihidroisoquinolina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

7. El compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que el compuesto es 4,6,7-trifuoro-1-metil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

8. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de uno o más compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o uno de sus estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable y excipientes adecuados.

9. El compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o uno de sus estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables, para el uso como un medicamento.

1. El compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o uno de sus estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables, para el uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, depresión, hiperactividad, narcolepsia y adicción a las drogas, alcoholismo, anorexia y bulimia.